Rak vul'vy: faktory prognoza, lechenie

Full Text

Р ак вульвы (РВ) в структуре заболевае мости злокачественным и опухолями женских половых органов занимае т четвертое место (после рака шейки матки, тела матки и яичников), составляя 3-8 %. По сводным данны м М еждународной федерации гинекологов и акушеров (FIGO), 5-летняя выживаемость пр и I-III стадиях РВ составляет всего 47,3% [1]. П рофилактика, рання я диагностика и лечение злокачестве нных опухолей вульвы является одной из наиболе е актуальных и трудных пробле м клинической онкологии. Этиология и патогенез РВ изучены недостаточно. П ричино й развития диспластических изменений покровного эпителия вульвы считается локальная вирусная инфекция , вызываемая человеческим папилломавирусом (HPV). П ораж ение вульвы часто сочетается с аналогичн ыми или более тяжелыми диспластическими изменениями эпителия ш ейки матки, а также с остроконечным и кондиломами. П ереход в инвазивную ф орму рака в молодом возрасте отмечается редко, возможна спонтанна я регрессия патологическог о процесса, особенно пр и беременности. П ожилой возраст и состояние иммунодепрессии считаются ф актора м и риска в плане инвазивног о опухолевог о роста [2]. П о данн ы м отечественных авторов, предраковые изменения эпителия чащ е всего появляются в област и ф онов ы х процессов , хотя иногда могут возникнут ь и в неи з м ененно м эпителии. Кра- уроз и лейкоплакия являются ф онов ым и нейродистро фи чески- ми заболева ниями и имею т неблагоприят ное патогенетическое значение . Существует мнение, что этиологическа я классификация плоскоклеточног о РВ может по крайне й мере объединят ь несколько групп: меньшая группа - базалиоидные и бородавчатые опухоли, связанные с HPV, и большая группа - плоскоклеточны е раки, этиология которы х неизвестна [3]. П ри вып олнении комплекс а диагностических исследований используются вульвоскопия, гистологическое и цитологическое исследования, рентгенологический метод, ультразвуковая и радиоизотопна я диагностика. Заслуживают внимания работы по оценке прогностической значимост и точечных мутаций гена р53 , а также повышения серологического уровня бета-субъединицы хорионическог о гонадотропина (HCG) у больных РВ, исследования антигена плоскоклеточног о рака (SCC) и карциноэмбриональног о антигена (СБА) как маркеров РВ. М ногообразие клинических проявлений РВ определяется многими факторами. Определенное значение в клиническом течении заболевания имеет локализация опухоли. Наиболее часто местные рецидивы возникают при опухолях, переходящих на соседние структуры (влагалище, промежность , уретру). П ри поражении больших или малых половых губ в случаях радикальног о лечения рецидивы относительно редки. В настоящее время растет число больных РВ, возникающего на ф он е визуально неизмененной кожи. Эти пациентки в среднем на 10 лет моложе больных, у которых опухоль выявлена на ф он е нейродистрофических изменений. П ри постановке диагноза должны учитываться особенност и клинической картины РВ, развившегося на ф он е крауроза и лейкоплакии или на ф он е неизмененной кожи. П ри развитии РВ на нейродистрофиче- ском ф он е клиническое течение заболевания более медленное, чем у больных без предшествующих крауроза и лейкоплакии. Со снижением степени дифференцировки опухоли отмечена отчетливая тенденция к увеличению частоты метастатическог о поражения па- хово-бедренн ых лимфатических узлов. П ри глубине инвазии до 1 мм метастазы в паховые лимфатические узлы практически не выявляются, пр и глубине до 5 мм - обнаруживаются у 10-12% больных [4]. Частота местных рецидивов, по данным разны х авторов, колебР О Н Ц и м . H. H. Б л о х и н а Р А М Н , М о с к в е лется от 2,5% при опухолях половых губ до 4,5% при поражениям клитора. После операции, ограниченной вульвэктомией, регионарные метастазы чаще всего (23,2%) возникают у больных с поражением клитора. Наиболее злокачестве нное течение отмечается при опухолях, локализованных в области клитора и переходящих на соседние структуры: 5-летняя выживаемость при таком распространении опухоли составляет 50-55%, в то время как при локализации опухоли на малых половых губах - 80%. Более злокачественное течение отмечается при опухолях, имеющ их центральное расположение и переходящих на влагалище, уретру или анус, что обусловливается особенность ю лимфообращ ения и проявляется ранним распространение м опухолевог о процесса на пахово-бедрен- ные лимфатические узлы. Определенное прогностическое значение имеет гистологическое строение опухоли. Более благоприятное клиническое течение наблюдается при плоскоклеточном оро- говевающем раке. У больных же с плоскоклеточн ым неороговеваю- щим раком в 1,5 раза чаще отмечены метастазы в регионарные лимфатические узлы, что ухудшает прогноз заболевания. В настоящее время об щ им и принципами тактики ведения больных РВ являются: хирургическое лечение при I стадии заболевания, комбинированное (хирургическое и лучевое) при II - III стадиях, индивидуальный подход (сочетание лучевых, химиотерапев- тических и хирургических методик) при IV стадии и рецидивах. П ри невозможности оперативног о лечения используются в основном со- четанная лучевая терапия и/или химиотерапия. По данным большинства отечественных и зарубежных авторов, основным методом хирургического лечения больных местно-распространенн ым РВ остается радикальная вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией. Вместе с тем, если раньше эта операция выполнялась единым блоком (удаление вульвы, кожи лобка, паховых и бедренных лимфатических узлов с окружающими тканями), то в настоящее время она выполняется из трех разрезов. В результате отмечено значительное снижение частоты таких осложнений, как вторичное заживление швов, недержание мочи и кала, выпадение влагалища, неблагоприятные изменения в психосексуальном статусе при той же частоте 5-летних излечений. Вопрос о тазовой лимфодиссекции остается дискуссионным. Отмечается однозначный отход от выполнения профилактической лимфаденэктомии подвздошных и обтураторных лимфатических узлов. П ри метастатическом поражении этих групп лимфатических узлов, частота которого возрастает при локализации при переходе опухоли на клитор, анальное кольцо, рек- то-вагинальную перегородку, проксимальную часть уретры, выполняется тазовая лимфодиссекция. Вопросы об односторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомии, пред- и послеоперационной лучевой терапии у больных с местно-распространенн ыми ф ормами РВ остаются дискуссионными и требуют дальнейшего изучения. П ри локализованных ф орма х РВ без клинических проявлений регионарного распространения большинство авторов склоняются к выполнению щадящих, сберегательных хирургических вмешательств. Объем операции в подобных случаях может варьироват ь от широкого локального иссечения опухоли до вульвэктомии. Промежуточное положение занимает односторонне е удаление большой и малой половых губ (гемивульвэктомия), При решении вопроса о сберегательной операции доминирующее значение имеют глубина инвазии опухоли, ее локализация, гистологическое строение и степень дифференцировки. При сочетании неблагоприятных факторов прогноза выполняется профилактическа я пахово-бедренная лимфаденэк- томия, которая может быть ипси- или билатеральной. Во многих клиниках при планировании лечения больных с местно-распрост раненными формами РВ отдается предпочтение комбинированной терапии, а при локализованных опухолях, ограниченных вульвой, и отсутствии метастазов в регионарные лимфатические узлы или одиночных метастазах - хирургическому лечению. Результаты комбинированног о лечения больных III стадией заболевания, когда распространенност ь опухолевого процесса соответствует T1-2N1MO, в среднем на 15-20% превосходят таковые при проведении только лучевой терапии. Наиболее трудной задачей для любого клиницист а является лечение больных РВ IVA-IVB стадий. Распространение опухоли на слизистую мочевого пузыря, верхней трети уретры или прямой кишки предполагает либо выполнение сверхрадикальных операций, либо индивидуальное сочетание химио- и лучевой терапии с паллиативными хирургическими вмешательствами. Отдаленные результаты лечения этой категории больных в течение длительного периода времени остаются неудовлетворительными, 5-летняя выживаемость не превышает 10-20% [5]. Целью наш ей работ ы явилось исследование прогностической значимости некотор ы х клинико-мор ф ологических факторов, свойственных больным РВ, и оценка эфф ективност и проведенного лечения в зависи мости от этих факторов. Материа л и методы исследования Проведен анализ данных о значении клинических и морфологических факторов, характеризующих особенност и местного и регионарног о распространения опухоли, а также методов лечения больных с гистологически вери фицированн ы м РВ (п=91 ), находившихся на лечении в НИИ КО РОНЦ им. H.H. Блохина РАМН РФ за период с 1978 по 1995 г. Возраст больных на момент лечения: 11 (13,2%) пациенток до 49 лет, 20 (22,0%) - были в возрасте 50-59 лет, 33 (36,3%) - 60-69 лет, 24 (26,4%) - 70-79 лет и 3 (4,4%) - 80 лет и старше. Средний возраст больных РВ составил 61,5±5,1 года. По распространенности опухолевог о процесса (TNM, 1998) больные классифицированы следующим образом: TisNOMO - 5 (5,5%) больных, TINOMO - 22 (24,2%), в т.ч. TIaNOMO - 5 (5,5%), TIbNOMO - 17 (18,7%), T2NOMO - 36 (39,6%), T2N 1MO - 8 (8,8%), T3NOMO - 4 (4,4%), T3N 1 MO - 12 (13,2%), T2N 2MO - 2 (2,2%) и T3N 2MO - 2 (2,2%). У 70 (81,4%) больных инвазивным РВ при гистологическом исследовании установлен плоскоклеточный ороговевающий рак и у 16 (18,6%) больных - плоскоклеточный неороговевающий ра к У подавляющего большинства больных (81 - 96,2%) отмечена высокая ( G l ) и у 5 (3,8%) больных - средняя степень дифференцировки опухоли (G2). По одному из наиболее важных прогностических факторов - глубине инвазии- больные распределялись следующим образом: до 1 мм - 28 (31%) больных, 2-5 мм - 44 (48,4%) больных, более 5 мм - 14 (15,4%); у 5 (5,5%) больных диагностирован эпителиальный ра к 13 (14,3%) больным выполнено только хирургическое лечение, в т.ч. 5 больным с 0 стадией и 8 больным с 1 стадией (T1NOMO) заболевания, а 78 (85,7%) больным проведено комбинированно е лечение. Из 78 больных РВ, получивших комбинированное лечение, у 26 (33,3%) лучевая терапия предшествовала оперативному вмешательству, 49 (62,8%) проводилась после операци и и 3 (3,9%) - в два этапа: до и после операции. Результаты и обсуждение Излечение достигнуто у 52 (56%) больных РВ НУ стадий: у всех больных внутриэпителиальным раком, у 90,9% больных I стадией, у 52,7% больных II стадией и у 33,3% больных III стадией заболевания (табл. 1). Все эти больные наблюдаются после проведенног о лечения в течение 5 и более лет без признаков рецидива болезни. 39 (44%) больных РВ умерли от прогрессирования основног о заболевания. Анализ 5-летней выживаемости больных РВ в зависи мости от распространенност и опухолевог о процесса позволяет выявить причины неудач проведенног о лечения и оценит ь прогностическую значимость особенносте й местного и регионарног о распространения опухоли. Из табл. 1 следует, что прогноз у больных РВ резко ухудшается пр и метастатическом поражении регионарны х лимф атических узлов. 5-летняя выживаемость больных пр и односторонне м пораж ении пахово-бедренн ых лимф атических узлов (N 1) в сочетани и с местным распространение м опухоли (Т2) составила 50%, а при ТЗ - только 16,7%. П рогностически крайне неблагоприят ным представляется местно-регионарное распространение опухоли, оцениваемое как Т2 Ш М О и ТЗИ 2МО. Несмотря на проведенное комбинированно е лечение, все пациентки с двусторонними метастазами в паховые лимф атические узлы умерли в течение первых двух лет от прогрессирования опухолевог о процесса. Невысокие отдаленные результаты лечения больных РВ II стадии (Т2МОМО) показывают, что прогноз у этой категории больных в значительной степени определяется факторами, характеризующими только местное распространение опухоли. Известно, что глубина инвазии опухоли при РВ является одним из наиболее значимых факторов при выборе метода лечения и оценке индивидуальног о прогноза. 5-летняя выживаемость больных РВ в зависимости от рассматриваемого фактора имеет тенденцию к снижению: при инвазии опухоли менее 1 мм по отношению к базальной мембране прогноз лучше (78,6%), чем при инвазии опухоли более 5 мм - 21,4% (табл. 2). При гистологическом исследовании операционног о материала у 70 (81,4%) больных верифицирован плоскоклеточный ороговевающий рак; из них после проведенног о лечения 5 лет без рецидива заболевания наблюдаются 44 (62,9%) больные. П ри плоскоклеточном неороговевающем раке, который был установлен у 16 (18,6%) больных, 5-летняя выживаемость оказалась на 12,9% ниже и составила 50,0%. Следовательно, существует определенна я клиническая тенденция к ухудшению отдаленных результатов лечения у больных плоскоклеточным неороговевающим РВ. П ри анализе 5-летней выживаемости больных РВ в зависимости от ф ормы анатомического роста опухоли наиболее неблагоприят ной и одновременно относительно редко встречающейся оказалась эндо- фитная, язвенная форма. Лучшим прогнозом характеризуются эк- зо фи тн о растущие опухоли, промежуточное положение занимают опухоли, имеющ ие смешанную ф орму анатомического роста. 5-летняя выживаемость больных РВ в зависимости от анатомической ф ормы роста при эндофитных, экзофитных и смешанно растущих опухолях составила 40,0,60,9, 50,0% соответственно. Анализ 5-летней выживаемости больных РВ в зависимости от локализации опухоли показал, что наиболее агрессивным течением и самым плохим прогнозом отличается РВ с локализацией в области клитора. Только 8 (42,1%) из 19 больных живы без рецидива заболевания 5 и более лет, в то время как удалось достигнуть стойкого излечения 54,3% больных (25 из 46) с локализацией опухоли на большой половой губе и 72,7% больных (16 из 22) - на малой половой губе. По нашим данным, наиболее благоприятным прогнозом отличаются опухоли вульвы, локализующиеся на малой половой губе. Следующим фактором прогноза, который должен учитываться клиницистами при планировании лечения больных РВ, является размер опухоли. Из 52 больных, которые живы 5 и более лет без рецидива и метастазов, у 25 (92,6) размеры опухоли не превышали 2,0 см. Худшим прогнозом отличаются опухоли, наибольший размер которых превышает 2,0 см: 5-летняя выживаемость в этой группе больных составила только 42,2% (27 из 64 больных). Следовательно, размер опухоли наряду с глубиной инвазии и метастатическим поражение м регионарных лимфатических узлов является одним из решающих факторов прогноз а у больных РВ. Подавляющее большинство клиницистов сходятся во мнении, что объем хирургическог о вмешательства имеет доминирующее значение при прогнозировании исхода болезни. Вместе с тем в течение многих лет показания к выбору объема оперативног о вмешательства при различных вариантах местного и местно-регионарно- го распространения опухоли являются предметом наиболее острой дискуссии. В нашем исследовании все больные по объему хирургического вмешательства распределены следующим образом: геми- вульвэктомия - 8 (8,8%) больных, гемивульвэктомия с односторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией - 8 (8,8%), вульвэктомия 23 (25,3%), вульвэктомия с односторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомией - 14 (15,4%), расширенная вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией - 38 (41,8%). Рассмотрим 5-летнюю выживаемость больных РВ в зависимости от объема хирургическог о вмешательства при каждой стадии заболевания. Из 5 больных внутриэпителиальным РВ 2 больным выполнена гехмивульвэктомия и 3 - вульвэктомия, при этом излечены все больные. Из 22 больных I стадией РВ гемивульвэктомия выполнена 4 больным, вульвэктомия - 9, вульвэктомия с односторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомией - 2, расширенная вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией - 7. От про- грессирова ния заболевания умерли 2 больных, которым выполнена вульвэктомия. Из 36 больных РВ II стадии гемивульвэктомия выполнена 2 больным, гемивульвэктомия с односторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомией - 5, вульвэктомия - 9, вульвэктомия с односторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией - 7, расширенная вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией - 13 . Наиболее высокие показатели 5-летней выживаемости при II стадии заболевания получены после расширенной вульвэкто- мии с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией, выполнение которой позволило добиться стойкого излечения 10 (77%) из 13 больных. Следует отметить, что при II стадии РВ пахово-бедрен- ная лимфаденэктомия имеет профилактический характер. Из 16 больных РВ III стадией заболевания гемивульвэктомия с односторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомией произведена 3 больным, вульвэктомия - 2, вульвэктомия с односторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомией - 3, расширенная вульвэктомия с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией - 8. Все 8 больных после расширенной вульвэктомии с двусторонней пахово-бедренной лимфаденэктомией живы 5 и более лет без признаков про- грессирова ния заболевания. К сожалению, уменьшение объема хирургическог о вмешательства у больных РВ III стадии не приводит к излечению больных. Анализ отдаленных результатов хирургическо го лечения больных РВ требует дополнительных пояснений. Во первых, у 78 (85,7%) больных хирургическое лечение сочеталось < лучевой терапией. И, во-вторых, что, на наш взгляд, является важные обстоятельство м, у части больных II и III стадией заболевание уменьшение объема операции обусловлено тяжелыми экстрагени тальными заболеваниями и преклонным возрастом больных. В ли тературе высказываются разные мнения о терапевтической значи мости пред- и послеоперационной лучевой терапии. 5-летняя вы живаемость в группах пред- и послеоперационной лучевой терапир составила б5,4±4,0 и 65,3±5,7% соответственно. Таким образом, отда ленные результаты лечения больных РВ I-III стадией оказались оди наковыми независимо от последовательност и хирургическог о и лу чевого компонентов лечения. Заключение П роведенное исследование показало, что проблема леченш больных РВ далека от разрешения. Вместе с тем по отдельным вопросам можно уже сейчас высказаться достаточно определенно Самым важным ф актором при планировании лечения больны* РВ является степень распространенност и опухолевог о процесс а Для излечения внутриэпителиальног о РВ достаточно широког с иссечения опухоли. Максимальным объемом операции можеч быть гемивульвэктомия, а в случаях тотальных ф онов ы х нейро- дистрофических изменений или мультифокальног о роста опухоли - вульвэктомия. П ри локализованных ф орма х инвазивног с РВ I стадии ( T1A-T1BNOMO) для подавляющего большинства больных адекватным объемом хирургическог о вмешательства является вульвэктомия. При II стадии РВ (T2NOMO) результата лучше при вульвэктомии с двусторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомией, которая должна выполняться в щадящехМ варианте из трех разрезов. Все другие стадии РВ (III, IVA, IVB) клинически с полным основание м можн о отнести к местно-распрост - раненн ы м ф орма м РВ с односторонним (N 1) или двусторонним (N 2) метастатическим поражение м регионарны х лимфатических узлов. Тогда следует выполнять радикальную расширенную вульвэктомию с двусторонне й пахово-бедренной лимфаденэктомией и в послеоперационном периоде проводит ь лучевую терапию. В случаях сочетания неблагоприят ных ф акторов прогноза, характеризующих первичную опухоль, таких как глубина инвазии, эндо фитная опухоль размером больше 2 см, поражение клитора, оправдано расш ирение объема хирургическог о вмешательства и при локализованных ф орма х РВ. Ч резвычайно трудно й клинической задачей остается лечение больных РВ IVA-IVE стадий, когда необходимо индивидуальное сочетание лучевого, хирургическог о и, возможно, лекарственног о методов лечения.

About the authors

V V Kuznetsov

V N Mekhtiev

E V Korzhevskaya

L A Mar'ina

A I Lebedev

References

Supplementary files