Klinicheskiy opyt ispol'zovaniya antiemetika kitrila v onkologii

Abstract

Китрил является высокоэффективным препаратом для профилактики тошноты и рвоты у больных, получающих как высокоэметогенную, так и среднеэметогенную химиотерапию. Кроме того, высокий процент полного купирования тошноты и рвоты достигается как при внутривенном введении, так и при приеме китрила внутрь; это значительно облегчает лечение, улучшает качество жизни больных, что подтверждают сами пациенты.

Full Text

Условно разделить на несколько групп. Наиболее активной эметогенностью обладают цисплатин, декабразин, эмбихин (кариоли- зин), сарколизин, мелфалан и дактиноми- иин. Перечисленные препараты более чем у 90 % больных вызывают тошноту и рвоту, которые развиваются в течение 1 - 5 ч после введения препарата и продолжаются до нескольких суток. У больных с повышенной Современная лекарственная терапия широко используется при онкологических заболеваниях. В клинической практике применяют более 60 весьма эффективных иитостатиков, однако многие из них в различной степени оказывают эметогенное воздействие на организм, что приводит к развитию тошноты и рвоты. В настоящее схемы полихимиотерапии двух или трех иитостатиков, обладающих той или иной степенью эметогенной активности, часто сопровождается выраженной тошнотой и рвотой, что нередко приводит к нарушению режимов лечения, ухудшению качества жизни больных и нередко к отказу от лечения [1]. чувствительностью рвота приобретает неукротимый характер. У 60 - 90 % больных рвота возникает при назначении больших доз кармустина, ииклофосфана, натулана, этопозида и метотрексата. Умеренной (30 - 60%) эметогенностью обладают доксоруби- иин, новантрон, митамииин, карбоплатин, ность. Естественно, при введении больших или "ударных" доз противоопухолевых препаратов тошнота и рвота как по интенсивности, так и по продолжительности значительно усиливаются [1, 2, 3]. Первые попытки купирования и профилактики тошноты и рвоты с помошью различных медикаментозных средств, таких как димедрол, галоперидол, метоклорпра- мид, аминазин, мотилиум, к успеху не привели. В последнее десятилетие был расшифрован один из основных механизмов возникновения рвоты после введения иитостатиков. Оказалось, что противоопухолевые препараты воздействуют на энте- рохромофинные клетки кишечника, что приводит к значительной экспрессии се- ротонина, который ответственен за реализацию рвотного рефлекса. Воздействие серотонина на рвотный иентр происходит через связывание его с рецепторами 5 НТ (5-гидрокситриптамина) и, в частности, третьего типа - 5-НТ3. Было показано, что противорвотный эффек т метоклорирамида был вызван не столько антагонизмом с рецепторами до- памина А2 и мускарина, сколько с воздействием на рецепторы серотонина [4]. Этот факт и послужил началом развития целого направления по созданию селективных антагонистов 5 НТз-реиепторов. В настоящее время в клинической практике широко используются китрил, навобан, зофран и отечественный препарат из этой группы латран. Если зофран и навобан широко известны клиницистам в России, то китрил, по активности и эффективности не уступающий навобану и превосходящий по некоторым показателям зофран, не нашел пока широкого применения в клинической практике российских онкологов. Противорвотный эффек т антиэметиков оценивают по купированию острой рвоты, которая развивается в течение 24 ч после введения препарата, и отсроченной, которая может наблюдаться в течение 2-5 дней после окончания лечения. Наиболее эф фективно купирование острой рвоты, так, при введении высокоэметогенных иитостатиков рвота полностью прекращается в 40 - 70 % случаев, а при уменьшении эме- тогенности химиотерапии - у 80 - 90 % пациентов. Особую значимость приобретает купирование отсроченной рвоты; оказалось, что эффективность антиэметиков при поздней рвоте значительно снижается и не превышает 20 - 30 % [5]. Китрил (гранисетрон) относится к селективным антагонистам 5 НТз-рецепторов серотонина. Изучение селективности воздействия на 5НТз-реиепторы в эксперименте показало, что индекс ингибирова- ния 5НТз-реиепторов для китрила составил 8,42, зофрана - 8,07 и новобана - 8,81 . Таким образом, различия в селективности ингибирования 5НТз-реиепторов для этих антиэметиков незначительны, однако отмечается большая селективность у китрила по сравнению с зофраном, что и было в последующем подтверждено клиническими исследованиями [6]. Результаты предклинических исследовала для купирования тошноты и рвоты - 3 мг однократно в сутки [7]. Бесспорно, привлекают внимание результаты многоиентрового, рандомизированного исследования по изучению эф фективности четырех различных доз китрила у больных, получавших иисплатин в различных режимах Perez Е. и соавт. [8]. В исследование было включено 353 пациента. Из них 169 больным иисплатин назначали в дозах 50 - 80 мг/м2 , 184 пациентам иисплатин вводили в высокой дозе из расчета 81 - 120 мг/м2 . Рандомизация доз китрила составляла 5, 10, 20 и 40 мкг/кг. Противорвотный эффек т китрила оценивали как полный контроль тошноты и рвоты и значительный (1 - 2 эпизода рвоты или позыва на рвоту), отмечающийся в течение 24 ч с момента введения цисплати- на. Полный контроль тошноты и рвоты в течение 24 ч после введения цисплатина был зарегистрирован в 23 , 48 , 48 и 44 % случаев (соответственно дозе китрила). Эффективность китрила различалась в зависимости от дозы цисплатина (50 - 80 мг/м2), полный контроль тошноты и рвоты составил 29 , 56, 58 и 41% , а при высоких дозах - соответственно 18, 41 , 40 и 47%. Таким образом, увеличение разовой дозы китрила не привело к усилению анти- эметогенной активности независимо от величины дозы цисплатина. Однократные дозы китрила 10, 20 и 40 мкг/кг одинаково эффективно контролируют тошноту и рвоту- Аналогичное рандомизированное, двойное слепое исследование по изучению противорвотного эффект а двух доз китрила 10 и 40 мкг/кг у больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина в дозе 60 мг/м2 и выше, было проведено Н. Ritter и соавт. [9]. Оценку эффективности китрила проводили после проведения 2- 3 курсов химиотерапии. Полный контроль рвоты был достигнут в 40 и 49 % при дозе китрила 10 мкг/кг и в 42 и 38 % случаев при дозе китрила 40 мкг/кг. Авторы делают обоснованное заключение о том, что доза китрила 10 мкг/кг является адекватной и эффективной. Дальнейшая эскалация дозы китрила не приводит к усилению его антиэметогенной активности. В другом исследовании [10] изучали эф фективность китрила у больных, получавших многократные курсы химиотерапии с включением цисплатина. Было проведено от 2 до 5 циклов полихимиотерапии у 50 больных. Китрил назначали в дозе 3 мг внутривенно за 5 мин до введения иитостатиков. В случае возникновения рвоты дозу китрила 3 мг повторяли. Полный контроль тошноты и рвоты был достигнут в 60 % случаев после первого курса лечения. Этот показатель не изменился в группе больных, получивших 5 курсов химиотерапии. Не было обнаружено зависимости активности китрила от половых различий, однако после 4 и 5-го курсов химиотерапии отмечена тендениия снижения эффективности китрила у женщин. Фак т снижения эффективности китрила у женщин при многократных циклах представляется да и разработки новых способов подбора как разовых доз, так и его сочетаний с другими лечебными средствами, но не должен переоцениваться. При использовании китрила в дозе 3 мг у больных раком молочной железы, получавших терапию в послеоперационном периоде по схеме CAF, полный контроль рвоты был достигнут в 74,4 % случаев. Таким образом, китрил является высокоактивным препаратом при использовании сред- неэметогенных иитостатиков. Несомненный интерес для клиницистов представляют результаты сравнительного изучения китрила и широко распространенной среди российских онкологов комбинации метоклорпрамида дексаметазона, лоразепама и орфенадрина у 111 больных со злокачественными опухолями яичников и матки, которым проводилась химиотерапия с включением цисплатина. Противорвотный эффек т при использовании китрила в дозе 3 мг был достигнут у 67 % больных, а во второй группе был отмечен у меньшего числа пациентов - 47 % случаев (р=0,002, разница статистически значима). Кроме того, авторам удалось установить снижение эффекта комбинации про- тиворвотных препаратов при проведении 2-го курса химиотерапии, в то время как эффективность китрила оставалась на прежнем уровне. Заслуживает внимания отношение к тому или иному энтиэметику пациентов: большинство из них (55%) отдали свое предпочтение китрилу, в то время как комбинация нескольких противо- рвотных средств была выбрана только 23 % больных [11]. В настоящее время мировая практика располагает результатами нескольких рандомизированных исследований, в которых на большом клиническом материале сравнивалась эффективность использования разных режимов китрила с другими анти- эметиками. В сравнительном аспекте изучалась ан- тиэметогенная активность китрила и зофрана у больных раком молочной железы, получавших среднеэметогенную химиотерапию - схему CAF [12]. В исследование было включено 623 больных. Рандомизация состояла в перекрестной замене антиэметиков во 2-м цикле химиотерапии: китрил вводили в дозе 10 мкг/кг внутривенно за 5 мин до введения иитостатиков, зофран применяли в дозе 32 мг за 30 мин до начала введения препаратов. У 573 больных были получены и оценены 2 запланированных цикла химиотерапии. Оценку эффект а и токсичности антиэметиков производили через 24 и 48 ч после начала химиотерапии. Полный контроль рвоты в течение первых 24 ч был отмечен в 58,6 и 62,7 % случаев после применения китрила и зофрана. Через 48 ч - в 42,2 и 45,0 % соответственно. Тошнота возобновлялась в 44 и 48,5 % случаев в течение 24 ч и у 26,7 и 31 % больных после 48 ч наблюдения. Статистический анализ показал, что нет различий в эффективности двух антиэметиков при перекрестной замене. Таким образом, китрил в дозе 10 мкг/кг вызывает франом в дозе 32 мг. Из этого следует, что материальные затраты на получение одинакового результата различны и преимущества китрила очевидны. В этом аспекте следует привести результаты применения китрила и зофрана в повседневной клинической практике врачей США. Был обобщен опыт применения китрила и зофрана в 14 онкологических иентрах США, где 428 больным было проведено 585 курсов химиотерапии различными иитостатиками, в том числе с включением высокоэметогенных препаратов [13]. В 230 случаях китрил применяли внутривенно: в дозе 1 мг у 52 % больных, 1 0 мкг/кг - у 25 % и в различных дозах - у 23 % больных; зофран был применен в 69 % случаев в дозе менее 20 мг и в 31 % случаев в дозе более 20 мг. Полный контроль тошноты и рвоты при использовании китрила был зарегистрирован у 84 % больных, а при введении зофрана - в 87 % случаев. При среднеэметогенной химиотерапии этот эффект составил 93 и 90 % соответственно. Токсическая реакиия при использовании китрила была отмечена у 10 % больных, зофрана - у 1 6%. Китрил оказался также высокоэффективным в тех ситуациях, когда его применяли вслед за другим противорвотным лечением в условиях химиотерапии. J.Carmichael и соавт. [14] наблюдали 456 больных, которым ранее в качестве противо- рвотных препаратов применяли метоклор- прамид, дексаметазон или зофран. В ходе исследования проводились различные курсы химиотерапии, в том числе и с включением высоких доз цисплатина. Китрил вволили внутривенно в дозе 3 и 9 мг. Полный контроль тошноты и рвоты колебался от 53 до 60 % в зависимости от составляющих схему цитостатиков. Следовательно, китрил проявляет высокую активность и у больных, которым уже назначались различные антиэмети- ки. Известно, что включение в схемы антиэме- тогенной терапии кортикостероидов значительно усиливает противорвотную антиэме- тическую активность блокаторов 5НТз-ре- цепторов. V. Kirchner и соавт. [15] провели рандомизированное, двойное слепое исследование эффективности китрила + плацебо и китрила в комбинации с дексаметазоном у 110 больных, получивших среднеэметоген- ную химиотерапию. Во 2-м цикле химиотерапии было произведено перекрестное назначение антиэметиков. Китрил назначали в дозе 3 мг внутривенно 5 дней в течение цикла химиотерапии, дексаметазон - 20 мг. После 1-го курса химиотерапии противо- рвотный эффек т был достигнут у 87 % больных, получавших китрил и дексаметазон, и у 70 % пациентов в группе китрил + плацебо. После перекрестной смены антиэметиков на 2-м курсе химиотерапии противорвотный эффек т наблюдался в 73 и 62 % случаев. Оценивая эффективность схемы китрил + дексаметазон и китрил + плацебо, исследователи подчеркивают целесообразность сочетания китрила с лексаметазоном, так как контроль рвоты составил 80,6 и 65,3 % соответственно (разница статистически значима). Таким образом, комбинация китрила и дек- саметазона приводит к значительному повышению противорвотного эффекта. Подтверждение высокой эффективности сочетания китрила с кортикостероидами было получено в исследовании ). №ш5 е и соавт. [1 6]. У 60 больных с опухолями головы и шеи провелено рандомизированное изучение эффективности китрила в дозе 3 мг (внутривенно) в комбинации с метилпреднизоло- ном (250 мг внутривенно 2 раза в день, с последующим его введением в дозе 125 мг в течение 2 - 5 дней). Химиотерапия включала цисплатин в дозе 80 мг/м^ в сочетании с другими иитостатиками. Полный контроль острой рвоты зарегистрирован у 27 (90%) из 30 больных, получавших китрил в сочетании с метилпреднизолоном, и у 18 (60%) из 30 пациентов, получавших только китрил. Полный контроль рвоты со 2-го по 7-й день достигнут у 66,7%, получавших китрил и метилпредни- золон, и только у 20 % пациентов, получавших монотерапию китрилом. Контроль острой тошноты имел место в 80 и 43,3 % и отсроченной тошноты в 40 и 6,7% случаев соответственно. Авторам удалось добиться высокого процента контроля не только острой, но и отсроченной тошноты и рвоты. В США отдается предпочтение назначению китрила в дозе 1 мг, в то же время в Европе считается эффективной доза китрила 3 мг. А. Маиют и соавт. [17] проводили рандомизированное перекрестное изучение двух доз китрила 1 мг и 3 мг в сочетании с дексаметазоном 20 мг для купирования острой рвоты. В исследование было включено 198 больных раком легкого и мочевого пузыря. Схема химиотерапии включила цисплатин в дозе 50 - 70 мг/м2 . При 1-м курсе химиотерапии больные были разделены на 2 группы: 1-я получала китрил в дозе 1 мг и дексаметазон 20 мг, 2-я китрил 3 мг и дексаметазон 20 мг. Было проведено перекрестное распределение больных на 2-м курсе. Полный контроль тошноты после 2 курсов химиотерапии при введении китрила в дозе 1 мг и 3 мг был 70 и 74%, рвоты - 90 и 94%, а тошноты и рвоты - в 67 и 74 % случаев. Статистической разницы не получено. Таким образом, не было обнаружено статистических различий в эффективности китрила в дозе 1 мг и 3 мг, что представляет бесспорный интерес, так как позволяет достичь желаемого выраженного эффекта при дозе 1 мг. Подобные результаты были опубликованы ). НапсШе^ и соавт. [18]: 90 больным была проведена полихимиотерапия с включением цисплатина в лозе 50 мг/м2 . Пациенты были ранд^иизированы на 2 группы: больные получали китрил в дозе 3 мг в сочетании с пред- низолоном - 50 мг или плацебо. Полный ан- тиэметический контроль был достигнут у 63 % получавших китрил и в 79 % случаев при сочетании китрила и преднизолона. При использовании китрила наблюдаются побочные реакции, присущие и другим анти- эметикам, воздействующим на рецепторы се- ротонина. Наиболее часто развиваются головная боль, слабость, значительно реже - головокружение, тахикардия, запоры, диарея, однако в большинстве случаев они выражены незначительно и не являются лимитирующими. В настоящее время уделяется большое внимание не только эффективности поддерживающей терапии, комфортности лечения, качеству жизни, но и финансовым затратам при проведении антиэметогенной терапии. Так, С. Clark и соавт. [19] просчитали финансовые затраты при назначении китрила и зофрана. С этой целью они изучили 83 медицинские карты больных, которым была проведена высокой, средней и низкой степени эметогенности химиотерапия. Средняя доза зофрана составляла 29,1 мг, китрила - 1 мг. Клинический результат по купированию тошноты и рвоты был практически одинаков. Стоимость же лечения китрилом была на 1 77 долл. США меньше, чем зофраном. Таким образом, китрил является высокоэффективным противорвотным препаратом, хорошо переносимым больными, вызывающим незначительные побочные реакции. В настоящее время в клинической практике накоплен значительный опыт применения другой лекарственной формы китрила также для перорального применения. A. Gralla и соавт. [20] провели рандомизированное сравнительное изучение эффективности китрила (2 мг перорально за 1 ч до химиотерапии - 534 больных) и зофрана (в дозе 32 мг внутривенно за 30 мин до химиотерапии - 520 больных) у 1054 больных, получавших химиотерапию с включением цисплатина в лозе 60 мг/м2 . Слелует подчеркнуть, что кортикостерои- ды применяли у 417 больных 1-й группы и 413 пациентов во 2-й группе (см. таблицу). Полный контроль тошноты и рвоты при использовании китрила у мужчин имел место в 65,3 % случаев, у женшин - 53,7 % случаев. Общая эффективность составила 61,2 % (11 7 больных). В группе больных, в которой китрил применяли в комбинации с кортикостероидами, антиэметогенный эффек т зарегистрирован у 65,5 % больных. При использовании зофрана полный контроль тошноты и рвоты у мужчин наблюдался в 70,7 % случаев, у женшин - 60%. Обшая эффективность зофрана составила 67,1% . У больных, которые получали одновременно зофран и кортикостероиды, тошнота и рвота не развивались в 69,5 % случаев. Таким образом, китрил в таблетирован- ной лекарственной форме в дозе 2 мг оказался весьма эффективным. Сравнительное изучение эффективности китрила 2 мг в таблетках и внутривенного зофрана в дозе 32 мг показало практически одинаковую эффективность. М.Л. Гершанович и соавт. [1J обобщили опыт использования пероральной и инъекционной лекарственной формы китрила у 58 больных со злокачественными лимфо- мами, которым назначалась химиотерапия известными схемами цитостатиков MOPP 73 курса, СНОР Р - 27 курсов, ABV D - 15 циклов. Всего было проведено 127 курсов, из них 109 с применением пероральной лекарственной формы китрила. Полный контроль рвоты был достигнут в 97 % наблюдений. Что касается тошноты, то ее полный контроль отмечен в 84,5 % случаев. Полученные авторами данные указывают на высокую антиэметогенную активность китрила в пероральной лекарственной форме. В другом рандомизированном, двойном слепом исследовании было проведено сравнение одной дозы китрила в пероральной лекарственной форме с зофра- ном, вводимым внутривенно (Е. Perez) [21]. В исследование было включено 1085 больных, которым была назначена средне- эметогенная терапия, включающая цикло- фосфан в дозе 50 - 1200 мг/м2 или карбо- платин 300 мг/м2 и более. Китрил применяли в дозе 2 мг за 30 мин до введения перечисленных цитостатиков, подобная методика была и для плацебо. Зофран в дозе 2 мг и плацебо вводились за 15 мин до химиотерапии. Китрил был применен 542 больным, из них 441 дополнительно получали дексаметозон или ме- тилпреднизолон. Зофран был назначен 543 пациентам, из них 443 дополнительно получали дексаметозон или метилпредни- золон. Полный контроль рвоты зарегистрирован в группе больных, получавших китрил, у 59,4%, из них у мужчин в 75 % случаев, у женшин в 55,4%. Больным, которым дополнительно назначали кортикостероиды, полный контроль рвоты был отмечен у 61,9%, а в случаях терапии только китрилом этот эффек т наблюдался в 48,5 % случаев. В сроки наблюдения до 48 ч полный контроль был несколько ниже и составил в целом 46,7%, у мужчин - 65,2 % и у женшин - 41,9%. В группе больных с кортикостероидами и без них 48, 5 и 39,6 % соответственно. Представляет несомненный интерес для клиницистов завицитостатика. Так, при введении циклофос- фана полный контроль рвоты в течение 24 и 48 ч наблюдался в 55,3 и 41,5 % случаев, а при назначении корбоплатина этот эф фект был значительно выше: 74 и 63,9 % соответственно. В группе больных, которым для профилактики тошноты и рвоты назначали зофран в дозе 2 мг внутривенно, были получены следующие результаты. Полный контроль рвоты в течение 24 ч был зарегистрирован у 58 % больных, из них у мужчин в 74,8%, у женшин 53,9 % случаев. Через 48 ч этот эффек т был отмечен у 43,8 % больных, из них у мужчин в 66,4 % и женшин в 38,3 % случаев соответственно. При назначении кортикостероидов полный контроль в течение 24 ч имел место у 59,8%, через 48 ч - у 44,7 % больных. У больных, которые получали монотерапию зофраном в течение первых 24 ч, контроль рвоты наблюдался в 50%, через 48 ч в 40 % случаев. В зависимости от введения цитостатиков была отмечена следующая закономерность: при введении цикло- фосфана полный контроль через 24 и 48 ч был достигнут в 54,2 и 39,8 % случаев, кар- боплатина - в 72,6 и 57,5 % соответственно. Полный контроль тошноты при использовании китрила в течение 24 и 48 ч был в 60 и 47,4 % случаев соответственно. Эф фективность зофрана составляла 58,4 и 44,4%. В заключение еше раз хочется подчеркнуть что китрил является высокоэффективным препаратом для профилактики тошноты и рвоты у больных, получающих как высокоэметогенную, так и среднеэме- тогенную химиотерапию. Кроме того, высокий процент полного купирования тошноты и рвоты достигается как при внутривенном введении, так и при приеме китрила внутрь; это значительно облегчает лечение, улучшает качество жизни больных, что подтверждают сами пациенты.