Rol' arimideksa (anastrozola) v sovremennoy endokrinnoyterapii bol'nykh rakom molochnoy zhelezy v menopauze

Abstract

Эндокринотерапия занимает важные позииии в лечении больных раком молочной железы. Более чем 2/3 от общего числа больных нуждаются в эндокринотерапии.В основе противоопухолевого эффекта эндокринотерапии лежат различные механизмы, ведущие к максимальному снижению стимулирующего влияния эстрогенов на рост опухоли. Это достигается блокированием рецепторов эстрогенов в опухоли и подавлением образования эстрогенов.Применение ингибитора ароматазы аримидекса (анастрозола) приводит к снижению содержания ароматазы и эстрогенов в ткани рака молочной железы. Таким образом, достигается торможение роста опухоли и ее регрессия. Таким образом, аримидекс является высокоэффективным противоопухолевым лекарством для неоадъювантной эндокринотерапии.

Full Text

Аримидекс полностью вытеснил прогес- тины (мегестрола ацетат, медроксипрогес- терон ацетат) из II линии энлокринотерапии рака молочной железы. Преимущества аримидекса доказаны в рандомизированных исслелованиях при сравнении с мегестролом ацетатом (Buz- dar A. et al, 1996, 1997; Jonat W. et al, 1996; Michand L. et al, 1997). При лечении 764 больных с метастазами рака молочной железы в менопаузе, с положительными или неизвестными гормональными рецепторами, при прогрессировании после лечения Эндокринотерапия занимает важные позииии в лечении больных раком молочной железы. Более чем 2/3 от общего числа больных нуждаются в энлокринотера- пии. В основе противоопухолевого эффекта энлокринотерапии лежат различные механизмы, ведущие к максимальному снижению стимулирующего влияния эстрогенов на рост опухоли. Это достигается блокированием рецепторов эстрогенов в опухоли и подавлением образования эстрогенов. Большое значение придается пониманию роли фермента ароматазы и использованию новых препаратов, блокирующих ее активность. Известно, что в менопаузе эстрогены образуются только из андрогенов (андрос- тендион, тестостерон), продукция которых имеет место в основном в надпочечниках. А превращение в эстрогены происходит при участии фермента ароматазы в опухоли и различных периферических тканях. Как результат этого процесса, андрогены превращаются в эстрон сульфат и эстра- диол, способные стимулировать рост рака молочной железы. Особое внимание привлекает тот факт, что более 70 % больных раком молочной железы в менопаузе имеют высокий уровень ароматазы в опухоли. Это обеспечивает значительные возможности местного образования эстрогенов. Опухоль «улавливает» андрогены из плазмы крови и ме- таболизирует их в эстрогены, после чего содержание эстрадиола в опухоли становится в 10-20 раз выше, чем в крови (Lip- ton A. et al, 1987; Abeil-Majj Y. et al, 1979; Miller W. et al, 1987,1988). Обнаружена корреляция уровня ароматазы и содержания эстрадиола в опухоли (Miller W. et al, 1990, 1991 ; Plourde P. et al, 1993). Применение ингибитора ароматазы аримидекса (анастрозола) приводит к снижению содержания ароматазы и эстрогенов в ткани рака молочной железы. Таким образом, достигается торможение роста опухоли и ее регрессия (Dukes М. et al, 1996; Geisier J. et al, 1996, 1999; Kleeberg U. et al, 1997; Lonning P., 1996,1 998). Лечебное использование аримидекса является высокоэффективным при раке молочной железы у больных в менопаузе, при положительных или неизвестных рецепторах эстрадиола и/или прогестерона, И П Р П Ы П Л I М II Л1/1 МЫ И •ЧНЛПК ' П М Н П Т Р П Л П И И на, который блокирует рецепторы эстрадиола (РЭ), является стандартом. Между тем лечение тамоксифеном имеет несколько проблем. Он может обострить болезнь в первые недели его применения (усиление боли в костях, гиперкальциемия при костных метастазах), вызвать приливы, в некоторых случаях привести к маточному кровотечению и развитию рака тела матки. Сенсацией 1999 года явилась публикация результатов двух исследований, включивших 1021 больную, в которых проведено сравнение лечебной эффективности тамоксифена и аримидекса в качестве I линии энлокринотерапии при запушенном раке молочной железы, в менопаузе, при положительных рецепторах (Bonneterre J. et al, 1999; Thuerlimann В. et al, 1999). В исследовании у 668 больных при лечении тамоксифеном или аримидексом частота полной ремиссии (ПР) + частичной ремиссии (ЧР) + длительной стабилизации > 6 мес (СТ) составила 56 % и 56%, время до прогрессирования - 8 мес и 8 мес. Во втором исследовании (353 больных) результаты лечения аримидексом оказались выше. Частота лечебного эффекта (ПР + ЧР + СТ) - 46 % и 59%, время до прогрессирования - 5,6 мес и 11 мес. Побочные эффекты были незначительными в обеих группах, при применении аримидекса они встречались реже. Выводом проведенных исследований является рекомендация применения аримидекса в качестве альтернативного лечения больных раком молочной железы в менопаузе, с положительными или неизвестными рецепторами, в I линии энлокринотерапии. Не менее сенсационными являются результаты применения аримидекса для нео- адъювантной энлокринотерапии при мест- нораспространенном раке молочной железы (Dixon М. et al, 1999). При лечении 23 больных с местнорас- пространенным раком молочной железы с РЭ+ после 3-мес применения аримидекса регрессия опухоли >50 % достигнута в 78 % случаев. У 15 из 1 7 больных, до лечения нуждавшихся в радикальной мастэкто- мии, проведена сохранная операция. Таким образом, аримидекс является высокоэффективным противоопухолевым лекарством для неоадъювантной энлокринотерапии. В течение нескольких лет аримидекс с бплыми м успехом ппименяется для лечетамоксифеном, сравнили аримидекс (1 мг/день) и мегестрол ацетат (1 60 мг/день). Частота ПР + ЧР + СТ составила 42,3 % и 40,3%, соответственно. Лечебный эффек т аримидекса достигнут не только при метастазах в мягкие ткани, но и при висцеральных метастазах (печень, легкие и др.). Результаты лечения аримидексом оказали влияние на 2-летнюю выживаемость. Так, при ПР и ЧР 2-летняя выживаемость составила 85% , при длительной СТ - 86%, при отсутствии лечебного эффект а - 35% . 2-летняя выживаемость при лечении аримидексом была выше , чем при применении мегестрола ацетата (56,1 % и 46,3%, различие достоверно). При анализе побочных эффектов отмечена хорошая переносимость аримидекса. Мегестрол ацетат значительно чаше по сравнению с аримидексом вызывал отеки (13,8 % и 7,3%), увеличение веса тела (10,7 % и 2,3%), тромбоэмболические осложнения (4,7 % и 1,6%). Приливы, головную боль, астению при лечении аримидексом отмечали редко. Таким образом, в случае применения тамоксифена для первой линии энлокринотерапии и прогрессирования болезни оптимальным решением для II линии энлокринотерапии является назначение аримидекса. Аримидекс применяется в дозе 1 мг/день перорально длительно. В настоящее время в мировой онкологической практике используются наиболее эффективные нестероидные ингибиторы ароматазы - аримидекс и летразол. Оба препарата обладают высокой противоопухолевой активностью. Анализ методологии клинических испытаний нестероилных ингибиторов ароматазы свидетельствует о наиболее высоком уровне изучения аримидекса, что обеспечило наибольшую достоверность клинических результатов. Так, в исследованиях по аримидексу (II линия) основное внимание уделено оценке измеряемых проявлений рака молочной железы, учету ПР, ЧР и длительной СТ, а также времени до прогрессирования болезни. С другой стороны, при изучении ле- трозола выбран «удобный» критерий - анализ частоты эффекта с включением не- измеряемых (оцениваемых) проявлений болезни. Подробный анализ этой проблемы представлен в публикациях д-ра Buz- dar (1999). применения аримидекса и летрозола существенно не отличаются. Подтверждение строгой научной методологии при изучении аримидекса может быть найдено в исследованиях по I линии эндокринотерапии при сравнении с тамок- сифеном. Известно, что качество исследования определяется высоким проиентом больных с известными положительными реиепторами. В данном исследовании проиент таких больных составил 88%. Не менее важным обстоятельством является высокий проиент включенных больных с измеряемыми проявлениями болезни, а также анализ результатов по частоте ПР + 4P + CT и времени до прогрессирования болезни. Таким образом, с методологической точки зрения аримидекс получил наиболее достоверные доказательства лечебной активности при раке молочной железы. В настоящее время проводятся принии- пиально новые научные исследования по изучению аримидекса. Так, обнаружено, что резистентность к аримидексу сочетается с высоким уровнем пролактина у больных раком молочной железы (Barni S. et al, 1998). В связи с этим может представить интерес изучение комбинации аримидекса и антипролакти- новых препаратов. Привлекает внимание изучение комбинации аримидекса с экземестаном (стероидный ингибитор ароматазы), особенно при длительном лечении. Это связано с тем, что хотя вопрос о раииональной дозе аримидекса 1 мг решен определенно, некоторые проблемы остаются. Так, не выяснено, имеет ли место «привыкание» к дозе 1 мг при длительном лечении. Аримидекс интенсивно изучается при адъювантной терапии у больных с положительными РЭ в менопаузе (Baum М, 1998). В одном из таких исследований проводится сравнение аримидекса (1 мг.), тамокси- фена (20 мг.) и комбинаиии двух лекарств при длительности лечения 5 лет. Одновременное применение тамокси- фена и аримидекса имеет только эмпирическое обоснование. У бестимусных ова- риэктомированных мышей с РЭ+ раком молочной железы аримидекс был более эффективен , чем тамоксифен и имел сходную активность в сравнении с комби- наиией аримидекс + тамоксифен. Представляется важным тот факт, что аримидекс не нарушает фармакокинетики та- моксифена (Dowsett М. et al, 1999). Интересным и обоснованным является другое исследование по адъювантной эндокринотерапии, в котором используется тамоксифен 5 лет или тамоксифен только 2 года с продолжением лечения аримидек- сом в течение 3 лет. Таким образом, аримидекс имеет важное значение при лечении больных с метастазами рака молочной железы в I и II линии эндокринотерапии, для неоадъювант- ной эндокринотерапии при местнораспро- страненном раке молочной железы. Продолжается изучение аримидекса в режимах адъювантной эндокринотерапии.