Sovremennye vozmozhnostii perspektivy khimioterapii nemelkokletochnogo raka legkogo

Full Text

Р ак легкого - второй по частоте вид злокачестве нных опухолей у мужчин, составляющий, по данным мировой статистики, 15,8% от вновь диагностированных опухолей у мужчин и 4,7% у женщин. В России рак легкого - наиболее часто встречающаяся форма рака у мужчин. Ч исл о заболевших в 1997 г. составило 65 660 человек (80,5 на 100 ООО чел. мужского и 13,5 на 100 000 чел. женског о населения), а число умерших - 61 360 человек. Немелкоклеточный рак легкого ( НМ РЛ ) , объединяющий плоскоклеточный или эпидермоидный рак, аденокарциному, крупноклеточный рак и некоторые боле е редкие формы, такие как аде- носквамозный, недифференцированн ый и бронхиолоальвеоляр- ный рак, составляет около 75% всех случаев заболевания раком легкого. Учитывая то обстоятельство, что боле е половины больных НМ Р Л уже неоперабельны в момент установления диагноза, либ о в связи с местнораспространенн ым процессом, либ о в связи с наличием отдаленных метастазов, очевидна актуальност ь разработки методов консервативной терапии этой формы рака, до 80-х годов считавшейся нечувствительной к химиотерапии. В наше время лекарственная терапия НМ Р Л - один из наиболе е динамично развивающихся разделов клинической химиотерапии опухолевых заболеваний. Если до 80-х годов возможности химиотерапии НМ Р Л были настолько ограниченны, что использование ее не имело практического значения, то с введением в практику производных платины и разработкой платиносодержащих режимов комбинированной химиотерапии появились реальные основания для включения химиотерапии в систему лечения больных НМ РЛ . Исследования 90-х годов по неоадъювантной химиотерапии и комбинации химиотерапии с лучевой терапией, а также введение в практику ряда новых противоопухолев ых препаратов, таких как навельбин, таксаны, гемцитабин, ингибиторы топоизо- меразы I, принципиально изменили представления о роли химиотерапии в лечении больных НМ РЛ . Реальным стало использование этого метода не только при лечении поздних стадий заболевания при диссеминации процесса, но и на боле е ранних этапах в качестве одного из компонентов комплексног о лечения НМ РЛ . Наконец, в последние годы на основе трансляционных исследований по переносу в клинику результатов изучения молеку- лярно-биологических особенносте й рака легког о наметились принципиально новые перспективы терапии этой формы рака. Чувствительност ь НМ Р Л к различным противоопухолев ым препаратам представлена в табл. 1. Как видно из таблицы, классические цитостатики, использовавшиеся до 90-х годов, не обладали выраженной активностью при НМ РЛ . В 80-е годы в практику вошли производные платины (циспла- тин и несколько позже карбоплатин). Несмотря на относительно невысокую противоопухолевую активность этих препаратов при использовании в качестве монохимиотерапии при НМ РЛ , оказалось, что применение их в составе лекарственных комбинаций позволяет не только получит ь клинический эффект (обычно частичную ремиссию) у 25 - 30% больных с распространенным НМ РЛ , но и несколько увеличит ь их выживаемость. В рандомизированных исследованиях было доказано преимущество комбинированной химиотерапии с включением циспла- тина или карбоплатина по сравнению с монохимиотерапией этими препаратами. Стандартным режимом, с которым сравниваются вновь разрабатываемые режимы (Reference regimen), стала комбинация цис- платина с этопозидом. Попытки сопоставления ряда режимов комбинированной химиотерапии, включающих производные платины, не выявили существенных преимуществ какого-либо из них - выживаемость в основном зависела от общ его состояния (Performance status) и числа органов, пораженных метастазами. Однако включение платины в состав лекарственных комбинаций оказалось самостоятельным прогностическим фактором, определяющим увеличение выживаемости при химиотерапии [ 1]. Медиана выживаемости больных распространенным НМ РЛ , получающих комбинированну ю химиотерапию, составляет 6 - 8 мес и лишь 20 - 30% больных живут боле е 1 года. М етаанализ индивидуальных данных 1190 больных НМ Р Л ШВ IV стадии, включенных в 11 рандомизированных исследований по сравнению результатов комбинированной химиотерапии и наилучшей симптоматической терапии (Best supportive саге - BSC), проведенный Коллаборативной группой по изучению результатов лечения НМ Р Л ( N SC L C SG ), показал, что риск смерти к 1-му году составил 0,73 для больных, получавших химиотерапию, по сравнению с пациентами на BSC. Абсолю тный выигрыш выживаемости составляет 10%, медиана выживаемости на 6 нед продолжительнее . Преимущество в выживаемости существенно только в течение первых 6 мес после начала лечения, а затем показатели в обеих группах сближались [2, 3]. Квалифицированно оценить качество жизни этих больных оказалось невозможно, в то время как именно этот показатель при полученных скромных результатах может иметь решающее значение. Учитывая то обстоятельство, что качество жизни больног о оп- , ределяется не только действенностью химиотерапии, но и ее переносимостью, а также рядом психологических и экономических факторов, эта проблема требует специальных методически правильно организованных исследований [4, 5]. Платиносодержащие режимы комбинированной химиотерапии, разработанные в процессе лечения больных с распространенным НМ РЛ , при местно-распространенном НМ Р Л используются в сочетании с лучевой терапией. Метаанализ индивидуальных данных 11 рандомизированных исследований показал, что использование платиносодержащих комбинаций в сочетании с облучение м на 10% снижает риск смерти у больных НМ Р Л по сравнению с одной лучевой терапи- ей [2]. На 35-й сессии ASC O в 1999 г. W .Curran четко сформулирова л положение , что при местно-распространенном НМ Р Л (IIIA и ШВ стадии) у больных в хорошем общ ем состоянии без выраженного падения массы тела использование комбинированной плати- носодержащей химиотерапии в сочетании с облучение м имеет преимущество перед чисто лучевой терапией (6). К настоящему времени это подтверждено 5 крупными многоцентровыми рандомизированными исследованиями, в ходе которых было показано статистически достоверное улучшение выживаемости при использовании химиолучевой терапии по сравнению с чисто лучевой терапией [7-11]. Эффективным оказалось использование комбинированной химиотерапии, включающей производные платины в плане нео- адъювантной предоперационной химиотерапии у больны х НМ Р Л Ш а стадии. Как известно, больные НМ Р Л с метастазами в медиастиналь- ные лимфоузлы ( N 2 ) имеют 5-летнюю послеоперационну ю выживаемость около 2%. Предоперационна я (неоадъювантная) химиотерапия, как было показано в рандомизированных исследованиях, более чем в 3 раза увеличивает выживаемость больных, получивших перед операцией 3 курса платиносодержащей комбинированной химиотерапии, по сравнению с контрольной группой, подвергшейся лишь операции (табл. 2) [12, 13]. В ряде исследований показано, что предоперационна я химио- лучевая терапия позволяет перевести больных НМ Р Л IIIA-IIIB стадий в операбельное состояние и существенно улучшить их выживаемость [14]. Результаты многочисленных исследований по неоадъювантной -тх^тхАФлпзпии тл V M M R H ллтх1&Т1.птл Т Р П Я П И И . ЯЬ Т П О Л Н е Н Н Ы Х В 90"Х Г О плексног о лечения больных НМ РЛ . Значительно меньше ясности в вопросе об адъювантной послеоперационной химиотерапии НМ РЛ . Убедительных доказательств ее целесообразност и нет. До настоящего времени проблема адъювантной химиотерапии НМ Р Л составляет предмет клинических исследований, в определенной степени оправданных двумя старыми рандомизированными исследованиями, в которых были зарегистрирова ны увеличение безрецидивног о периода и тенденция к увеличению общ ей выживаемости при использовании комбинаций цисплатина, доксорубицина и цикло- фосфана после оперативног о лечения НМ Р Л [15, 16]. Следует отметить, что все перечисленные данные основаны на результатах применения комбинаций, содержащих цисплатин или карбоплатин в сочетании с этопозидом или винбластином, митомицином С или другими препаратами, вошедшими в практику ещ е в 80-х годах. Н аиболе е часто используемые при НМ Р Л режимы комбинированной химиотерапии представлены в табл. 3, включающей как режимы, разработанные ещ е до 90-х годов, так и режимы, апробированн ые в последние годы. В течение 90-х годов в практику вошли новые противоопухолевые препараты, активные при НМ Р Л - навельбин, таксаны (так- НМ Р Л в качестве I и II линии химиотерапии суммирована Н. Hansen [17] в виде приведенной табл. 4. Выраженная противоопухолева я активность этих препаратов, обладающих новым оригинальным механизмом действия, послужила основанием к их интенсивному изучению. Появилось множество публикаций, сообщающих о впечатляющих результатах клиническог о изучения этих препаратов в моно- и полихимиотерапии [18-22]. Однако современная объективная оценка результатов применения нового препарата подразумевает не только получение данных о его непосредственной эффективност и (% полных и частичных ремиссий), но и сведений о качестве жизни больных в процессе химиотерапии и влиянии последней на выживаемость. П олучение этих данных возможно при проведении больших многоцентровых рандомизированных исследований с тщательной статистической обработкой полученных результатов при учете распределения прогностических факторов в сравниваемых группах больных. Из новых препаратов первым стал применяться в клинике винкаалкалоид навельбин, который при клинических испытаниях по II фазе оказался эффективным именно при НМ Р Л и к настоящему времени для определенной группы больных (в частности, лиц пожилог о возраста) является методом выбора в связи с его хорошей переносимостью. В 1994 г. в рандомизированном исследовании Le Chevalier и со- авт. показали преимущество комбинации цисплатина с навель- бином по сравнению с одним навельбином и сочетанием винде- зина с навельбином при НМ РЛ . Комбинация навельбина с цис- платином оказалась не только статистически достоверно боле е эффективной (30% эффективности по сравнению с 14 и 19%), но и обеспечивала больш ую выживаемость (медиана выживаемости 40 нед по сравнению с 32 и 31 нед) [23]. Рандомизированное исследование, в задачи которого входило сравнение комбинации навельбина с цисплатином и цисплатина при НМ РЛ , выполненное группой S W OG , показало, что комбинация эффективна у 26% больных (2% полных + 24% частичных ремиссий), в то время как один цисплатин оказался эффективным у 12% (частичные ремиссии), медиана выживаемости при использовании комбинации составила 8 мес и 36% больных жили более года, в то время как при монохимиотерапии цисплатином эти показатели составили 6 мес и 20% соответственно. Авторы пришли к выводу о статистически достоверном преимуществе комбинации навельбина и цисплатина, приняв ее для группы S W O G в качестве стандарта для сравнения (reference regimen) [24]. Та же группа S W O G провела рандомизированное исследование по сравнению комбинации паклитаксела (таксола) в дозе 225 2 В рандомизированном исследовании ECO G показано, что комбинация таксола с цисплатином имеет преимущество пере,д стандартной комбинацие й цисплатина с этопозидом. Сравнивались 3 режима комбинированной химиотерапии: 2 2 цисплатин 75 мг/м в 1-й день + этопозид 100 мг/м в 1, 2, 3-й дни; 2 таксол 250 мг/м 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 2 75 мг/м во 2-й день + G-CSF 5 мкг/кг с 3-го дня до восстановления показателей лейкоцитов 10 000; 2 таксол 135 мг/м 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 2 75 мг/м во 2-й день. Достоверно лучшие результаты были получены при использовании комбинации таксола с цисплатином по сравнению с комбинацией этопозид - цисплатин не только в отношении эффективности (31% и 26% по сравнению 12%), но, самое главное, выживаемость при применении таксола - цисплатина была достоверно выше (медиана 10,3 и 9,6 мес по сравнению 7,4 мес, пережили 1 год 40,4% и 37,3% больных по сравнению с 31%) [26, 27]. 2 Режим таксол 135 мг/м в виде 24-часовой инфузии + циспла2 тин 75 мг/м каждые 3 нед бы л избран группой ECO G в качестве стандартного. В настоящее время ECO G проводит многоцентровое рандомизированное исследование, в котором при НМ Р Л сравниваются 4 режима: 2 2 таксол 135 мг/м + цисплатин 75 мг/м ; 2 2 цисплатин 100 мг/м 4- гемцитабин 1 г/м в 1, 8, 15-й дни; 2 2 цисплатин 75 мг/м + таксотер 75 мг/м ; 2 таксол 225 мг/м + карбоплатин AUC-6 ; В многоцентровом рандомизированном исследовании EOR TC сравнивали эффективност ь двух комбинаций: цисплатин 80 2 2 2 мг/м + тенипозид 100 мг/м (1,2, 3-й дни) и цисплатин 100 мг/м 2 + таксол 175 мг/м . Эффективност ь первой комбинации составила 29%, второй - 47%, однако промежуточный анализ не выявил существенной разницы в выживаемости больных (медиана для обеих групп около 9 мес) [28]. Таким образом, в рандомизированных исследованиях доказана возможность увеличения выживаемости больных НМ Р Л при использовании комбинации навельбин - цисплатин и таксол - цисплатин и преимущество их перед ранее считавшейся стандартной комбинацие й этопозид - цисплатин. Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже таксола и менее изучен, но его противоопухолева я активность при НМ Р Л доказана. В качестве первой линии химиотерапии его эффективность при НМ Р Л составляет 24% (19 - 32%), в качестве 2-й линии - 17%. В комбинации с цисплатином эффективность таксотера составляет, по данным различных авторов, от 30 до 52% с медианой мг/м и карбоплатина A UC - 6 1 раз в 3 нед с комбинацие й навельбин - цисплатин. Результаты (эффективност ь 28 и 28%, медиана выживаемости 8 и 8 мес, выживаемость боле е 1 года 36 и 38%) и качество жизни были одинаковыми. Переносимость режима таксол - карбоплатин была лучше, но фармакоэкономический анализ показал, что стоимость лечения в этом режиме в 2 раза выше, чем в режиме навельбин - цисплатин ($34693 и $17876) [25]. О собый интерес среди новых препаратов привлекают к себе таксаны, эффективност ь которых при НМ Р Л составляет около 26%. Появился ряд сообщений об эффективност и комбинаций, НМ Р Л в качестве I и II линии химиотерапии суммирована Н. Hansen [17] в виде приведенной табл. 4. Выраженная противоопухолева я активноств этих препаратов, обладающих новым оригинальным механизмом действия, послужила основанием к их интенсивному изучению. Появилось множество публикаций, сообщающих о впечатляющих результатах клиническог о изучения этих препаратов в моно- и полихимиотерапии [18-22]. Однако современная объективная оценка результатов применения нового препарата подразумевает не только получение данных о его непосредственной эффективност и (% полных и частичных ремиссий), но и сведений о качестве жизни больных в процессе химиотерапии и влиянии последней на выживаемость. П олучение этих даннв1х возможно при проведении больших многоцентровых рандомизированных исследований с тщательной статистической обработкой полученных результатов при учете распределения прогностических факторов в сравниваемых группах больных. Из новых препаратов первым стал применяться в клинике винкаалкалоид навельбин, который при клинических испытаниях по II фазе оказался эффективным именно при НМ Р Л и к настоящему времени для определенной группы больных (в частности, лиц пожилог о возраста) является методом выбора в связи с его хорошей переносимостью. В 1994 г. в рандомизированном исследовании Le Chevalier и со- авт. показали преимущество комбинации цисплатина с навель- бином по сравнению с одним навельбином и сочетанием винде- зина с навельбином при НМ РЛ . Комбинация навельбина с цис- платином оказалась не только статистически достоверно боле е эффективной (30% эффективности по сравнению с 14 и 19%), но и обеспечивала больш ую выживаемость (медиана выживаемости 40 нед по сравнению с 32 и 31 нед) [23]. Рандомизированное исследование, в задачи которого входило сравнение комбинации навельбина с цисплатином и цисплатина при НМ РЛ , выполненное группой S W OG , показало, что комбинация эффективна у 26% больных (2% полных + 24% частичных ремиссий), в то время как один цисплатин оказался эффективным у 12% (частичные ремиссии), медиана выживаемости при использовании комбинации составила 8 мес и 36% больных жили более года, в то время как при монохимиотерапии цисплатином эти показатели составили 6 мес и 20% соответственно. Авторы пришли к выводу о статистически достоверном преимуществе комбинации навельбина и цисплатина, приняв ее для группы S W O G в качестве стандарта для сравнения (reference regimen) [24]. Та же группа S W O G провела рандомизированное исследование по сравнению комбинации паклитаксела (таксола) в дозе 225 2 В рандомизированном исследовании ЕСО С показано, что комбинация таксола с цисплатином имеет преимущество пере,д стандартной комбинацие й цисплатина с этопозидом. Сравнивались 3 режима комбинированной химиотерапии: 2 2 цисплатин 75 мг/м в 1-й день + этопозид 100 мг/м в 1, 2, 3-й дни; 2 таксол 250 мг/м 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 2 75 мг/м во 2-й день + С-С5Р 5 мкг/кг с 3-го дня до восстановления показателей лейкоцитов 10 000; 2 таксол 135 мг/м 24-часовая инфузия в 1-й день + цисплатин 2 75 мг/м во 2-й день. Достоверно лучшие результаты были получены при использовании комбинации таксола с цисплатином по сравнению с комбинацией этопозид - цисплатин не только в отношении эффективности (31% и 26% по сравнению 12%), но, самое главное, выживаемость при применении таксола - цисплатина была достоверно выше (медиана 10,3 и 9,6 мес по сравнению 7,4 мес, пережили 1 год 40,4% и 37,3% больных по сравнению с 31%) [26, 27]. 2 Режим таксол 135 мг/м в виде 24-часовой инфузии + циспла2 тин 75 мг/м каждые 3 нед был избран группой ЕСО С в качестве стандартного. В настоящее время ЕСО С проводит многоцентровое рандомизированное исследование, в котором при НМ Р Л сравниваются 4 режима: 2 2 таксол 135 мг/м + цисплатин 75 мг/м ; 2 2 цисплатин 100 мг/м + гемцитабин 1 г/м в 1, 8, 15-й дни; 2 2 цисплатин 75 мг/м + таксотер 75 мг/м ; 2 таксол 225 мг/м + карбоплатин А11С-6; В многоцентровом рандомизированном исследовании ЕСЖТС сравнивали эффективност ь двух комбинаций: цисплатин 80 2 2 2 мг/м + тенипозид 100 мг/м (1,2, 3-й дни) и цисплатин 100 мг/м 2 + таксол 175 мг/м . Эффективност ь первой комбинации составила 29%, второй - 47%, однако промежуточный анализ не выявил существенной разницы в выживаемости больных (медиана для обеих групп около 9 мес) [28]. Таким образом, в рандомизированных исследованиях доказана возможность увеличения выживаемости больных НМ Р Л при использовании комбинации навельбин - цисплатин и таксол - цисплатин и преимущество их перед ранее считавшейся стандартной комбинацие й этопозид - цисплатин. Таксотер (доцетаксел) вошел в клиническую практику позже таксола и менее изучен, но его противоопухолева я активность при НМ Р Л доказана. В качестве первой линии химиотерапии его эффективность при НМ Р Л составляет 24% (19 - 32%), в качестве 2-й линии - 17%. В комбинации с цисплатином эффективност ь таксотера составляет, по данным различных авторов, от 30 до 52% с медианой мг/м и карбоплатина A UC - 6 1 раз в 3 нед с комбинацие й навельбин - цисплатин. Результаты (эффективност ь 28 и 28%, медиана выживаемости 8 и 8 мес, выживаемость боле е 1 года 36 и 38%) и качество жизни были одинаковыми. Переносимость режима таксол - карбоплатин была лучше, но фармакоэкономический анализ показал, что стоимость лечения в этом режиме в 2 раза выше, чем в режиме навельбин - цисплатин ($34693 и $17876) [25]. О собый интерес среди новых препаратов привлекают к себе таксаны, эффективност ь которых при НМ Р Л составляет около 26%. Появился ряд сообщений об эффективност и комбинаций, выживаемости 10 мес, но данных изучения по III фазе этого препарата пока еще нет [29]. В настоящее время комбинация, включающая таксотер с цис- платином, изучается в сравнении с комбинацие й таксол - цис- платин, гемцитабин - цисплатин и таксол - карбоплатин ECO G . Гемцитабин (гемзар) - новый препарат из группы антиметаболитов - привлек к себе внимание в связи с хорошей переносимостью и выраженной противоопухолевой активностью в качестве II линии химиотерапии при НМ РЛ . Эффективност ь в качестве I линии-21 % , II-25 % . В дйух рандомизированных исследованиях показана выраженная противоопухолева я активность комбинации гемцитаби- на с цисплатином при НМ РЛ . П ри сравнении этой комбинации с одним цисплатином эффективность комбинации оказалась достоверно выше (32% по сравнению с 10%, медиана выживаемости 9,1 мес по сравнению с 7,6 мес, выживаемость более 1 года 39% и 28% соответственно) [30]. П ри сравнении комбинации гемцитабин - цисплатин с комбинацией митомицина С, ифосфамида и цисплатина обнаружена достоверно большая эффективность комбинации с гемцитаби- ном (38% по сравнению с 26%), без преимуществ в выживаемости [31]. Таким образом, на сегодняшний день можно считать доказанной эффективность при НМ Р Л новых комбинаций таксол - цисплатин, навельбин - цисплатин, гемцитабин - цисплатин. Комбинация таксотер - цисплатин еще проходит III фазу клинических испытаний. Однако вопрос о выборе оптимальног о режима остается открытым. D. Gándara [32] на последней сессии ASC O в 1999 г. сформулировал возможности выбора.Общий вопрос: какое производное платины - цисплатин или карбоплатин Принципиально новым направлением в разработке методов лечения НМ Р Л является использование данных молекулярно- биологических исследований для создания новых терапевтических средств. Так называемые трансляционные исследования используют молекулярно-биологические различия между нормальными и опухолевыми клетками, идентифициру я перспективные препараты, имеющие своей мишенью прогрессию опухолевог о цикла, нарушение пути передачи сигнала и включение апоптоза. Ожидается, что использование этих новых препаратов позволит увеличить выживаемость больных НМ РЛ . Среди препаратов, уже проходящих клинические испытания: гипоксические цитотоксины (тирапазамин); моноклональные антитела к рецепторам фактора роста опухоли (герцептин); модуляторы трансдукции сигнала (бриостатин, UCN -01 , R115777); ингибиторы матриксной металлопротеиназ ы и антиангиоге- незные агенты (маримастат, BAY 12-9566 и антиваскулярный эн- дотелиальный фактор роста ( V ECF ); генозаместительная терапия (Ad-p53). Тирапазамин - это бензотриазен, представляющий новый класс селективных гипоксических цитотоксинов, избирательно действующих на клетки в состоянии гипоксии. В проходящих в настоящее время клинических исследованиях показано, что при НМ Р Л он повышает эффективност ь цисплатина и увеличивает выживаемость больных, а также, что он может быть использован при комбинированной химиотерапии в режиме таксол - цисплатин без увеличения токсичности [33, 34, 37]. Герцептин - гуманизированное моноклональное антитело, связывающееся с рецептором HER-2/neu. Гиперэкспрессия HER- 2/neu с амплификацией или без амплификации регистрируется приблизительно у 25% больных НМ Р Л и коррелируе т с меньшей выживаемостью и резистентностью к химиотерапии [35]. Начаты клинические испытания герцептина при HER-2/neu положительном НМ РЛ . К модуляторам трансдукции сигнала относится бриостатин, полученный из морского беспозвоночног о Bugula neredina. В предклинических исследованиях выявлена активность брио- статина при НМ РЛ . Во время II фазы клинических испытаний отме- UCN-01 - аналог стауроспорина, изолированный из стрептомицина, in vitro на клеточной линии НМ РЛ , потенцирует цито- токсический эффект цисплатина [37]. Заканчивается I фаза клинических испытаний, и вскоре будет начато его клиническое изучение при платиносодержащей химиотерапии. Ингибиторы фарнезилпротеинтранс феразы нарушают функцию онкогена RAS. Селективный ингибитор фарнезилпротеинт рансферазы R-115777 прошел I фазу клинических испытаний и планируется II фаза при НМ Р Л [38]. Ингибиторы матриксной металлопротеиназ ы ( MM P I ) и анти- ангиогенезные агенты имеют своей мишенью процесс метаста- зирования и образования новых сосудов, связанный с инвазией, ростом и распространение м опухоли. Н аиболее изучен среди ингибиторов матриксной металлопротеиназ ы маримастат, который в настоящее время изучается в порядке III фазы клинических испытаний при местнораспространенном НМ Р Л и М Р Л [39, 40]. Препарат BAY 12-9566 прошел I фазу клинических испытаний [41] и будет изучаться с точки зрения его влияния на прогрессию и общ ую выживаемость у больных с нерезектабельным НМ Р Л III стадии после химиолучевой терапии. V EG F - это эндотелиальный ангиогенный фактор роста, участвующий в нормальной и вызванной опухолью неоваскуляриза- ции. Экспрессия V E G F при НМ Р Л прогнозирует плохую выживаемость. Анти- V EGF - это рекомбинантное гуманизированное моноклональное антитело, созданное с целью ингибироват ь V EGF-acco- циированный ангиогенез , рост опухоли и процесс метастазиро- вания. Проходит I фазу клинических испытаний, планируется изучить его в процессе II фазы в сочетании с комбинацие й таксол - карбоплатин при НМ Р Л [42]. Генозаместительная терапия привлекает к себе особое внимание. Мутация гена Ad-p53 встречается при НМ Р Л приблизительно у 50% больных. Этот ген играет центральную роль в регуляции клеточног о цикла, репарации ДН К и апоптозе клетки. Предклиническое изучение аденовирусног о вектора Ad-p53, кодирующего ген р53, показало, что он индуцирует апоптоз и вызывает регрессию опухоли, однако необходимость прямого ин- тратуморального введения ограничивает возможности его клинического применения [43]. Изучается возможность применения Ad-p53 путем повторног о бронхоальвеолярног о орошения при бронхиолоальвеолярном раке легкого. Ряд других препаратов, полученных на основе трансляционных исследований, еще проходит в настоящее время предклиническое изучение, и можно надеяться, что разработка этого направления позволит получить препараты, улучшающие результаты лечения больных НМ Р Л [44]. Заключение Современные возможности химиотерапии НМ Р Л могут быть сформулированы следующим образом: П ри диссеминированном НМ Р Л комбинированна я химиотерапия с использование м производных платины может контролировать заболевание и улучшает выживаемость больных по сравнению с использование м чисто симптоматической терапии. Производные платины остаются основой современной комбинированной химиотерапии. Использование новых противоопухолев ых препаратов в сочетании с производными платины позволило достичь более высокого уровня выживаемости больных с распространенным НМ РЛ . До настоящего времени ни одна из эффективных современных комбинаций достоверно не может быть признана наилучшей. Использование производных платины достоверно улучшает результат ы лучевой терапии при местнораспространенном НМ РЛ . Предоперационна я неоадъювантная химиотерапия и хи- миолучевая терапия с последующей операцией могут считаться Нет убедительных доказательств эффективности послеоперационной адъювантной химиотерапии при НМ РЛ , хотя имеются основания для продолжения дальнейших клинических исследований в этом направлении. Развитие трансляционных исследований по разработке новых терапевтических средств на основе данных о молекулярно- биологических особенностях НМ Р Л позволяет надеяться на улучшение результатов лечения этой формы злокачестве нных новообразований.

About the authors

N I Perevodchikova

Supplementary files