Genotyping of UGT1A1 and DPYD polymorphisms in patients with colorectal cancer. A review

Full Text

Введение

Колоректальный рак (КРР) остается в тройке самых распространенных онкопатологий человека вне зависимости от пола. Несмотря на достижения в диагностике и лечении КРР, около 25% первоначальных диагнозов составляют метастатические или неоперабельные злокачественные неоплазии, и более 1/2 пациентов будут в дальнейшем получать химиотерапию. Основной схемой лечения пациентов с метастатическим КРР (мКРР) по-прежнему является курсовая химиотерапия фторпиримидинами в сочетании с оксалиплатином и/или иринотеканом [1].

Современная фармакогеномика позволяет персонализировать применение химиотерапевтических препаратов, исходя из того, что индивидуальные генетические различия могут определять особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственного вещества. Особо важное значение приобретают отдельные непатогенные варианты нуклеотидной последовательности, когда лекарство метаболизируется преобладающим специфическим образом. В частности, данная ситуация характерна для иринотекана и фторпиримидинов. Иными словами, индивидуальные различия в возникновении и тяжести нежелательных явлений в ходе терапии как иринотеканом, так и фторпиримидинами можно объяснить не только клиническими факторами (возраст, пол), но и генетическими особенностями пациента.

В обзоре проанализированы результаты собственного фармакогенотипирования полиморфизмов UGT1A1, DPYD у пациентов с КРР и опубликованные исследования, направленные на повышение безопасности химиотерапии, включающей иринотекан и/или фторпиримидины.

Механизмы терапевтической и токсической активности иринотекана и фторпиримидинов

Иринотекан представляет собой пролекарство, терапевтическую активность которого определяет его метаболит 7-этил-10-гидрокси-камптотецин (SN-38), образующийся в печени, слизистой оболочке кишечника и плазме человека. Катализируют этот процесс карбоксилэстеразы (рис. 1). Фармакологическая активность метаболита SN-38 реализуется через ингибирование топоизомеразы I, что приводит к остановке пролиферации и апоптозу [2]. Для метаболизма SN-38 в неактивную форму клетка использует несколько ферментов, однако ключевая роль в этом процессе принадлежит семейству ферментов UDP-глюкуронозилтрансфераз (см. рис. 1), которые катализируют глюкуронидирование как этап метаболизма многих соединений эндогенного и экзогенного происхождения (билирубин, стероидные гормоны и лекарства, такие как ацетаминофен, морфин и SN-38).

 

Рис. 1. Метаболизм иринотекана. В клетках печени иринотекан под действием CES1/2 (карбоксилэстеразы 1 и 2) трансформируется в активную форму SN-38 (7-этил-10-гидроксикамптотецин). Часть иринотекана расщепляется до метаболитов APC (7-этил-10-[4-N-(5-аминопентановая кислота)-1-пиперидино] карбонилоксикамптотецин) и NPC (7-этил-10-(4-амино-1-пиперидино) карбонилоксикамптотецин) с помощью CYP3A4/5 (3А4 и 3А5 изоформы цитохрома Р450). Дезактивация в неактивную форму SN-38G (глюкуронидированный SN-38) опосредуется UGT1A1 (уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераза 1А1), частично β-глюкозидазой. Иринотекан и его метаболиты транспортируются Р-гликопротеином, белком клеточной мембраны. Экскреция SN-38G происходит с помощью MRP2/ABCC2 (белок-2, ассоциированный с множественной лекарственной устойчивостью).

Fig. 1. Metabolism of irinotecan.

 

Наиболее распространенными проявлениями токсичности иринотекана являются тяжелая нейтропения (3–4-й степени) у 20–54% пациентов и диарея у 11–23% [3, 4]. Более того, 8–23% пациентов госпитализируют из-за этих нежелательных явлений [5], и в ~1–5% случаев регистрируют летальный исход, связанный с токсичностью иринотекана [6, 7]. Общепринятыми факторами риска иринотекан-опосредованной токсичности являются возраст более 65 лет, женский пол, плохое состояние здоровья (≥2 по ECOG), нарушение функции печени, совместное введение ингибиторов CYP3A4 и UGT1A1, снижение активности фермента UGT1A1 [7, 8].

Значимость дефицита уридин-дифосфат-глюкуронозил-трансфераз в развитии токсичности иринотекана впервые показана для пациентов с синдромом Жильбера, что привело к идентификации полиморфизмов UGT1A1 [9]. В последующем определено, что глюкуронирование, катализируемое надсемейством UDP-гликозилтрансфераз, – важный этап метаболизма лекарственных препаратов почти всех терапевтических классов, являющийся вторым наиболее распространенным путем метаболизма после цитохрома P450 [10, 11]. Например, анализ 125 низкомолекулярных препаратов, одобренных Управлением по контролю пищевых продуктов и лекарств в США в период с 2006 по 2015 г., подтвердил, что UGT-семейство – основные ферменты, не относящиеся к цитохрому P450, которые участвуют в метаболизме 11,7% препаратов, включенных в набор данных [12].

Исследования полиморфизмов гена UGT1A1 (2q37.1) в связи с потерей функциональной активности соответствующего фермента чаще сосредоточены на однонуклеотидном полиморфизме (ОНП) в 1-м экзоне rs4148323 (*6) и вариациях ТА-повторов в промоторном регионе: (TA)7 – rs8175347 (*28), (TA)5 – *36, (TA)8 – *37.

Отметим, что существуют тканеспецифичные и индивидуальные различия не только в активности самого фермента UGT1A1, но и в динамике его экспрессии, более обусловленные не полиморфизмами гена, а эпигенетической регуляцией на стадии транскрипции (метилирование ДНК, модификация гистонов) и трансляции (микроРНК). Современные представления о влиянии эпигенетических факторов на активность UGT1A проанализированы в недавнем обзоре C. Meng и соавт. [13].

Фторпиримидины, в частности 5-фторурацил (5-FU), являются противоопухолевыми средствами, активными в отношении различных опухолей, включая КРР. 5-FU демонстрирует дозозависимый характер в отношении как своей эффективности, так и токсичности. Химиотерапевтический эффект связан с блокированием синтеза пуринов и пиримидинов¹. Кроме того, активные метаболиты 5-FU могут встраиваться в РНК и ДНК, что в конечном итоге приводит к гибели клеток (рис. 2).

 

Рис. 2. Метаболизм пиримидинов. Анаболизм 5-FU в тканях приводит к образованию FUTP (фторуридинтрифосфат) и FdUTP (трифосфат фтордезоксиуридина), которые включаются соответственно в РНК и ДНК, метаболит FdUMP (монофосфат фтордезоксиуридина) ингибирует фермент TS. Все это подавляет механизмы репарации ДНК и в конечном итоге приводит к гибели клетки. Катаболизм 5-FU состоит из трех последовательных стадий: 5-FU катализируется дигидропиримидиндегидрогеназой (DPD) до 5,6-дигидрофторурацила (DHFU), дигидропиримидиназа катализирует превращение DHFU во фтор-β-уреидопропионат (FUPA), который посредством β-аланинсинтазы превращается во фтор-β-аланин (FBAL). FUDR – фтордезоксиуридин.

Fig. 2. Metabolism of pyrimidines.

 

Токсичность 5-FU чаще всего включает гематотоксичность, гастроинтестинальную токсичность, акральную эритему, или так называемый «ладонно-подошвенный синдром». Индуцированная 5-FU кардиотоксичность и нейротоксичность недостаточно хорошо охарактеризованы. Для кардиотоксичности предложены два патофизиологических механизма – ишемия, вторичная по отношению к спазму коронарных артерий, и прямая миокардиальная токсичность фторацетата как одного из метаболитов 5-FU [14].

Из генетических факторов, способствующих, как считается, непереносимости фторпиримидинов, наиболее изучен дефицит DPD, который дезактивирует более 80% 5-FU. Этот фермент катализирует первую и лимитирующую стадию расщепления пиримидиновых нуклеотидов тимина и урацила и по тому же пути катализирует распад фторпиримидинов. Полный дефицит DPD сопряжен с ранней или необычно тяжелой токсичностью 5-FU. По разным данным, у 40–60% пациентов с тяжелой токсичностью, связанной с лечением 5-FU, выявляют дефицит DPD [15, 16]. Тяжелая токсичность приводит к летальному исходу в 1,5–2% случаев [17].

Описаны десятки полиморфизмов гена DPYD (1р21.3), которые определяют снижение функциональной или экспрессионной активности белка DPD. Однако в связи с фторпиримидин-опосредованной токсичностью наиболее часто упоминаются четыре вариации – rs3918290 (*2А), rs55886062 (*13), rs75017182 (HapB3) и rs67376798 (c.2846A>T, или D949V). Из них наиболее часто встречается вариант DPYD c.1905+1G>A (*2A), в котором замена одного нуклеотида в сайте сплайсинга интрона приводит к потере 14-го экзона. В итоге образуется укороченный белок практически без ферментативной активности. Исследователи отмечают низкую частоту встречаемости (около 5% для европейской популяции) указанных выше полиморфизмов, и значительно более распространенный частичный дефицит активности DPD. Например, в работе N. Pallet и соавт. дефицит активности фермента встречается в 6,8–11,5% случаев (в зависимости от метода определения) [18]. На фоне низкой прогностической эффективности генотипирования по четырем полиморфизмам тем же авторам удалось выявить методом секвенирования нового поколения 7 других аллельных вариантов гена DPYD у 111 пациентов с дефицитом DPD [18].

Помимо генетической составляющей в изменение активности DPYD вносят вклад детерминанты, регулирующие активность DPYD на транскрипционном уровне подобно факторам SP1 и SP3 [19], а также на уровне трансляции с помощью микроРНК, таких как miR-27a, miR-27b, miR-134 и miR-582-5p [20].

Новые исследования выделяют также полиморфизмы гена TYMS, кодирующего тимидилатсинтазу (TS), которая катализирует метилирование дезоксиуридилата до дезокситимидилата (см. рис. 2). Экспрессия белка TS положительно коррелирует с чувствительностью к 5-FU, а фермент TS является одной из мишеней 5-FU [21]. Однако влияние конкретных генетических вариантов TYMS на токсичность 5-FU остается неясным [21, 22].

Опыт исследования фармакогенетической роли полиморфизмов UGT1A1 и DPYD

На базе ФГБУ «НМИЦ онкологии» проводят исследования генетических предикторов токсичности применяемых химиотерапевтических препаратов, в частности стало рутинным определение полиморфизмов UGT1A1 и DPYD [23]. Мы ретроспективно проанализировали клинические и генетические данные 94 пациентов европеоидного типа (48 женщин, 46 мужчин, медиана возраста – 60 лет, диапазон 29–80 лет), проходивших комплексное лечение в 2015–2019 гг. по поводу КРР (табл. 1). Всем пациентам провели курсы химиотерапии, включавшие иринотекан и 5-FU. Генотипирование *6 и *28 UGT1A1 осуществили методом пиросеквенирования, полиморфизма *2А DPYD – с помощью коммерческой тест-системы на основе полимеразной цепной реакции в реальном времени, еще три ОНП типировали с помощью прямого секвенирования [24].

 

Таблица 1. Клинико-морфологическая характеристика пациентов

Table 1. Clinical and morphological characteristics of patients

Характеристика	Переменные	Абс. (%)
Гистологический тип опухоли	Аденокарцинома	92 (98)
	Плоскоклеточный рак	2 (2)
Стадия дифференцировки опухоли (G)	2	55 (58,5)
	3	39 (41,5)
Локализация первичной опухоли	Ободочная кишка	61 (65)
	Прямая кишка	28 (30)
	Первично-множественная	5 (5)
Наличие отдаленных метастазов	Нет	32 (34)
	Да	62 (66)

 

В изученной когорте распределение генотипов UGT1A1 соответствовало равновесию Харди–Вайнберга (p>0,05). Наиболее часто идентифицировали носителей гетерозиготного генотипа по аллелю *28 (ТА6/ТА7) и гомозиготный дикий по *6 (G/G), а наиболее редкий – гомозиготный по *28 (ТА7/ТА7). Гомозиготный генотип UGT1A1*6 A/A не обнаружен. В одном случае отмечено сочетание мутантных гетерозиготных генотипов ТА6/ТА7 и G/A. В итоге частота аллелей *28 и *6 гена UGT1A1 в исследованной выборке соответствовала данным по европейским популяциям и достоверно отличалась от азиатских популяций [25].

Мы проанализировали модели наследования для каждого ОНП с помощью пакета SNPassoc для R языка. В случае UGT1A1*28 лучшей оказалась доминантная модель (исходя из значения р и критерия Акаике). Для UGT1A1*6 модель наследования выбрать не удалось из-за невысокой частоты аллеля и гетерозигот.

В целом при проведении химиотерапии с иринотеканом у 60% пациентов отмечены осложнения: гематологическая и гастроинтестинальная токсичность любой степени, с заметным преобладанием нежелательных явлений у носителей генотипа *28/*28 (табл. 2). Из негематологических осложнений чаще наблюдали диарею, тошноту и рвоту, у пациентов с диагностированным синдромом Жильбера отмечали билирубинемию. Из двух носителей генотипа *6/*1 у одного отмечено развитие гастроинтестинальных осложнений.

В итоге доля пациентов с выраженной токсичностью на проведенную химиотерапию статистически достоверно связана с мутантными генотипами *28. Риск развития токсичности III–IV степени у носителей генотипа *28/*28 почти в 5 раз выше, чем у носителей дикого типа (отношение шансов 4,875, 95% доверительный интервал 1,106–21,693). Дополнительно не обнаружено достоверных ассоциаций токсичности с факторами половой принадлежности, возраста и стадии заболевания (см. табл. 2).

 

Таблица 2. Влияние различных факторов на частоту случаев иринотекан-зависимой токсичности

Table 2. Influence of various factors on the incidence of irinotecan-dependent toxicity

Фактор	χ2	р
Пол (мужчины vs женщины)	0,135	0,713
Возраст	0,890	0,346
Стадия	4,560	0,103
Генотип (*28/*28)	10,345	0,035

 

ROC-кривая, построенная для прогностического теста UGT1A1*28, демонстрирует специфичность 60%, чувствительность 79,5% теста на токсичность, площадь под кривой (AUC) 0,723 (рис. 3). В результате анализа ОНП-ОНП взаимодействия для двух аллелей *28 и *6 построена двулокусная модель прогноза, специфичность которой составила 63%, а чувствительность – 82%.

На текущий момент результаты многочисленных исследований фармакогенетического значения вариантов гена UGT1A1 остаются весьма противоречивыми, что среди прочего имеет и популяционное обоснование (табл. 3).

 

Таблица 3. Фармакогенетические исследования полиморфизмов *6 и *28 UGT1A1

Table 3. Pharmacogenetic studies of polymorphisms *6 and *28 UGT1A1

Диагноз, стадия	Популяция	Полиморфизм/ токсичность	Генотип	ОШ (95% ДИ)	Ссылка
КРР, III–IV	Азиатская	*6/нейтропения	*6/*6 или *1/*6 *6/*6 *1/*6	1,62 (1,07–2,47) 2,55 (1,21–5,36) 1,50 (0,96–2,35)	X. Chen, et al. 2017 г. [26]
КРР, III–IV	Азиатская	*6/нейтропения	*1/*6 *6/*6	1,98 (1,45–2,71) 4,44 (2,42–8,14)	X. Zhang, et al. 2017 г. [27]
КРР, III–IV	Азиатская	*6/диарея	*6/*6	3,51 (1,41–8,73)	X. Zhang, et al. 2017 г. [27]
КРР, III–IV	Европеоидная	*28/нейтропения	*28/*28 *1/*28 *28/*28 против *1/*28 или *1/*1	4,79 (3,28–7,01) 1,90 (1,44–2,51) 3,44 (2,45–4,82)	X. Liu, et al. 2014 г. [28]
КРР, III–IV	Европеоидная	*28/диарея	*28/*28 *1/*28 *28/*28 против *1/*28 или *1/*1	1,84 (1,24–2,72) 1,20 (0,93–1,56) 1,71 (1,18–2,47)	X. Liu, et al. 2014 г. [28]
КРР III–IV	Европеоидная Азиатская	*28/нейтропения	*28/*28 *1/*28	3,50 (2,23–5,50) 1,91 (1,45–2,50)	Y. Yang, et al. 2018 г. [29]
КРР III–IV	Европеоидная Азиатская	*28/диарея	*28/*28 *1/*28	1,69 (1,20–2,40) 1,45 (1,07–1,97)	Y. Yang, et al. 2018 г. [29]
КРР, IV	Италия	*28/нейтропения	*28/*28 *1/*28	4,29 (1,97–9,32) 1,63 (1,02–2,60)	C. Cremolini, et al. 2018 г. [30]
КРР, IV	Италия	*28/диарея	*28/*28 *1/*28	1,11 (0,63–1,95) 0,20 (0,04–1,09)	C. Cremolini, et al. 2018 г. [30]
КРР, III–IV	ЮФО, Россия	*28/нейтропения, диарея	*28/*28 *1/*28 *1/*1	4,82 (1,10–21,69)	Н. Н. Тимошкина и соавт. 2018 г. [25]

Примечание. ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал

 

В метаанализах, опубликованных в 2017–2018 гг., аккумулированы исследования в азиатских популяциях, и в итоге выявлен повышенный риск тяжелой нейтропении у пациентов гетеро- и гомозиготных по UGT1A1 *6, тогда как повышенный риск тяжелой диареи связан только с гомозиготным генотипом [26, 27, 29]. Реже встречающийся аллель UGT1A1 *28 даже в гомозиготном статусе у носителей азиатского типа обычно позволяет провести стандартную содержащую иринотекан терапию с благоприятными онкологическими исходами и профилями токсичности [31].

В отношении европеоидной популяции чаще проводили исследования наиболее распространенного UGT1A1 *28. Метаанализ и результаты клинического исследования TRIBE в Италии продемонстрировали, что пациенты с генотипом UGT1A1 *28/*28 имели более чем четырехкратное увеличение риска нейтропении и примерно в 2 раза больший риск тяжелой диареи (см. табл. 3). У гетерозигот риски значимы, но только для развития тяжелой нейтропении по сравнению с генотипом дикого типа. Значимой корреляции с тяжелой диареей не обнаружено.

 

Рис. 3. ROC-анализ *28 UGT1A1 теста.

Fig. 3. ROC analysis *28 UGT1A1 test.

 

В исследовании Н. Н. Тимошкиной и соавт. [25] у носителей аллелей *6 или *28 в целом фиксировали те же нежелательные явления. При сравнении разных генотипов UGT1A1 между ними не выявлено различий по выраженности нежелательных явлений. Мы констатировали значимую ассоциацию между носительством *28 аллеля и риском развития у пациента выраженной как гематологической, так и гастроинтестинальной токсичности, риск повышался почти в 5 раз по сравнению с носителями дикого типа (редкость исключительно гетерозигот по *6 не позволила провести статистический анализ).

В исследовании K. Kimura и соавт. [32] показано, что при использовании обычной дозы иринотекана частота ответа и выживаемость хуже у пациентов с UGT1A1 *1/*1 по сравнению с пациентами с UGT1A1 *28/*28. Очевидно, что более высокая скорость глюкуронирования SN-38 у носителей дикого типа UGT1A1 не обеспечивает достаточный противоопухолевый эффект, что привело к разработке тактики разумного увеличения дозы. Интересным примером успешного применения фармакогенетической информации является многоцентровое рандомизированное клиническое исследование, завершившееся в ноябре 2021 г. в Тайване (NCT02256800). Конечной целью была оценка эффективности режима химиотерапии с бевацизумабом в сочетании с FOLFIRI и повышением дозы иринотекана в качестве терапии 1-й линии. В итоге показано, что коррекция схемы химиотерапии согласно UGT1A1 генотипированию позволяет применять повышенные дозы иринотекана и потенциально достигать более благоприятного клинического исхода без значительного повышения токсичности у пациентов с мКРР, независимо от статуса гена KRAS [33]. В обзоре 2022 г. авторы проанализировали данные за последнее десятилетие по изучению максимально толерантной дозы у пациентов с КРР с диким типом и гетерозиготным вариантом UGT1A1 и в основном подтвердили результативность этого подхода [34].

Помимо иринотекана подавляющее большинство пациентов с мКРР получают химиотерапию с включением 5-FU. В нашей выборке из 94 пациентов не выявлено носителей ни одного из четырех наиболее распространенных ОНП DPYD. Расширение выборки до 245 человек, учитывающее пациентов с диагнозами «рак молочной железы» и «рак поджелудочной железы», позволило идентифицировать только один случай гетерозиготного генотипа по *2А [25]. Кроме того, идентифицировано 5 случаев ОНП, имеющих статус нейтральных и/или доброкачественных (c.1627A>G, c.1896T>C, c.2767–26C>T). Тем не менее развитие гастроинтестинальных токсических реакций наблюдали в 24% случаев в объединенной выборке, а клинически значимая гематологическая токсичность представлена у 7% пациентов в основном нейтропенией 2–3-й степени.

Частота указанных полиморфизмов DPYD имеет популяционную специфичность. Например, ни один из четырех наиболее распространенных в европейских популяциях ОНП DPYD не встречается у коренного населения Японии [35]. Более того, большинство (около 80–90%) случаев токсичности 3–4-й степени не сопровождаются носительством одной из четырех хорошо известных мутаций у пациентов европеоидного типа [36]. В масштабном исследовании французской когорты пациентов (n=3860) авторы указывали на невысокую прогностическую ценность статуса частых мутации DPYD для выявления дефицита, особенно частичного дефицита DPD [18]. Благодаря возможностям технологии метода секвенирования нового поколения постоянно описывают новые полиморфизмы DPYD [18]: в базе данных COSMIC из 38 889 уникальных образцов, прошедших скрининг на DPYD, обнаружено 3239 образцов с уникальными ОНП, из них фармакологически значимые варианты предположительно составляют 5–8% [37, 38]. Все это ставит под сомнение необходимость генотипирования DPYD на базе простых и не затратных методов полимеразной цепной реакции. К тому же активность фермента DPD обеспечивается не только изменением аминокислотной последовательности белка [19, 20]. Отметим, что результаты определения ассоциации разных генотипов DPYD с показателями, характеризующими активность DPD (концентрация в плазме пиримидиновых метаболитов – урацила и дигидроурацила) остаются противоречивыми [18, 38, 39].

Однако при всей экономической неоднозначности широкого скрининга редких вариантов DPYD необходимость их генотипирования обусловлена прежде всего тяжелой токсичностью пиримидинов для их носителей. Показательна опубликованная в 2021 г. работа американских исследователей [40], в которой с помощью метаанализа (35 публикаций, 13 929 пациентов) убедительно продемонстрировано, что носители патогенных вариантов гена DPYD имели в 25,6 раза более высокий риск смерти, связанной с лечением.

Таким образом, на современном этапе вопрос введения генотипирования полиморфизмов в обычную клиническую практику остается не решенным, но актуальным.

Генетическое тестирование UGT1A1 и DPYD в клинических рекомендациях

На текущий момент в национальных руководствах нет единого подхода к назначению генотипирования полиморфизмов UGT1A1 и DPYD с целью установления дозы лекарственных средств.

Доступные функциональные данные для некоторых полиморфизмов DPYD позволили определить уровень снижения активности DPYD и изменение системного воздействия 5-FU в соответствии с генотипом, что послужило основой для разработки рекомендаций по коррекции дозы 5-FU [41]. Однако Консорциум по внедрению клинической фармакогенетики (CPIC, 2018 г.) и Голландская рабочая группа по фармакогенетике (DPWG) опубликовали рекомендации по дозированию фторпиримидинов (5-FU и капецитабин) на основании не генотипирования полиморфизмов, а ферментной активности DPD. Оба источника регламентируют снижение дозы для группы с промежуточным метаболизмом (со сниженной ферментативной активностью) и отказ от 5-FU или капецитабина и выбор альтернативного препарата при отсутствии ферментативной активности. Управление по контролю пищевых продуктов и лекарств в США ограничивается предупреждением о риске побочных реакций на 5-FU у пациентов с мутациями в DPYD.

В отношении UGT1A1 до сих пор не установлены рекомендации по дозированию. Очевидно, в связи с этим обстоятельством Американское общество клинической онкологии (ASCO) не дает никаких указаний по этому вопросу [42]. Согласованное руководство Европейского общества медицинской онкологии признает полиморфизм UGT1A1 прогностическим биомаркером токсичности иринотекана. В нем говорится, что генотипирование UGT1A1 должно проводиться у пациентов с подозрением на дефицит UGT1A1, что отражается на низком уровне конъюгированного билирубина (<20% от общего билирубина), а также у пациентов, у которых планируется введение дозы иринотекана больше 180 мг/м2 [6]. Иной подход в этом вопросе в Азии, где предлагается для пациентов с мутантными аллелями UGT1A1 *28/*28 снижать начальную дозу иринотекана на 30%, учитывая, что это может привести к ухудшению ответа на химиотерапию и снижению выживаемости [43]. Согласно руководящим принципами паназиатского адаптированного руководства, Европейского общества медицинской онкологии и последним комментариям к ним S. Karas и соавт. рекомендуется тестировать UGT1A1 у пациентов с КРР, которые будут проходить химиотерапию на основе иринотекана, и увеличивать дозу иринотекана у пациентов с UGT1A1 дикого типа или гетерозиготного варианта для улучшения клинической эффективности лечения [6, 44].

Таким образом, сохраняется актуальность персонализированного подхода в химиотерапии, в том числе для формирования корректных групп сравнения в клинических исследованиях. Группой Медицинского центра Чикагского университета инициировано исследование PhOCus Trial (https://cpt.uchicago.edu/phocus/), в ходе которого пациенты с онкологическими заболеваниями, для которых планируется терапия, включающая фторпиримидин и/или иринотекан, будут случайным образом распределены в группы, рандомизированные по генотипам UGT1A1 и DPYD и контрольные группы. В настоящее время исследование продолжается [45]. Надеемся, что результаты позволят поставить точку в вопросе необходимости и экономической целесообразности фармакогенетического тестирования при назначении химиотерапии, содержащей фторпиримидин и/или иринотекан.

Заключение

Несмотря на то, что в прогнозировании токсичности иринотекана и фторпиримидинов остаются нерешенные вопросы, национальные руководства часто рекомендуют модифицировать дозировку этих лекарств, основываясь на вариантах генотипов UGT1A1 и DPYD. Данный подход продемонстрировал свою ценность для предсказания серьезных осложнений терапии в многочисленных исследованиях, в том числе проведенных в ФГБУ «НМИЦ онкологии». Включение генотипирования UGT1A1 и DPYD в единую платформу молекулярно-генетического тестирования опухолей должно снизить экономические затраты на его реализацию. Кроме того, регулярное фармакогенетическое тестирование является источником данных по распространенным и редким вариантам их фармакологической значимости для широкой научной аудитории, что в конечном итоге способствует принятию персонализированных решений по дозировке лекарств на благо пациентов с онкопатологией.

 

 

***

Благодарности. Д. Ю. Гвалдину за помощь в статистической обработке материала.

Acknowledgments. D. Yu. Gvaldin for assistance in statistical processing of the material.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

 

¹ FLUOROURACIL – fluorouracil injection, solution [package insert]. Illinois, USA: Fresenius Kabi LLC. 2020. Available at: https://dailymed.nlm.nih.gov/dailymed/drugInfo.cfm?setid=c45f5286-a52b-43e5-8a6f-d0312e7da0c8. Accessed: 30.11.2022.

About the authors

Natalia N. Timoshkina

National Medical Research Center for Oncology

Author for correspondence.
Email: timoshkinann@rnioi.ru
ORCID iD: 0000-0001-6358-7361
SPIN-code: 9483-4330
Scopus Author ID: 24077206000
ResearcherId: D-3876-2018

Candidate of Biological Sciences, head of the laboratory of molecular oncology

Russian Federation, Rostov-on-Don

Natalia A. Petrusenko

National Medical Research Center for Oncology

Email: petrusenko-natulya@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7919-6111
SPIN-code: 5577-3805
Scopus Author ID: 57216917933
ResearcherId: AGE-9461-2022

junior researcher at the laboratory of molecular oncology

Russian Federation, Rostov-on-Don

Petr N. Gabrichidze

National Medical Research Center for Oncology

Email: q395273@yandex.ru

Candidate of Medical Sciences, oncologist

Russian Federation, Rostov-on-Don

Maria A. Cherkess

National Medical Research Center for Oncology

Email: tcherkes.maria@yandex.ru
SPIN-code: 8534-3323

oncologist

Russian Federation, Rostov-on-Don

Tatiana F. Pushkareva

National Medical Research Center for Oncology

Email: pushtatiana@yandex.ru
SPIN-code: 8047-6830

Oncologist, Department of Hematology

Russian Federation, Rostov-on-Don

Dmitry A. Savchenko

National Medical Research Center for Oncology

Email: doc.sav.rnd@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-2496-2728

oncologist

Russian Federation, Rostov-on-Don

References

Supplementary files