Intermediate results of the PERFECTION observational study in a population of patients with metastatic, persistent and recurrent cervical cancer

Full Text

Введение

Рак шейки матки (РШМ) относится к наиболее распространенным онкологическим заболеваниям органов репродуктивной системы у женщин всего мира и является одной из актуальных проблем для здравоохранения в аспекте профилактики и своевременной диагностики. РШМ входит в четверку самых частых злокачественных новообразований (ЗНО) женского населения наряду с такими заболеваниями, как рак молочной железы, рак легкого и колоректальный рак. В 2022 г. во всем мире был зарегистрирован 662 301 новый случай РШМ и 348 874 летальных исхода [1]. Важно отметить, что РШМ является ведущей причиной онкологической заболеваемости среди женщин репродуктивного возраста в возрасте от 20 до 30 лет, опережая РМЖ у женщин данного возрастного диапазона. Средний возраст на момент постановки диагноза РШМ составляет 50 лет [2].

При местнораспространенных стадиях РШМ применяются комбинации хирургических методов лечения с противоопухолевой лекарственной терапией (ПЛТ) или химиолучевая терапия (ХЛТ). В случае более поздних стадий, включая метастатические, а также при рецидивирующих формах заболевания длительное время стандартом лечения и практически единственным доступным вариантом являлась платиносодержащая химиотерапия (ХТ) [3]. Так, по данным исследования Gynecologic Oncology Group (GOG) 0240, на фоне приема цисплатина в сочетании с паклитакселом достигнута медиана общей выживаемости (ОВ) 12,87 мес, а объективный ответ (полный или частичный) наблюдался у 29,1% участников. В исследовании GOG-0240 цисплатин в сочетании с паклитакселом и бевацизумабом 15 мг/кг увеличили медиану ОВ до 17 мес (коэффициент риска смерти от любой причины – 0,71; 98% доверительный интервал – ДИ от 0,54 до 0,95) без клинически значимого ухудшения качества жизни [4].

С учетом того, что результаты лечения больных метастатическим и рецидивирующим РШМ оставались неудовлетворительными, продолжался поиск новых лекарственных противоопухолевых препаратов, связанных с использованием ингибиторов иммунных контрольных точек.

В исследование KEYNOTE-826 включены 617 пациенток с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим РШМ, не получавших ПЛТ ранее, однако допускались пациентки после ЛТ или ХЛТ с радиомодификацией. Все больные рандомизированы в 2 группы: ПЛТ (паклитаксел 175 мг/м² + цисплатин 50 мг/м² или карбоплатин AUC 5 мг/мл в минуту) с пембролизумабом 200 мг 1 раз в 3 нед или плацебо. В исследовании допускалось добавление к лечению бевацизумаба 15 мг/кг 1 раз в 3 нед. У 89% пациенток отмечен PD-L1-положительный статус опухоли. Бевацизумаб назначен 196 (63,6%) из 308 пациенток в группе пембролизумаба и 193 (62,5%) из 309 пациенток – в группе плацебо. На момент постановки диагноза у 30% пациенток в обеих группах выявлен РШМ IVB стадии. Число пациенток с первичным метастатическим процессом составило 58 (18,8%) человек в группе пембролизумаба и 64 (20,7%) – в группе плацебо; с персистирующим или рецидивирующим процессом с отдаленными метастазами РШМ – 199 (64,6%) и 179 (57,9%) пациенток соответственно, с персистирующим или рецидивирующим процессом без отдаленных метастазов – 51 (16,6%) в группе пембролизумаба и 66 (21,4%) – в группе плацебо. У большинства пациенток был диагностирован плоскоклеточный гистологический вариант опухоли: пембролизумаб – 236 (76,6%), плацебо – 211 (68,3%).

Медиана выживаемости без прогрессирования была выше в группе пембролизумаба по сравнению с плацебо – 10,4 мес по сравнению с 8,2 мес (относительный риск 0,62, 95% ДИ 0,50–0,77; p < 0,001), как и ОВ через 24 мес – 53,0% по сравнению с 41,7% (относительный риск 0,64, 95% ДИ 0,50–0,81; p < 0,001) соответственно. Частота объективного ответа у пациенток с CPS ≥ 1 составила 68,1%, т.е. более чем 6 из 10 пациенток отвечали на терапию комбинацией пембролизумаба с ПЛТ ± бевацизумаб. Кроме того, добавление пембролизумаба к комбинации ПЛТ ± бевацизумаб позволило увеличить медиану длительности ответа с 10,4 до 19,2 мес.

Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления (НЯ) наблюдались у 34,5% пациенток в группе пембролизумаба и ПЛТ, а также у 16,5% пациенток в группе плацебо и ПЛТ, в том числе у 12,1 и 2,9% пациенток соответственно с НЯ 3–5-й степени тяжести [5]. Таким образом, согласно данным исследования KEYNOTE-826, на текущий момент времени препарат пембролизумаб является приоритетной опцией при лечении пациенток с метастатическим, персистирующим, рецидивирующим РШМ с CPS ≥ 1 и включен в международные и российские клинические рекомендации [3].

В 2022 г. в Российской Федерации зарегистрирован первый биоаналог пембролизумаба под торговым названием Пемброриа® (АО «БИОКАД»). Для подтверждения биоэквивалентности оригинальному препарату проведен комплексный сравнительный анализ физико-химических и функциональных характеристик с использованием широкого спектра аналитических методов. В ходе проведения клинических исследований I и III фазы были получены результаты о сопоставимости всех изучаемых параметров (фармакокинетика, фармакодинамика, эффективность, безопасность и иммуногенность) биоаналога Пемброриа® оригинальному пембролизумабу [6, 7]. Эти результаты позволяют рассматривать Пемброриа® как достойную альтернативу оригинальному пембролизумабу.

Получение и анализ актуальной информации о фармакотерапии пациенток онкологического профиля в реальной клинической практике считается важным элементом реализации целевого показателя «Снижение смертности от новообразований, в том числе от злокачественных» национального проекта «Здравоохранение» (утвержденного президиумом Совета при Президенте РФ по стратегическому развитию и национальным проектам, протокол от 24 декабря 2018 г. №16) [8]. Это в конечном счете послужило поводом для инициации на территории РФ многоцентрового мультикогортного постмаркетингового проспективного неинтервенционного исследования эффективности и безопасности применения препарата Пемброриа® (международное непатентованное наименование – пембролизумаб), концентрата для приготовления раствора для инфузий, 25 мг/мл (производитель – АО «БИОКАД», Россия), у пациентов с распространенными формами ЗНО различных локализаций в реальной клинической практике (PERFECTION), целью которого явилось расширение данных о безопасности и эффективности нового биоаналога пембролизумаба.

Цель исследования – представить промежуточные результаты оценки эффективности и безопасности биоаналога пембролизумаба (Пемброриа®) у пациенток с метастатическим и рецидивирующим РШМ в рамках наблюдательного исследования PERFECTION.

Материалы и методы

В исследовании PERFECTION участвуют более 70 центров на территории РФ, из них включенные в исследование пациентки с РШМ получают терапию препаратом Пемброриа® в 22 учреждениях. Первичной конечной точкой является частота наилучшего объективного ответа (ЧОО) по стандартам RECIST 1.1 в 6-месячный период после старта терапии. Ко вторичным конечным точкам отнесены:

• динамика объективного ответа;
• выживаемость без прогрессирования;
• ОВ;
• длительность сохранения терапевтического эффекта.

Мониторинг безопасности включает:

• оценку частоты возникновения и характеристику НЯ и серьезных НЯ*;
• процент случаев прекращения терапии, связанного с развитием побочных эффектов.

Пациенты, которым показано назначение препарата пембролизумаб и не имеющие противопоказаний к данному препарату, были допущены к участию в исследовании. На момент включения в исследование пациенты должны были получить не менее одного, но не более двух циклов терапии препаратом Пемброриа® [9].

В рамках текущего неинтервенционного исследования проведен промежуточный анализ предварительной эффективности терапии на основе метода Флеминга для «однорукавного» исследования, дихотомического показателя (p) – ORR и групповых последовательных методов. Данный метод позволяет получить ориентировочное представление об эффективности препарата на небольшой выборке пациентов в одногрупповом неконтролируемом клиническом исследовании для принятия решения о программе дальнейшей разработки исследуемой терапии. Метод Флеминга предполагает определение точек принятия (Ag) или отклонения (Rg) и применяется для тестирования гипотезы в отношении доли ответчиков (p):

$H0: p\le P0 versus HA: p>P1$,

где P0 – наибольшее значение доли, которое приводит к заключению о том, что изучаемая терапия недостаточно эффективна, P1 – минимальное значение доли, которое приводит к заключению о приемлемой эффективности изучаемой терапии и рекомендации ее дальнейшего изучения.

В статье подробно рассмотрены результаты предварительной оценки эффективности по методу Флеминга для пациенток с диагнозом РШМ, а также данные промежуточного анализа безопасности. Установленные пограничные значения P0 и P1 определены на основании литературных данных об эффективности препарата пембролизумаб у пациенток с распространенными формами РШМ в исследовании KEYNOTE-826 [5].

Данные представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Установленные граничные значения P0 и P1, %

Table 1. Established limit values P0 and P1, %

Нозологическая подгруппа	Код исследования	ЧОО терапии исследования по данным литературы	Установленные граничные значения
			P0	P1
РШМ	KEYNOTE-826	68,1% (95% ДИ 26,0–74,0)	30	50

 

В исследование PERFECTION включена 51 пациентка с диагнозом первично метастатического, персистирующего или рецидивирующего РШМ. Характеристики пациенток для каждой стадии анализа представлены в табл. 2. Средний возраст составил 47 лет (диапазон 24–64 года). Все пациентки имели функциональный статус ECOG от 0 до 1. Перед началом лечения у 50 пациенток определен статус PD-L1. Из них у 14 (27,5%) выявлен CPS 1-5, у 10 (19,6%) – CPS 5-10, у 13 (25,5%) пациенток – CPS 10-20, у 13 (25,5%) – CPS ≥ 20. Таким образом, у 50 пациенток подтвержден статус опухолевой экспрессии PD-L1 CPS ≥ 1.

 

Таблица 2. Характеристика включенных пациенток, РШМ

Table 2. Characteristics of the included CC patients

Характеристики	g1 (n = 27)	Всего (n = 51)
Медиана возраста (диапазон), лет	46 (33–63)	47 (24–64)
ECOG 0, абс. (%)	8 (29,6)	18 (35,3)
ECOG 1, абс. (%)	19 (70,4)	33 (64,7)
Уровень экспрессии PD-L1 определен, абс. (%)	26 (96,3)	50 (98)
Экспрессия PD-L1, абс. (%)
PD-L1 (CPS) ≥ 1– < 5	9 (33,3)	14 (27,5)
PD-L1 (CPS) ≥ 5– < 10	7 (25,9)	10 (19,6)
PD-L1 (CPS) ≥ 10– < 20	6 (22,2)	13 (25,5)
PD-L1 (CPS) ≥ 20	4 (14,8)	13 (25,5)
Наличие метастазов в легком, абс. (%)	6 (22,2)	14 (27,5)
Наличие метастазов в печени, абс. (%)	5 (18,5)	7 (13,7)
Наличие метастазов в забрюшинных лимфатических узлах, абс. (%)	10 (37)	19 (37,3)
Предшествующая терапия
Да, абс. (%)	13 (48,1)	25 (49,0)
Операция по поводу основного заболевания, абс. (%)	9 (33,3)	15 (29,4)

 

Из общего числа пациенток 25 (49%) человек ранее получали лечение по поводу основного заболевания: хирургическое лечение проведено у 9 пациенток, хирургическое лечение с последующей ХЛТ/ЛТ – 6, ХЛТ – 13. В ходе хирургического лечения проведены следующие операции: расширенная экстирпация матки с придатками, верхней трети влагалища, тазовой лимфаденэктомией – 10 пациенток, резекция шейки матки и выскабливание цервикального канала – 3 пациентки, эвисцерация малого таза – 1 пациентка, диагностическая лапароскопия – 1 пациентка. У 28 (54,9%) человек установлено первичное метастатическое заболевание.

Пятьдесят (98%) пациенток, включенных в исследование, получали препарат Пемброриа® в дозировке 200 мг каждые 3 нед, и только 1 пациентка – 400 мг каждые 6 нед, 12 (23,5%) пациенток – в монорежиме, 29 (56,9%) – в комбинации с платиновым дублетом, 2 (3,9%) – в комбинации с препаратом ленватиниб и 8 (15,7%) пациенток – в комбинации с платиновым дублетом и бевацизумабом.

Оценка ЧОО проводилась с использованием критериев оценки ответа на лечение (RECIST v1.1). Из общего числа (51 пациентка) у 46 (90,2%) проведена оценка ЧОО в течение первых 6 мес от начала терапии, ответ зафиксирован у 24 (47,1%) пациенток.

Медиана длительности наблюдения до оценки наилучшего объективного ответа на этапе g1 составила 2,72 мес, на этапе анализа g2 – 2,8 мес.

На основании полученных значений определен размер выборки для проведения предварительной оценки эффективности по методу Флеминга. На стадии g1 включены 27 пациенток. Предварительная оценка эффективности может быть завершена после первой части (g1) при условии демонстрации приемлемой эффективности, если R ≥ Rg, т.е. для доказательства эффективности у 15 и более пациенток. При этом для закрытия когорты по недостаточной эффективности ответ должен быть зарегистрирован у 8 и менее пациенток (R ≤ Ag). Если предварительная оценка после первой части не завершена, то проводится повторная предварительная оценка эффективности после второй части (g2), и по ее результатам может быть продемонстрирована приемлемая эффективность, если наблюдаемое кумулятивное число успехов R ≤ Rg. На стадии g2 анализа целевым порогом для доказательства эффективности будет определение объективного ответа не менее чем у 22 из 53 пациенток. Фактическая мощность составит 0,91, фактическая вероятность ошибки I рода – 0,049 (рис. 1).

 

Рис. 1. Схема дизайна Флеминга для когорты пациенток с РШМ исследования PERFECTION.

Fig. 1. Fleming design scheme for a cohort of cervical cancer (CC) patients in the PERFECTION study.

 

Результаты расчета размера выборки для проведения предварительной оценки эффективности в различных нозологических подгруппах по методу Флеминга выполнены для целевой вероятности ошибки I рода 5% (0,05) и целевой мощности 90–95% (0,90–0,95). Расчеты проведены с помощью программного обеспечения PASS 2021 (NCSS LLC, www.ncss.com).

Далее представлены результаты промежуточного анализа эффективности и безопасности.

Результаты

В 1 и 2-ю группы исследования включены 27 и 24 пациенток соответственно, которые прошли терапию препаратом Пемброриа®.

На этапе g1 объективный ответ на лечение зафиксирован у 11 (40,7%) из 27 пациенток с РШМ. Согласно протоколу исследования при достижении количества ответов на лечение более 8, но менее 15 пациенток включительно на этапе g1 набор участников для оценки первичной конечной точки должен быть продолжен путем дополнительного включения еще 26 пациенток. Учитывая неинтервенционный характер исследования, а также тот фактор, что исследование являлось мультикогортным, суммарное число пациенток с диагнозом РШМ составило 51. Таким образом, на этапе g2 включены дополнительно только 24 пациентки. Следует учитывать, что дизайн исследования по Флемингу позволяет остановить дальнейшее включение пациентов на любом из этапов исследования после достижения целевого значения ответчиков для доказательства сопоставимой эффективности.

Схемы терапии и дозировки представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Назначенная терапия, включающая препарат Пемброриа®, абс. (%)

Table 3. Administered therapy including Pembroria®, n (%)

Параметры		g1 (n = 27)	Всего (n = 53)
Схема терапии с Пемброриа®	Пембролизумаб + паклитаксел + карбоплатин	14 (51,9)	29 (56,9)
	Монотерапия, пембролизумаб	8 (29,6)	12 (23,5)
	Пембролизумаб + ленватиниб	1 (3,7)	2 (3,9)
	Пембролизумаб + паклитаксел + карбоплатин + бевацизумаб	4 (14,8)	8 (15,7)
Дозировка пембролизумаба	200 мг каждые 3 нед	27 (100,0)	50 (98,0)
	400 мг каждые 6 нед	0 (0,0)	1 (2,0)

 

На этапе g2 анализа объективный ответ зарегистрирован у 24 (47,1%) пациенток; табл. 4. Для подтверждения эффективности препарата Пемброриа® на данном этапе требовалось достижение объективного ответа не менее чем у 22 пациенток. Таким образом, препарат Пемброриа® продемонстрировал соответствие оригинальной схеме терапии при РШМ.

 

Таблица 4. Оценка ответа, абс. (%)

Table 4. Evaluation of response, n (%)

Параметры		g1 (n = 27)	Всего (n = 51)
Оценка ответа	Есть	23 (85,2)	46 (79,2)
	Нет	4 (14,8)	5 (18,8)
	Всего	27 (100,0)	51 (100,0)
Объективный ответ	Нет	16 (59,3)	27 (52,9)
	Да	11 (40,7)	24 (47,1)
	Всего	27 (100,0)	51 (100,0)

 

Безопасность. Оценка профиля безопасности осуществлялось в общей популяции (n = 51) пациентов. Все зарегистрированные за первые 6 мес наблюдения НЯ были отнесены к иоНЯ. Всего было зафиксировано 6 иоНЯ у 5 пациенток (9,8%), из них: в 5 случаях (9,8%) был зарегистрирован иммуноопосредованный гипотиреоз и в 1 случае – аутоиммунный нефрит (2%). Пять из шести иоНЯ были 1–2 степени тяжести по CTCAE 5.0. В одном случае был зарегистрирован иммуноопосредованный нефрит 3-й степени, приведший к отмене терапии пембролизумабом. Впоследствии у пациентки наблюдалось снижение степени тяжести НЯ до 1-й степени. Ни одно из выявленных иоНЯ не было отнесено к серьезным.

Обсуждение

Возможности лечения метастатического, персистирующего и рецидивирующего РШМ на протяжении нескольких десятилетий ограничены применением ПЛТ с блокаторами неоангиогенеза, зачастую представляющей собой высокотоксичные схемы, требующие активного мультидисциплинарного ведения пациенток [10]. В последние годы более глубокое понимание взаимодействия иммунной системы организма-хозяина с опухолью, вызванной вирусом папилломы человека, и разработка новых терапевтических средств, нацеленных на иммунные контрольные точки, вызвали интерес к использованию иммунотерапии при РШМ. Добавление пембролизумаба к стандартной ХТ привело к клинически значимому улучшению выживаемости для данной прогностически неблагоприятной группы больных РШМ в исследовании KEYNOTE-826.

В популяцию проспективного наблюдательного исследования PERFECTION включена 51 пациентка с диагнозом первично метастатического, персистирующего и рецидивирующего РШМ с целью установить эффективность препарата Пемброриа®. Пациентки получали лечение препаратом пембролизумаб в монорежиме, в комбинации с платиносодержащей ХТ или с таргетной терапией. Оценка эффективности препарата Пемброриа® осуществлялась методом Флеминга, в результате которого анализ данных показал эффективность препарата Пемброриа® во второй стадии исследования (g2) c достижением объективного ответа у 47,1% пациенток. По итогам промежуточного анализа полученные данные по ЧОО сопоставимы с исследованием KEYNOTE-826. Нумерические различия по ЧОО с исследованием KEYNOTE-826 связаны с несколькими факторами. Во-первых, доля пациентов с добавлением бевацизумаба к платиновому дублету и пембролизумабу в KEYNOTE-826 превысила 63%, а в данном исследовании таких пациентов было только 15,7%. В исследовании PERFECTION в подгруппе таковых пациентов ЧОО составила 62,5%, частота полных ответов – 37,5%. Во-вторых, данное исследование включало большую группу пациентов, получавших пембролизумаб в монорежиме (23,5%). ЧОО в данной подгруппе оказалась ожидаемо ниже – 33,3%, полных ответов – 8,3%. В-третьих, часть пациентов, у которых ответ не оценивался или наблюдалась стабилизация процесса в течение 6 мес от начала терапии, ответили на терапию в дальнейшем, в исследовании KEYNOTE-826 учитывались же ответы за весь период исследования. В исследовании PERFECTION также наблюдается благоприятный профиль безопасности Пемброриа®, что особенно важно для некоторых категорий пациентов [11–13]. Так, среди пациенток с РШМ зарегистрировано 5 НЯ 1–2-й степени и 1 НЯ – 3-й степени по CTCAE 5.0. Для сравнения: в исследовании KEYNOTE-826 потенциально иммуноопосредованные НЯ наблюдались у 34,5% пациентов в группе препарата пембролизумаб.

Заключение

Промежуточный анализ наблюдательного исследования PERFECTION продемонстрировал сопоставимую эффективность по ЧОО препарата Пемброриа® с оригинальным препаратом пембролизумаб в популяции больных РШМ и приемлемый профиль безопасности у пациенток с метастатическим, персистирующим и рецидивирующим РШМ и может рассматриваться как оптимальная опция, позволяющая не только экономить ресурс здравоохранения, но и обеспечить пациентов высокоэффективной опцией в рамках импортозамещения. Более низкая частота иммуноопосредованных НЯ в нашем исследовании требует дальнейшего анализа, включая оценку длительности наблюдения.

Раскрытие интересов. Авторы заявляют об отсутствии личных, профессиональных или финансовых отношений, которые могли бы быть расценены как конфликт интересов в рамках данного исследования. Независимость научной оценки, интерпретации данных и подготовки рукописи сохранялась на всех этапах работы, включая этап финансирования проекта со стороны компании АО «БИОКАД».

Disclosure of conflict of interest. The authors declare no personal, professional, or financial relationships that could be regarded as a conflict of interest for this study. The independence of the scientific assessment, data interpretation, and manuscript writing was maintained at all stages of work, including the stage of financing by the company BIOCAD JSC.

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «БИОКАД». Спонсор не участвовал в сборе, анализе данных, интерпретации результатов. При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. The paper was prepared with the financial support of the company BIOCAD JSC. The sponsor was not involved in the data collection and analysis and the interpretation of results. In preparing the manuscript, the authors maintained the independence of opinion.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Соответствие принципам этики. Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации и национального стандарта «Надлежащая клиническая практика». Основанием для проведения исследования послужили разрешения независимого Междисциплинарного комитета по этической экспертизе клинических исследований 03.02.2023.

Ethics approval. The study was conducted following the Declaration of Helsinki and the National Standard of Good Clinical Practice. The study was approved by an of the independent Interdisciplinary Committee for Ethical Review of Clinical Research 03.02.2023.

Информированное согласие на публикацию. Пациентки подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

*В исследовании регистрировались НЯ, связанные исключительно с исследуемым препаратом.

About the authors

Valeria V. Saevets

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine; South Ural State Medical University

Author for correspondence.
Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-2572-2408

Cand. Sci. (Med.), Oncologist, Head of Department

Russian Federation, Chelyabinsk; Chelyabinsk

Nikita K. Kuzmin

Chelyabinsk Regional Clinical Center of Oncology and Nuclear Medicine

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-4139-2046

Oncologist

Russian Federation, Chelyabinsk

Natalia A. Ponomareva

Ivanovo Regional Oncology Dispensary

Email: lalili2013@mail.ru

Oncologist

Russian Federation, Ivanovo

Tatiana V. Krashikhina

Moscow Center for Restorative Treatment

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7567-8308

Cand. Sci. (Med.), Oncologist

Russian Federation, Moscow

Anastasia S. Mochalova

Medsi Group

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-7681-5383

D. Sci. (Med.), Oncologist, Head of Department

Russian Federation, Moscow

Leonid A. Vasilyev

Modern Medical Technologies JSC

Email: lalili2013@mail.ru

D. Sci. (Med.), Oncologist, Chief Physician

Russian Federation, Saint Petersburg

Daniil L. Stroyakovsky

Moscow City Oncology Hospital No. 62

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-1973-1092

Cand. Sci. (Med.), Head of Department

Russian Federation, Moscow

Larisa A. Kolomiets

Cancer Research Institute – a branch of the Tomsk National Research Medical Center of the Russian Academy of Sciences

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6854-8940

D. Sci. (Med.), Oncologist, Head of Department

Russian Federation, Tomsk

Svetlana V. Averyanova

Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: lalili2013@mail.ru

Cand. Sci. (Med.), Deputy Chief Physician

Russian Federation, Saratov

Marina A. Yavorskaya

Oncology Dispensary No. 2

Email: lalili2013@mail.ru

Cand. Sci. (Med.), Deputy Chief Physician

Russian Federation, Sochi

Svetlana A. Orlova

Republican Clinical Oncology Dispensary

Email: lalili2013@mail.ru

Head of Department

Russian Federation, Cheboksary

Mira V. Boskhomjieva

Timoshkaeva Republican Oncology Dispensary

Email: lalili2013@mail.ru

Deputy Chief Physician for Medical Affairs

Russian Federation, Elista

Ekaterina V. Peganova

Clinical Oncology Hospital

Email: lalili2013@mail.ru

Oncologist

Russian Federation, Yaroslavl

Anna I. Shalina

Clinical Oncology Hospital

Email: lalili2013@mail.ru

Oncologist

Russian Federation, Yaroslavl

Antonina A. Kosukhina

Belgorod Regional Oncology Dispensary

Email: lalili2013@mail.ru

Head of Department

Russian Federation, Belgorod

Alexander M. Khaikin

Smolensk Regional Clinical Hospital

Email: lalili2013@mail.ru

Oncologist

Russian Federation, Smolensk

Alexander V. Shkradyuk

Efetov Crimean Republican Oncologic Clinical Dispensary

Email: lalili2013@mail.ru

Head of Department

Russian Federation, Simferopol

Elvira A. Bobrova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: lalili2013@mail.ru

Oncologist

Russian Federation, Moscow

Tatiana N. Dikhtyar

Primorsky Regional Oncology Dispensary

Email: lalili2013@mail.ru

Oncologist

Russian Federation, Vladivostok

Valentina E. Shikina

Vladimirsky Moscow Regional Research Clinical Institute

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-6672-4269

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexander V. Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary; Bashkir State Medical University

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.), Head of Department

Russian Federation, Ufa; Ufa

Igor Yu. Kudryavtsev

Kaluga Regional Clinical Oncology Dispensary; Tsiolkovsky Kaluga State University

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-3811-3612

D. Sci. (Med.), Oncologist, Deputy Chief Physician

Russian Federation, Kaluga; Kaluga

Arina V. Zinkina-Orikhan

BIOCAD JSC

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-8499-2232

Director of the Clinical Development Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Sergey N. Fogt

BIOCAD JSC

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8734-2449

Cand. Sci. (Med.), Head of Department

Russian Federation, Saint Petersburg

Polina V. Kiseleva

BIOCAD JSC

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0009-0001-2532-5560

Technical Support Specialist

Russian Federation, Saint Petersburg

Evgeny V. Svechnikov

BIOCAD JSC

Email: lalili2013@mail.ru
ORCID iD: 0009-0003-0556-1931

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Saint Petersburg

References

Supplementary files