Effectiveness and safety of empegfilgrastim (Extimia®) in patients with solid tumors receiving cytotoxic therapy: final results of the DEFENDOR study

全文:

Введение

Литературные данные убедительно свидетельствуют о том, что поддержание запланированной дозоинтенсивности влияет на эффективность проводимой химиотерапии (ХТ), особенно в случае высокочувствительных к терапии опухолей [1–7]. Относительная дозоинтенсивность (ОДИ) – это отношение количества доставленного химиотерапевтического агента к запланированной стандартной схеме дозирования в течение определенного периода времени. Показатели ОДИ являются индикаторами оценки возможностей проводимой лекарственной терапии в связи с потенциальным влиянием на показатели выживаемости. Впервые это продемонстрировано в анализе 20-летнего наблюдения у пациентов, перенесших радикальную мастэктомию по поводу местно-распространенного рака молочной железы (РМЖ) и получивших адъювантную ХТ в режиме CMF (циклофосфамид + метотрексат + 5-Фторурацил) [2]. По результатам данного исследования у пациенток, которые получили не менее 85% плановой дозы ХТ, показатель безрецидивной выживаемости составил 49%, а общей выживаемости – 52%, в то время как при снижении ОДИ ниже 65% эффективность адъювантной ХТ была сопоставима с эффектом плацебо. В последующих работах показано, что сохранение дозоинтенсивности на уровне ≥85% связано с улучшением показателей выживаемости при распространенном раке яичников и РМЖ [8, 9].

Основными причинами снижения ОДИ являются различные виды токсичности ХТ, и в первую очередь гематологическая [10, 11]. Длительная нейтропения и связанные с ней различные инфекционные осложнения являются причиной редукции доз ХТ и/или задержки начала очередного курса ХТ. Поэтому с целью поддержания дозовой интенсивности терапии, а также профилактики развития фебрильной нейтропении (ФН) после завершения введения цитостатической терапии применяются препараты класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ). Последние, в зависимости от продолжительности лечебного действия, делятся на короткие и пролонгированные формы [12, 13].

Для первичной профилактики ФН короткий Г-КСФ филграстим рекомендуется вводить ежедневно до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не вернется к нормальному диапазону после прохождения надира, и в среднем для этого необходимо выполнить 10–11 инъекций [14]. В реальной клинической практике этот показатель зачастую ниже, чем в рандомизированных контролируемых исследованиях (РКИ), и составляет в среднем 3–4 дня, что ставит под угрозу эффективность проводимой профилактики [15, 16]. В исследовании P. Cornes и соавт. риски снижения доз ХТ (относительный риск 0,69, p<0,05) и задержки ХТ (относительный риск 0,70, p<0,05) при применении Г-КСФ длительного действия были значимо ниже, чем при применении Г-КСФ короткого действия [17]. Результаты еще одного метаанализа, в котором сравнивались эффективность и безопасность всех препаратов класса Г-КСФ, с включением 73 РКИ показали, что Г-КСФ длительного действия эффективнее Г-КСФ короткого действия в снижении риска развития ФН [18]. Оригинальный пролонгированный Г-КСФ российского производства эмпэгфилграстим в этом метаанализе вошел в тройку лучших по профилактике тяжелой нейтропении.

Эмпэгфилграстим представляет собой ковалентный конъюгат филграстима, связанный с одной молекулой полиэтиленгликоля с молекулярной массой 30 кДа. Пролонгированное действие достигается благодаря снижению почечного клиренса за счет увеличения молекулярной массы. Поэтому препарат остается в организме до тех пор, пока число нейтрофилов не восстановится и они не начнут разрушать эмпэгфилграстим. Благодаря этому в течение одного цикла ХТ препарат может вводиться однократно. Эффективность и безопасность эмпэгфилграстима в сравнении с филграстимом оценены в РКИ у пациенток с РМЖ [19]. Показано, что однократное подкожное введение эмпэгфилграстима после каждого цикла ХТ эффективнее филграстима в снижении риска развития тяжелой нейтропении при сопоставимом профиле безопасности. Для оценки эффективности и безопасности первичной профилактики ФН в реальной клинической практике на фоне поддерживающей терапии эмпэгфилграстимом компания «БИОКАД» приняла решение провести «Многоцентровое проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование безопасности и эффективности применения препарата Экстимия® БИОКАД (МНН: эмпэгфилграстим) у пациентов с солидными опухолями, получающих цитотоксическую терапию».

Цель исследования – оценка эффективности и безопасности применения препарата Экстимия® (МНН – эмпэг- филграстим, АО «БИОКАД») с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, развившихся по причине ФН, у пациентов с солидными опухолями, получающих миелосупрессивную терапию.

Материалы и методы

Проведено многоцентровое проспективное наблюдательное пострегистрационное исследование пациентов, которым в соответствии с установленным диагнозом была назначена соответствующая цитотоксическая терапия, а также препарат Экстимия® (МНН – эмпэгфилграстим, АО «БИОКАД») с целью снижения частоты, продолжительности нейтропении, частоты возникновения ФН и инфекций, связанных с развитием ФН. Исследование проходило в 41 центре Российской Федерации. Основными критериями включения являлись гистологически верифицированный диагноз злокачественного новообразования, возраст 18–80 лет, статус по шкале ECOG 0–2, нормальные показатели функции почек и печени, наличие письменного информированного согласия об участии в исследовании. Пациенты исключались из исследования, если они имели документированную гиперчувствительность к эмпэг- филграстиму, филграстиму, пэгфилграстиму и/или вспомогательным веществам, входящим в их состав, пегилированным препаратам, белковым рекомбинантным препаратам, если применялись антибиотики менее чем за 72 ч до первого введения препарата в исследовании, если проводилась лучевая терапия менее чем за 30 дней до начала исследования (за исключением точечной лучевой терапии костных метастазов), если проводилось хирургическое вмешательство менее чем за 21 день до включения в исследование. Пациенты наблюдались на протяжении 4–8 циклов ХТ. Эмпэгфилграстим назначался в каждом цикле ХТ не ранее чем через 24 ч после окончания введения химиопрепаратов.

В исследование включены 3218 пациентов, из которых у 3217 (99,97%) есть данные о получении хотя бы одной дозы эмпэгфилграстима. Эти пациенты вошли в популяцию безопасности. В популяцию для оценки ОДИ полученной ХТ включили 2663 (82,8%) пациента. Причины исключения из популяции для анализа ОДИ представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Популяции для статистического анализа и причины исключения из популяции для анализа ОДИ (пациенты, включенные в финальный анализ)

Table 1. Statistical analysis populations and causes for exclusion from the relative dose-intensity (RDI) analysis population (patients included in the final analysis)

Параметр	абс.	%
Включены в анализ	3218	100,0
Популяция безопасности	3217	100,0
Популяция по оценке ОДИ	2663	82,8
Исключены из популяции ОДИ	555	17,2
Основные причины исключения из анализа ОДИ:
1–2 цикла ХТ или больше 2 пропусков эмпэгфилграстима	189	5,9
нет точной информации о причинах досрочного завершения	341	10,6
нет точной информации о схеме и/или получении препаратов	25	0,8

Примечание. В случае причины завершения исследования «Прогрессирование, смерть» данные пациентов не исключались по причине небольшого числа фактических курсов ХТ или пропусков эмпэгфилграстима.

 

Критерии оценки. Первичной конечной точкой эффективности в этом исследовании была ОДИ проведенных курсов миелосупрессивной терапии. ОДИ рассчитывалась как отношение, выраженное в процентах, актуальной дозоинтенсивности к планируемой дозоинтенсивности. Актуальная и планируемая дозоинтенсивность (доза препарата, получаемого в единицу времени) рассчитываются как отношение стандартизованной кумулятивной дозы к длительности терапии. При получении нескольких препаратов ОДИ миелосупрессивной терапии оценивалась с помощью усреднения индивидуальных ОДИ для получаемых пациентом препаратов. Если терапия была прекращена по причине прогрессирования заболевания или смерти, планируемая длительность терапии рассчитывалась на основе числа фактических циклов курса. Аналогично проведен анализ в случае досрочного выбывания по причине отсутствия препарата и в случае смены терапии из-за причин, отличных от прогрессирования или смерти. В случае прерывания терапии по другим причинам оставшиеся запланированные циклы учитывались с планируемой длительностью и нулевой дозой. Пропущенные циклы также учитывались с нулевой дозой. Актуальная длительность терапии рассчитывалась как разность в днях межу датой последнего введения препарата ХТ и датой первого введения, плюс планируемая длительность цикла в днях, плюс 1 день. Планируемая длительность терапии рассчитывалась на основе числа циклов курса, умноженного на длительность цикла (в днях). Актуальная кумулятивная доза рассчитывалась как сумма реально полученных пациентом доз препарата за период терапии. Вторичными конечными точками стали ОДИ проведенных курсов цитотоксической терапии, группированные по нозологиям, ОДИ проведенных курсов цитотоксической терапии, отсортированные по схемам лечения, частота развития нейтропении, приведшей к редукции дозы цитостатических препаратов и/или удлинению интервала между циклами, частота всех случаев нежелательных реакций (НР), частота случаев НР 3–4-й степени, серьезных нежелательных реакций, развития тяжелых инфекций (3–4-й степени) и назначения антибиотиков. Все нежелательные явления (НЯ) ранжировались в соответствии с классификацией Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) 5.0.

Статистический анализ. Статистический отчет выполнен с помощью программного обеспечения IBM® SPSS® Statistics. Описательная статистика для количественных показателей представлена в виде среднего значения ± стандартное отклонение и медианы, для категориальных признаков – в виде числа пациентов с тем или иным признаком и его доли от общего размера выборки.

Результаты

С февраля 2021 по декабрь 2022 г. в исследование включены 3218 пациентов, из которых 3217 получили хотя бы одну дозу эмпэгфилграстима. Характеристики пациентов представлены в табл. 2. Медиана возраста составила 59 лет. Большинство пациентов – 2276 (70,7%) – были моложе 65 лет, заболевание II–III стадии было диагностировано в 2244 (69,8%) случаях. Терапию по поводу распространенного заболевания получали 1296 (40,3%) больных. Подавляющее большинство составили пациенты с диагнозом РМЖ – 1758 (54,6%). Также ведущими локализациями в структуре являлись колоректальный рак (КРР) – 327 (10,2%), рак легкого – 238 (7,4%), рак яичников – 216 (6,7%).

 

Таблица 2. Характеристики пациентов (n=3218)

Table 2. Patient characteristics (n=3218)

Признак	Значение	%
Возраст, среднее ± СО	57,1±11,25	–
Возраст, медиана	59	–
Возраст ≥65 лет	941	29,2
Женский пол	2550	79,2
Наличие сопутствующих заболеваний	1831	56,9
ECOG PS
0	1992	61,9
1	772	24,0
2	454	14,1
Стадия заболевания на момент постановки диагноза
I	266	8,3
II	1025	31,9
III	1219	37,9
IV	707	22,0
Локализация опухоли
рак легкого	238	7,4
саркомы костей и мягких тканей	30	0,9
рак желудка	142	4,4
забрюшинные неорганные саркомы	14	0,4
РМЖ	1758	54,6
рак пищевода	26	0,8
РПЖ	92	2,9
рак предстательной железы	71	2,2
рак тела матки	103	3,2
рак шейки матки	64	2,0
рак яичников	216	6,7
КРР	327	10,2
рак головы и шеи	43	1,3
другое	94	2,9
Линии терапии
N/A*	1922	59,7
1-я	818	25,4
2-я	237	7,4
3-я	115	3,6
4-я	51	1,6
5+	75	2,3
Вид терапии (на момент заполнения ИРК)
адъювантная	737	22,9
неоадъювантная	1185	36,8
терапия по поводу распространенного заболевания	1296	40,3

Примечание. ИРК – индивидуальная регистрационная карта; *не применимо.

 

Фактическое число циклов и длительность наблюдения. За весь период наблюдения проведено 16 595 циклов ХТ, из которых в 15 978 применялся эмпэгфилграстим. Среднее количество циклов составило 5,1±2,04 с медианой 4. Среднее количество введений эмпэгфилграстима составило 5,0±2,12 с медианой 4. Средняя длительность наблюдения за пациентом была 3,36±1,44 мес с медианой 2,99 мес.

В популяцию для оценки ОДИ включены 2663 (82,8%) пациента, у которых было зарегистрировано не более 2 пропусков введения эмпэгфилграстима, а также были указаны причины преждевременного завершения терапии. Количество циклов ХТ составило 14 730, а количество введений препарата эмпэгфилграстим – 14 368. Распределение по нозологиям соответствовало общей когорте пациентов (рис. 1).

 

Рис. 1. Распределение пациентов по локализациям злокачественного новообразования в популяции по оценке ОДИ, абс. (%).

Fig. 1. Distribution of patients by malignancy location in the RDI evaluation population, abs. (%).

 

Средний возраст больных составил 56,9±11,32 года. ОДИ≥85% достигнута у 2415 (90,7%) пациентов. ОДИ по нозологиям представлена в табл. 3. Среднее значение ОДИ составило 96,2±9,9%, медиана – 100%.

 

Таблица 3. ОДИ проведенных курсов миелосупрессивной терапии по нозологиям

Table 3. RDI of the administered courses of myelosuppressive therapy by nosology

Локализация опухоли, n	ОДИ≥85%, %	ОДИ, %, среднее ± СО
РМЖ (1543)	93,9	97,29±8,03
КРР (294)	88,4	95,14±10,66
Рак легкого (194)	90,7	95,51±11,36
Саркомы костей и мягких тканей (26)	96,2	98,6±5,95
Рак желудка (100)	84,0	93,56±11,86
Рак пищевода (18)	72,2	91,48±17,70
РПЖ (73)	86,3	94,18±11,81
Рак предстательной железы (50)	98,0	98,67±4,63
Рак тела матки (67)	68,7	88,25±17,03
Рак шейки матки (43)	74,4	91,59±13,60
Рак яичников (139)	84,2	94,96±12,56
Рак головы и шеи (27)	88,9	96,42±13,31
Забрюшинные саркомы (12)	100	100,07±4,97

 

Пациенты получили различные по интенсивности режимы терапии (табл. 4). Наиболее часто применялись режимы ХТ AC (доксорубицин + циклофосфамид), в том числе дозоуплотненные – 867 (32,5%) человек, паклитаксел + карбоплатин – 275 (10,3%), DCH – 203 (7,6%) и FOLFOX6 – 180 (6,9%).

 

Таблица 4. ОДИ по режимам цитотоксической терапии

Table 4. RDI by cytotoxic therapy regimens

Схема ХТ	n (%)	ОДИ≥85%, %
AC×4	385 (14,5)	96,1
AC×4 → (D + трастузумаб)×4	13 (0,5)	100,0
AC×4 → (D + трастузумаб + пертузумаб)×4	12 (0,5)	100,0
AC×4 → D×4	166 (6,2)	98,2
AC×4 → P×4	37 (1,4)	92,0
AC×4 (dose-dense)	254 (9,5)	92,2
DC	130 (4,8)	96,2
DCH ± пертузумаб	203 (7,6)	94,1
FLOT	84 (3,2)	83,3
FOLFIRI ± афлиберцепт, бевацизумаб, панитумумаб	56 (2,2)	90,1
FOLFIRINOX	55 (2,1)	89,1
FOLFOX6 ± бевацизумаб, панитумумаб, цетуксимаб	180 (6,9)	88,6
FOLFOXIRI	11 (0,4)	81,8
HD AI	19 (0,7)	94,7
XELOX	18 (0,7)	94,4
Гемцитабин + доксорубицин	10 (0,3)	50,0
Доксорубицин	11 (0,4)	90,9
Доцетаксел ± бевацизумаб, трастузумаб, пертузумаб	163 (6,2)	92,4
Доцетаксел + карбоплатин	12 (0,5)	83,3
Доцетаксел + цисплатин	10 (0,3)	70,0
DCF	14 (0,5)	92,9
Иксабепилон	19 (0,7)	94,7
Иринотекан ± бевацизумаб	26 (0,9)	96,6
Кабазитаксел	11 (0,4)	90,9
Паклитаксел	59 (2,3)	96,6
Паклитаксел + карбоплатин ± бевацизумаб	266 (10,0)	76,0
Паклитаксел + цисплатин ± бевацизумаб	30 (1,1)	68,8
Пеметрексед + карбоплатин ± бевацизумаб	12 (0,5)	91,7
Трастузумаб эмтанзин	12 (0,5)	100,0
Эрибулин	27 (1,0)	96,3
Этопозид + карбоплатин ± атезолизумаб	25 (0,8)	95,8
Этопозид + цисплатин	16 (0,6)	87,5
Другая	308 (11,5)	–
Всего	2663 (100,0)	–

Примечание: n – число пациентов с данным режимом ХТ; AC – доксорубицин + циклофосфамид, D – доцетаксел, DC – доцетаксел + циклофосфамид, DCH – доцетаксел + карбоплатин + трастузумаб, FLOT – доцетаксел + оксалиплатин + кальция фолинат + фторурацил, FOLFIRI – кальция фолинат + фторурацил + иринотекан, FOLFIRINOX – фолинат кальция + фторурацил + оксалиплатин + иринотекан, FOLFOX6 – кальция фолинат + фторурацил + оксалиплатин, FOLFOXIRI – кальция фолинат + фторурацил + оксалиплатин + иринотекан, HD AI – доксорубицин + ифосфамид, XELOX – капецитабин + оксалиплатин, DCF – доцетаксел + цисплатин + фторурацил.

 

Факторы риска развития ФН присутствовали у 1216 (45,7%) пациентов, причем возраст ≥65 лет был наиболее распространенным фактором риска 761/2663 (28,6%); табл. 5. 88,7% (677/763) пациентов в возрасте 65 лет и старше достигли ОДИ≥85% со средним значением ОДИ 95,6±10,9.

Среднее количество введений эмпэгфилграстима составило 5,4±1,88, медиана 4. Средняя длительность наблюдения за пациентом была 3,6±1,3 мес, медиана ‒ 3,6 мес.

 

Таблица 5. Факторы риска развития ФН

Table 5. Febrile neutropenia risk factors

Факторы риска (N=2663)	n	%
Женский пол	2131	80,0
Проводилось хирургическое вмешательство по поводу опухоли	1214	45,6
Отсутствие антимикробной профилактики	1050	39,4
Возраст ≥65 лет	761	28,6
ECOG≥2	345	13,0
Гемоглобин <12 г/дл	330	12,4
Предшествующая лучевая терапия	241	9,0
Недавние обширные хирургические вмешательства	114	4,3
Наличие в анамнезе нейтропении до начала оцениваемого лечения	92	3,5
Недостаточное питание	85	3,2
Тяжелые сопутствующие заболевания	83	3,1
Почечная, печеночная недостаточность	19	0,7
Открытые раны или раневая инфекция	12	0,5
Цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга	3	0,1
Есть хотя бы один фактор	1216	45,7

 

Оценка многофакторной модели для ОДИ по пациентам. С помощью многомерной логистической регрессии оценили ассоциацию ОДИ<85% со следующими переменными: пол, возраст, ECOG, сопутствующие заболевания, предшествующая лучевая терапия, гемоглобин <12 г/дл, недостаточное питание. Логистическая регрессия для ОДИ<85% была оценена у 2662 пациентов с доступными данными для всех переменных. Статистически значимым образом с ОДИ<85% ассоциированы высокий статус ECOG и предшествующая лучевая терапия (табл. 6).

 

Таблица 6. Оценка ассоциации факторов риска с ОДИ<85% с помощью многомерной логистической регрессии

Table 6. Assessment of the association of risk factors with RDI <85% using multivariate logistic regression

Фактор риска	ОШ [95% ДИ]	p
Пол женский	0,81 [0, 60–1, 12]	0,197
Возраст/5, лет*	1,04 [0, 97–1, 10]	0,264
ECOG:
1	1,59 [1, 19–2, 11]	0,002
2	2,03 [1, 06–3, 71]	0,026
Тяжелые сопутствующие заболевания	1,43 [0, 73–2, 62]	0,267
Предшествующая лучевая терапия	1,55 [1, 03–2, 28]	0,031
Гемоглобин <12 г/дл	1,07 [0, 72–1, 55]	0,741
Недостаточное питание	1,68 [0, 89–3, 00]	0,094

Примечание. ОШ – отношение шансов, ДИ – доверительный интервал; *представлена оценка эффекта для увеличения возраста на 5 лет.

 

Нейтропения различной степени тяжести, а также ФН, соответствующие критериям СТСАЕ v5.0, зарегистрированы у 31 (0,8%) и 3 (0,1%) пациентов соответственно. Дозолимитирующая нейтропения зафиксирована в 19 (0,7%) случаях. Основные причины изменения дат проведения циклов ХТ представлены в табл. 7. Причины снижения доз ХТ зарегистрированы у 46 пациентов в 64 циклах ХТ. Снижения доз по причине гематологической токсичности зарегистрированы у 4 пациентов: у 2 пациентов зафиксирована анемия, у 2 пациентов развилась тромбоцитопения. Из основной терапии в снижение доз ХТ наибольший вклад внесли таксаны и препараты на основе платины.

 

Таблица 7. Основные причины изменения дат проведения циклов ХТ

Table 7. Main causes for changing the timing of chemotherapy cycles

Число пациентов с задержкой ХТ/количество циклов с задержкой ХТ	Причина задержки
49/51	Новая коронавирусная инфекция
34/42	Изменения в анализах
112/113	Выходные/праздники
103/135	Личные обстоятельства
34/35	Обследование/дообследование/консультация
305/406	Семейные обстоятельства
19/22	Нейтропения
55/66	НЯ
47/48	Острая респираторная вирусная инфекция
8/20	Смена терапии
13/19	Тромбоцитопения

 

Всего в исследовании зарегистрировано 383 НЯ, из которых 74 соответствовали 3–4-й степени тяжести по CTCAE. Из 15 978 (n=3217) инъекций эмпэгфилграстима НР, которые имели связь с исследуемой терапией, развились в 124/3217 (0,8%) случаев (прил. 1). В структуре зарегистрированных НР наиболее частыми стали боли в месте введения препарата различной степени тяжести – 14/124 (11,3%), лейкоцитоз 14/124 (11,3%), боль в спине 12/124 (9,7%). Большинство нежелательных явлений соответствовало критериям 1–2-й степени тяжести по классификации CTCAE.

В исследовании зарегистрировано 17 серьезных НЯ у 11 пациентов (см. прил. 2), из которых 1 серьезное НЯ – нарушение со стороны гепатобилиарной системы 2-й степени тяжести по классификации CTCAE – имело сомнительную связь с исследуемым препаратом. Отмена эмпэгфилграстима зафиксирована в 1 случае в связи с развитием болей, в том числе в месте введения, 3-й степени тяжести по CTCAE.

Обсуждение

Ранее проводившиеся исследования реальной клинической практики показали, что значительная часть пациентов получают менее интенсивную, чем планировалось, терапию, что приводит к потере эффективности лечения у пациентов с потенциально излечимыми злокачественными новообразованиями [20]. Первичная профилактика Г-КСФ улучшает результаты лечения, уменьшая глубину и продолжительность нейтропении, тем самым снижая риск развития ФН и поддерживая запланированную дозоинтенсивность [21]. Обновленные рекомендации Национальной всеобщей онкологической сети (NCCN) указывают на рутинную первичную профилактику Г-КСФ для схем с риском ФН>20%, а также для схем с риском развития ФН 10–20% с наличием дополнительных факторов риска [22]. Согласно протоколу исследования DEFENDOR первичная профилактика ФН эмпэгфилграстимом проводилась пациентам, получающим режимы ХТ с высоким риском ФН>20%, пациентам, получающим режимы с промежуточным риском 10–20% и имеющим дополнительные факторы риска, а также тем пациентам, которые, по мнению врача, имели высокий риск дозолимитирующей нейтропении. Ранее в рамках регистрационного клинического исследования эмпэгфилграстим продемонстрировал превосходящую эффективность над филграстимом: частота развития нейтропении 3–4-й степеней тяжести составила 44% в группе пациентов, получавших Экстимия®, и 79% – в группе филграстима; длительность нейтропении любой степени тяжести – 2 дня в группе Экстимия® и 4 дня – в группе филграстима; длительность нейтропении 4-й степени тяжести – 0,8 в группе Экстимия® и 1,7 – в группе филграстима [19]. Доза и продолжительность терапии короткими формами Г-КСФ индивидуальны и определяются ее клинической эффективностью, оцениваемой по динамике уровня нейтрофилов. Клинические исследования подтвердили, что 10–11-дневное лечение филграстимом является необходимым для оптимальной защиты от ФН [23, 24]. Внедрение в практику пегилированных форм Г-КСФ, которые выводятся преимущественно за счет нейтрофил-опосредованных механизмов и, следовательно, имеют «саморегулирующуюся» фармакокинетику, открыло дополнительные возможности профилактики ФН. Одна инъекция пегилированного Г-КСФ на курс ХТ эквивалентна 10–11 дням приема филграстима в обеспечении поддержания нормального уровня нейтрофилов и более эффективна для профилактики ФН [25–27].

Первичной конечной точкой исследования была оценка ОДИ проведенных курсов ХТ на фоне первичной профилактики эмпэгфилграстимом. В зарубежной литературе сообщалось о случаях задержки терапии и развития ФН, когда пегилированный Г-КСФ использовался в качестве поддерживающей терапии дозоуплотненных режимов у больных РМЖ. Стоит отметить, что большинство исследований носили ретроспективный характер [28, 29] или же были проспективными с очень ограниченным числом пациентов [30]. Успешные значения ОДИ были достигнуты в 2 исследованиях, проводившихся в Японии, при применении 3,6 мг пэгфилграстима для поддержки высокодозной ХТ (95,2 и 96,8% соответственно) [31, 32].

В популяцию по оценке ОДИ в исследовании DEFENDOR включены 2663 пациента, большинство из которых имели диагноз РМЖ. Согласно литературным данным ОДИ<85% у больных РМЖ, раком легкого и раком яичников связана с ухудшением результатов терапии [2, 33]. Исследование DEFENDOR показало, что 93,9% пациентов с РМЖ достигли ОДИ≥85%, средняя ОДИ составила 97,3%±8,0, медиана – 100%. Стоит отметить, что при применении режимов ХТ с риском развития ФН>20% (ddAC, DCH, DCHP) средняя ОДИ составила 97,0, 98,3 и 94,0 соответственно, а доля пациентов с ОДИ≥85% – 92,1, 98,7 и 84,9% соответственно.

У пациентов с КРР средняя ОДИ составила 95,1±10,7% с медианой 99,1%. Наиболее часто использовались схемы FOLFIRI и FOLFOX6: 56/327 (17,2%) и 180/327 (47%) соответственно. Режим FOLFOX относится к режиму промежуточного риска развития ФН [34]. Следует отметить, что у 1/2 (51,7%) пациентов, получавших данный режим, имелись дополнительные факторы риска, основным из которых был возраст 65 лет и старше. Это обстоятельство переводит пациентов из промежуточного риска развития ФН в высокий. Систематический обзор и метаанализ показали значительное увеличение смертности среди пациентов с КРР, получавших лечение FOLFOX6 или FOLFIRI при ОДИ<80% или <85% по сравнению с теми, кто получал терапию с ОДИ≥80% или ≥85% [10]. Включение в терапию таргетных препаратов может вносить гетерогенность во влияние ОДИ на выживаемость. Например, добавление бевацизумаба к FOLFOX6 позволяет при более низкой ОДИ FOLFOX6 достичь эквивалентной выживаемости по сравнению с более высокой ОДИ без бевацизумаба [35].

Представляют интерес результаты DEFENDOR у пациентов с саркомами костей и мягких тканей со средней ОДИ 98,6±6,0, с медианой 100,0. Следует отметить, что доля пациентов, достигших ОДИ>90%, составила 96,2%. Схемы лечения, применяемые в терапии сарком, включают высокодозные режимы, позволяющие преодолеть резистентность и использовать препараты повторно после стандартных доз. Помимо общепринятых факторов риска в литературе описывают дополнительные независимые факторы риска, такие как низкий вес пациента, саркомы костей, уровень альбумина <4,2 г/дл, а также наличие в организме больного источника инфекции [36]. Все это является предпосылками высокого риска развития ФН, составляющего более 50%, даже несмотря на первичную профилактику короткими формами Г-КСФ [37].

Режим FOLFIRINOX, применяемый при метастатическом раке поджелудочной железы (РПЖ), обладает не только высокой эффективностью, но и высокой токсичностью, в том числе гематологической. Первичная профилактика Г-КСФ поддерживает дозоинтенсивность, улучшая показатели выживаемости при использовании FOLFIRINOX [38]. В DEFENDOR ОДИ>85% была достигнута у 89,1% пациентов, принимающих FOLFIRINOX, со средним значением ОДИ 95,0±10,1% и медианой 98,3.

Согласно рекомендациям NCCN [22] значимыми в развитии ФН факторами риска являются возраст 65 лет и старше, предшествующая химиолучевая терапия, почечная и печеночная недостаточность, длительно существующая нейтропения, цитопения вследствие опухолевого поражения костного мозга, а также недавние обширные хирургические вмешательства и наличие раневой поверхности. Специалисты Российского общества поддерживающей терапии в онкологии RASSC добавляют к вышеперечисленным факторам риска женский пол, отсутствие антимикробной профилактики, статус ECOG и недостаточное питание [34]. Впервые проведена оценка связи имеющихся факторов риска со снижением ОДИ на фоне применения эмпэгфилграстима. Регрессионный анализ показал, что статистически значимыми являются предшествующая лучевая терапия и статус ECOG. В целом известно, что лучевая терапия в дополнение к ХТ, а также статус ECOG 1 и 2 увеличивает частоту миелосупрессии [39]. В клинической практике следует обратить внимание на эти факторы риска у пациентов, получающих режимы ХТ, с риском развития ФН<20%.

Нейтропения явилась причиной отсрочки ХТ в 19 (0,7%) случаях и ни разу не указывалась как причина снижения доз химио- препаратов. Это соответствует литературным данным о том, что нейтропения чаще является причиной задержек терапии, чем снижения доз препаратов [40]. Наиболее частыми причинами задержки ХТ были личные и семейные обстоятельства, а также выходные и праздничные дни. Частота ФН составила 3 (0,1%), что значительно ниже частоты ФН (5%), о которой сообщили G. Von Minckwitz и соавт. в метаанализе исследований, в которых использовалась доза 6 мг пегфилграстима в качестве первичной профилактики для поддержки стандартной интервальной ХТ у больных РМЖ [41]. Учитывая, что ФН связана со значительной заболеваемостью, смертностью и стоимостью терапии [42], профилактика эмпэгфилграстимом может значительно снизить бремя, возлагаемое как на отдельных пациентов, так и на систему здравоохранения в целом.

Ограничением настоящего исследования стал недостаточный объем данных в некоторых нозологиях и режимах ХТ, что могло привести к неполным выводам у определенной категории больных. Также наблюдательный характер исследования не позволял влиять на поведение объектов наблюдения, что могло ограничить понимание причинно-следственных связей. И, наконец, отсутствие регистрации анализов крови, которая не была предусмотрена в исследовании, должно учитываться при интерпретации частоты нейтропенических осложнений.

Заключение

Высокий уровень ОДИ выполненных курсов ХТ, низкая частота дозолимитирующей нейтропении и ФН свидетельствуют о том, что применение эмпэгфилграстима высокоэффективно и безопасно для первичной профилактики этих осложнений у пациентов с различными солидными опухолями вне зависимости от возраста.

 

ПРИЛОЖЕНИЯ К СТАТЬЕ

Приложение 1. Нежелательные явления (абс.)

Appendix 1. Adverse events (abs.)

НЯ	Степень тяжести по CTCAE
	1	2	3	4
Анемия	9	2	–	–
Артралгия	8	2	–	–
Боль в месте введения препарата	2	11	1	–
Боль в спине	2	10	–	–
Гастроинтестинальные расстройства	1	1	–	–
Головная боль	1	5	–	–
Диарея	8	2	–	–
Миалгия	1	3	–	–
Мышечная слабость	1	1	–	–
Озноб	1	–	–	–
Пирексия	6	2	–	–
Тошнота	4	–	–	–
Тромбоцитопения	7	–	–	–
Лейкоцитоз	12	2	–	–
Повышение уровня АЛТ	3	–	–	–
Повышение уровня АСТ	2	–	–	–
Повышение АЛТ, АСТ	–	1	1	–
Трансаминаземия	1	–	–	–
Гриппоподобная реакция	1	–	–	–
Нейтропения	–	2	–	2
Токсический гепатит	–	1	–	–
Острая токсикодермия	–	1	–	–
Инфекция мочевыводящих путей	–	–	1	–
Рвота	–	–	1	–
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	–	–	1	–
Реакции гиперчувствительности	–	–	1	–

 

Приложение 2. Серьезные нежелательные явления

Appendix 2. Serious adverse events

Cерьезные НЯ	Степень тяжести по CTCAE	Количество, абс.
Анемия	3	3
Анемия	2	1
Нарушения со стороны гепатобилиарной системы	2	1
Лейкопения	3	1
Нейтропения	1	1
Нейтропения	3	1
Новая коронавирусная инфекция	2	1
Острая сердечно-сосудистая недостаточность	5	1
Повышение артериального давления	3	1
Смерть	5	1
Стоматит	2	1
Тромбоцитопения	4	2
ФН	4	2

 

Источник финансирования. Материал подготовлен при финансовой поддержке компании АО «БИОКАД». При подготовке рукописи авторы сохранили независимость мнений.

Funding source. This study was supported by JSC «BIOCAD». During the preparation of the manuscript, the authors maintained their independence of opinion.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patient for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Соответствие принципам этики. Исследование проводилось в соответствии с требованиями Хельсинкской декларации и национального стандарта «Надлежащая клиническая практика». Основанием для проведения исследования послужили разрешения независимого этического комитета и локальных этических комитетов. ClinicalTrials.gov No NCT04811443.

Ethics approval. The study was conducted following the Declaration of Helsinki and the National Standard of Good Clinical Practice. The study was approved by an independent ethics committee and local ethics committees. ClinicalTrials.gov No NCT04811443.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

作者简介

Anton Snegovoy

Lopatkin Scientific Research Institute of Urology – branch of the National Medical Research Radiological Centre

编辑信件的主要联系方式.
Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0170-5681

D. Sci. (Med.), Prof.

俄罗斯联邦, Moscow

Inessa Kononenko

Lopatkin Scientific Research Institute of Urology – branch of the National Medical Research Radiological Centre

Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7142-2986

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Irina Radiukova

Clinical Oncology Dispensary, Omsk

Email: drsneg@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Omsk

Svetlana Orlova

Republican Clinical Oncology Dispensary, Cheboksary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Cheboksary

Alexander Sultanbaev

Republican Clinical Oncology Dispensary, Ufa

Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0996-5995

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Ufa

Daria Dubovichenko

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Arkhangelsk

Aleksandr Dergunov

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Tver

Aleksandra Saidullaeva

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Tver

Nadezhda Repina

Tula Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Tula

Iuliia Gronskaia

Saint Petersburg State University

Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-1060-0806

oncologist

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Elena Rossokha

Altai Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5303-3012

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Barnaul

Tatiana Starostina

Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Voronezh

Oksana Akimova

Ostoverkhov Kursk Oncology Scientific and Clinical Center

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Kursk

Iuliia Vasil'eva

Pskov Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Pskov

Zarina Godzhieva

Regional Oncology Dispensary, Vladikavkaz

Email: drsneg@gmail.com

chemotherapist

俄罗斯联邦, Vladikavkaz

Ol'ga Garanina

Briansk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Briansk

Khava Gorchkhanova

Republican Oncology Dispensary, Nazran

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Nazran

Iuliia Machekhina

Botkin Hospital

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Moscow

Aleksandra Gracheva

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Tver

Anastasiia Danilova

City Clinic No. 106

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Tat'iana Dmitrakova

Briansk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Briansk

Vadim Dmitriev

Belgorod Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

D. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Belgorod

Marina Dmitrochenko

Smolensk Regional Oncology Clinical Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Smolensk

Olga Dylinova

Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Yaroslavl

Viktoriia El'kova

Voronezh Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Voronezh

Alla Zhelezniak

Nizhniy Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Nizhniy Novgorod

Irina Zubova

Smolensk Regional Oncology Clinical Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Smolensk

Aleksandr Ivanov

Republican Clinical Oncology Dispensary, Cheboksary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Cheboksary

Liliia Kaleikina

Republican Oncology Dispensary, Saransk

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Saransk

Iuliia Komoza

Briansk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Briansk

Dmitrii Korolev

Primorsky Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Vladivostok

Liudmila Lebedeva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Arkhangelsk

Andrei Lebedinets

Leningrad Regional Clinical Hospital

Email: drsneg@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Naira Mamedguseinova

Oncology Dispensary, Rostov-on-Don

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Rostov-on-Don

Valeriia Miagkova

Oncology Dispensary, Rostov-on-Don

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Rostov-on-Don

Elena Matiushina

Komi Republican Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Syktyvkar

Kristina Narovenkova

Briansk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Briansk

Valentina Nikolaeva

Yakutsk Republican Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Yakutsk

Denis Novikov

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Tver

Galina Polonskaia

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Tver

Olesia Rebrina

Smolensk Regional Oncology Clinical Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Smolensk

Mariia Safronova

Smolensk Regional Oncology Clinical Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Smolensk

Anna Semenova

Yakutsk Republican Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Yakutsk

Inessa Semenova

Briansk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Briansk

Roman Skotnikov

Tula Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Tula

Ekaterina Solov'eva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Arkhangelsk

Anna Tat'ianenko

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Tver

Antonina Teterich

Belgorod Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Belgorod

Vladimir Timin

Komi Republican Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

Head Department

俄罗斯联邦, Syktyvkar

Irina Tolmacheva

Briansk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Briansk

Iana Tiugina

Ivanovo Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Ivanovo

Aleksandra Khodkevich

Briansk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Briansk

Fatima Tsarakhova

Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Vladikavkaz

Iana Chapko

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Arkhangelsk

Margarita Shegurova

Nizhniy Novgorod Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Nizhniy Novgorod

Nadezhda Shakurova

Tomsk Regional Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Tomsk

Anna Shalina

Regional Clinical Oncology Hospital, Yaroslavl

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Yaroslavl

Elena Shumilkina

Republican Clinical Oncology Dispensary, Cheboksary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Cheboksary

Daria Iakuba

Tver Regional Clinical Oncology Dispensary

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Tver

Tansylu Ibragimova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: drsneg@gmail.com

oncologist

俄罗斯联邦, Moscow

Polina Feoktistova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0340-7119

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Moscow

Irina Sorokina

Loginov Moscow Clinical Scientific Center; JSC "Biocad"

Email: drsneg@gmail.com

Cand. Sci. (Biol.), Loginov Moscow Clinical Scientific Center, JSC "Biocad"

俄罗斯联邦, Moscow; Saint Petersburg

Anna Berezina

Russian Academy of National Economy and Public Administration of the President of the Russian Federation

Email: drsneg@gmail.com

independent expert of research projects

俄罗斯联邦, Moscow

Polina Kiseleva

JSC "Biocad"

Email: drsneg@gmail.com

technical support specialist

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

Olga Mironenko

Russian Academy of National Economy and Public Administration of the President of the Russian Federation

Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-8952-8386

Cand. Sci. (Econ.)

俄罗斯联邦, Moscow

Oxana Prosianikova

JSC "Biocad"

Email: drsneg@gmail.com
ORCID iD: 0009-0005-3684-6301

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Saint Petersburg

参考

补充文件