Clinical benefits of parenteral iron carboxymaltose in patients with colorectal cancer: a retrospective observational study

全文:

Введение

Анемия при злокачественных новообразованиях (ЗНО) – это снижение концентрации гемоглобина крови ниже нормального значения (обычно 120 г/л) или более чем на 20 г/л от исходного, что может быть обусловлено как наличием самой опухоли, так и ее лечением. Рассматриваемое заболевание оказывает негативное влияние на продолжительность и качество жизни больных, а также снижает эффективность противоопухолевого лечения [1]. Анемия сопровождает 33% опухолей желудочно-кишечного тракта [2]. При колоректальном раке (КРР) ее выявляют у 52,3% больных [3]. В последние годы особую актуальность приобретают кровесберегающие технологии – научно обоснованный комплекс мер по оптимизации исходов терапевтического и хирургического лечения (ХЛ) путем клинического менеджмента и сохранения собственной крови пациента [4].

Частота послеоперационных осложнений (ПОО) у пациентов с КРР, подвергшихся ХЛ, составляет 12,9–41,97% [5]. Указанные обстоятельства диктуют необходимость целенаправленного изучения влияния парентерального введения железа карбоксимальтозата (ЖКМ) на вероятность развития негативных событий у пациентов с КРР в послеоперационном периоде.

Цель исследования – провести сравнительное исследование результатов ХЛ пациентов с КРР в условиях клинической оценки применения внутривенного введения (ВВ) ЖКМ и переливания компонентов крови.

Материалы и методы

В дизайне ретроспективного исследования проанализированы результаты лечения 594 пациентов с КРР, оперированных с 01.01.2022 по 01.01.2023 на клинической базе ФГБОУ ВО ВолгГМУ – ГБУЗ ВОКОД.

Критерием включения стало наличие гистологически верифицированного рака ободочной кишки (ОК) или прямой кишки (ПК) у пациентов, перенесших ХЛ на фоне предшествующей анемии (с уровнем гемоглобина крови ниже 100 г/л), критерием исключения – проведение больному предоперационной лучевой или химиолучевой терапии. Выбор доступа (открытого или лапароскопического), как и формирования превентивной стомы, оставался на усмотрение оперирующего хирурга.

После скрининга отмечено, что 351 (59,1%) больной соответствовал критериям включения/исключения. В ходе первичной математической обработки данных установлена высокая гетерогенность выборки пациентов. Учитывая неоднородность изучаемой популяции, проведена псевдорандомизация, которая позволила выделить когорту из 248 (41,8%) случаев и стратифицировать больных на группы в соотношении 1:1. При этом исключены различия между ними по полу и возрасту. В основную группу вошли 124 пациента, в лечении которых применяли ВВ ЖКМ. В контрольную группу вошли 124 больных, у которых для лечения анемии использовали переливание компонентов крови. Подробные сведения о пациентах с учетом способа коррекции анемии представлены в табл. 1.

 

Таблица 1. Основные характеристики групп сравнения, n=124 Table 1. Main characteristics of comparison groups, n=124
Характеристики	Основная группа	Контрольная группа	Значимость различий
Мужчины, абс. (%)	81 (65,3)	69 (55,6)	*χ2=2,429; p=0,12
Женщины, абс. (%)	43 (34,7)	55 (44,4)
Возраст, лет	62 [54–68]	63 [55–67]	**U=2368; p=0,822
Индекс коморбидности Charlson, абс. (%)
0–6	57 (46,0)	63 (50,8)	*χ2=0,581
7 и более	67 (54,0)	61 (49,2)	p=0,446
Локализация ЗНО, абс. (%)
слепая кишка	3 (2,4)	2 (1,6)	***p>0,05
восходящая ОК	17 (13,7)	21 (16,9)	*χ2=0,5; p=0,48
печеночный изгиб	3 (2,4)	5 (4)	***p>0,05
поперечная ОК	3 (2,4)	5 (4)	***p>0,05
селезеночный изгиб	5 (4)	4 (3,2)	***p>0,05
нисходящая ОК	9 (7,3)	9 (7,3)	****χ2=0,06; p=0,81
сигмовидная кишка	48 (38,7)	56 (45,2)	*χ2=1,06; p=0,3
ПК	31 (25)	27 (21,8)	*χ2=0,36; p=0,55
Стадия cT, абс. (%)
cT1	5 (4)	6 (4,8)	*χ2=0,1; p=0,76
cT2	29 (23,4)	31 (25)	*χ2=0,08; p=0,77
cT3	58 (46,8)	56 (45,2)	*χ2=0,06; p=0,8
cT4a	32 (25,8)	31 (25)	*χ2=0,02; p=0,9
Стадия N, абс. (%)
N0	51 (41,1)	48 (38,7)	*χ2=0,15; p=0,7
N1	42 (33,9)	50 (40,3)	*χ2=1,1; p=0,3
N2	31 (25)	26 (21)	*χ2=0,57; p=0,45
Доступ, абс. (%)
открытый	105 (84,7)	112 (90,3)	*χ2=1,81; p=0,18
лапароскопический	19 (15,3)	12 (9,7)
ASA, абс. (%)
0–2	101 (81,5)	94 (75,8)	*χ2=1,18; p=0,28
3–4	23 (18,5)	30 (24,2)
Анемия
Уровень гемоглобина, Me [Q1–Q3]	88 [72–102]	89 [71–99]	**U=2153; p=0,54
*χ2 – критерий χ2 Пирсона, **U – критерий Манна-Уитни, ***p – оценка уровня значимости с помощью точного критерия Фишера, ****χ2 – критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса, ASA – шкала анестезиологического риска Американского общества.

 

Распределение пациентов в изучаемых группах по степени анемии представлено на рис. 1. При этом анемию слабой степени определяли как снижение гемоглобина крови до 100–119 г/л, умеренной степени – до 80–99 г/л, тяжелую – ниже 80 г/л.

 

Рис. 1. Распределение пациентов изучаемых групп по степени анемии, %.

Fig. 1. Distribution of patients of the studied groups according to the degree of anemia, %.

 

Диагностику и лечение основного хирургического заболевания осуществляли в соответствии с клиническими рекомендациями Миндрава России «ЗНО ОК» и «Рак ПК» [6].

При коррекции анемии руководствовались «Практическими рекомендациями по лечению анемии при ЗНО» RUSSCO [7]. Менеджмент крови пациента осуществляли с применением 3 компонентов: оптимизация объема крови и массы эритроцитов, минимизация кровопотери, оптимизация переносимости анемии пациентом. При этом лечение железодефицитных состояний проводили с применением ЖКМ (Феринжект®).

Регистрацию ПОО осуществляли с применением шкалы Clavien–Dindo [8].

Статистический анализ выполнен в компьютерной программе Statistical Package for Social Sciences (SPSS) v. 26. Для исключения ошибки конфаундинга применяли псевдорандомизацию по полу и возрасту пациентов, при этом группы формировали в соотношении 1:1. Тип распределения количественных признаков уточняли с использованием критериев Шапиро–Уилка и Колмогорова–Смирнова. Для описания непрерывных данных применяли медиану (Me), 25 и 75-й квартили [Q1–Q3], поскольку гауссовское («нормальное») распределение данных не удалось обнаружить ни в одном вариационном ряде. Сравнения количественных признаков выполняли при помощи U-критерия Манна–Уитни. Для описания качественных данных приводили абсолютные показатели и процентные доли. Сравнения их проводили при помощи критерия χ² Пирсона, χ² с поправкой Йейтса на непрерывность (при ожидаемом значении менее 10, но более 5 хотя бы в одной из ячеек четырехпольной таблицы) и точного критерия Фишера (при ожидаемом значении менее 5 хотя бы в одной из ячеек четырехпольной таблицы).

Результаты

В табл. 2 представлены сравнительные результаты лечения больных КРР с учетом проведенного им лечения анемии. В целом послеоперационная летальность составила 3,2% (8/248), а частота ПОО – 9,7% (24/248). При этом в структуре ПОО у пациентов основной группы преобладали осложнения 1–2-й степени по Clavien–Dindo: нагноения лапаротомной, промежностной или параколостомической раны, пневмония, аритмии на фоне субкомпенсации кардиоваскулярной коморбидной патологии. В то же время у больных контрольной группы чаще возникали более тяжелые осложнения 3–4-й степени по классификации Clavien–Dindo: несостоятельность колоректального анастомоза, перитонит, абсцесс брюшной полости, тромбоэмболия легочной артерии. Пациенты контрольной группы нуждались в статистически значимо более длительном стационарном лечении, чем больные основной группы.

 

Таблица 2. Сравнительные результаты лечения больных КРР, n=124 Table 2. Comparative results of treatment of patients with colorectal cancer, n=124
Параметры сравнения	Основная группа	Контрольная группа	Значимость различий
Длительность операции, мин	70 [50–80]	75 [65–80]	*U=1063; p=0,08
Длительность стационарного лечения, дни	9 [7–13]	12 [8–15]	*U=2013; p<0,001
Послеоперационная летальность, абс. (%)	1 (0,8)	7 (5,6)	**χ2=4,65; p=0,032
ПОО по шкале Clavien–Dindo, абс. (%)
1–2-я степень	12 (9,7)	7 (5,6)	***χ2=0,912; p=0,233
3–5-я степень	6 (4,8)	18 (14,5)	**χ2=6,643; p=0,01
*U – критерий Манна-Уитни, **χ2 – критерий χ2 Пирсона, ***χ2 – критерий χ2 Пирсона с поправкой Йейтса.

 

Расчеты демонстрируют, что подход к коррекции анемии у больных КРР является существенным фактором, оказывающим воздействие на развитие ПОО и летальности.

Результаты нашего исследования продемонстрировали прирост уровня гемоглобина в обеих группах после введения ЖКМ и гемотрансфузии.

В группе пациентов с ВВ ЖКМ отмечен незначительный прирост уровня гемоглобина с 1-й недели до 0,2 г/дл, со 2-й – до 1,3 г/дл, достигающий максимальных показателей к 9–10-й неделе у отслеженного контингента больных.

В группе пациентов с переливанием компонентов крови максимальный прирост уровня гемоглобина отмечен на 1-й неделе после гемотрансфузии (медиана прироста – 2,1 г/дл), с постепенно снижающимся показателем его уровня в течение 3 нед после гемотрансфузии.

Обсуждение

Многие авторы признают анемию фактором снижения выживаемости пациентов с онкологическими заболеваниями. Процедуры, направленные на коррекцию анемии в контексте стандартного подхода, подразумевают гемотрансфузии, сопровождающиеся нежелательными реакциями и удорожанием общей стоимости лечения [9]. Согласно приказу Минздрава России от 03.06.2013 №348Н гемотрансфузии при снижении концентрации гемоглобина <70–80 г/л показаны только в случае острых постгеморрагических анемий при одномоментном снижении гематокрита ≤25%. При хронических анемиях главной задачей является устранение причины, вызвавшей ее, а гемотрансфузии назначают только для коррекции клинически значимых симптомов, обусловленных гипоксией вследствие снижения гемоглобина и не поддающихся патогенетической терапии.

Предложен альтернативный подход, заключающийся в ВВ железосодержащих препаратов, показанием к которому согласно рекомендациям RUSSCO 2022 г. служат нарушения обмена железа: содержание сывороточного ферритина <100 нг/мл и насыщения железом сывороточного трансферрина <20%. Cодержание сывороточного ферритина <100 нг/мл у онкологического больного свидетельствует об абсолютном дефиците железа и необходимости терапии препаратами железа, а более предпочтительными являются внутривенные лекарственные формы, т.к. при приеме внутрь железо плохо всасывается [7]. Применение используемого нами в данных целях ЖКМ (Феринжект®) продемонстрировало эффективность у пациентов с ЗНО ОК и ПК. В большинстве (!) случаев внутривенный препарат железа применяли в предоперационном периоде за 1–3 сут до начала операции. Расчет курсовой дозировки препарата определяли, исходя из массы тела (МТ) и уровня гемоглобина пациента. При разовом введении препарата ЖКМ не следует превышать следующие уровни: 15 мг железа/кг МТ (при внутривенной струйной инъекции) или 20 мг железа/кг МТ (при внутривенной инфузии), а также 1000 мг железа (20 мл препарата).

Показано, что ЖКМ уменьшает потребность в гемотрансфузиях, увеличивает уровень гемоглобина крови и коэффициент насыщения трансферрина железом, позволяет избежать необходимости лечения эритропоэз-стимулирующими препаратами [10].

В многоцентровом наблюдательном исследовании, проведенном в Испании, показано, что предоперационное лечение пациентов с анемией и КРР с применением препарата ЖКМ сокращает среднее время пребывания в больнице на 2,5 сут по сравнению с терапией пероральными препаратами железа [11].

В.В. Ряженов и соавт. (2015 г.) провели анализ финансовой составляющей применения ЖКМ у пациентов с КРР и анемией [9]. С помощью анализа «затраты-эффективность» они установили, что добавление указанного препарата к стандартному протоколу лечения обосновано с фармакоэкономической точки зрения, снижает совокупные затраты на терапию и повышает показатели затратной эффективности.

Заключение

ВВ ЖКМ у пациентов с КРР клинически оправдано и позволяет снизить вероятность развития ПОО 3–5-й степени по классификации Clavien–Dindo.

В долгосрочной перспективе препарат ЖКМ обладает преимуществом перед трансфузией компонентов крови в отношении минимального количества неблагоприятных побочных эффектов (осложнений) и более длительно сохраняемых показателей уровня гемоглобина крови.

Таким образом, внедрение ЖКМ в рутинную клиническую практику – это современная, безопасная, клинически эффективная опция, позволяющая экономить ресурс здравоохранения при лечении пациентов, страдающих ЗНО ОК и ПК.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The author declares that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

作者简介

Mikhail Postolov

Volgograd State Medical University

编辑信件的主要联系方式.
Email: kapelovich@hpmp.ru
ORCID iD: 0000-0001-9953-7286

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Volgograd

Vladimir Suvorov

Volgograd State Medical University

Email: 1postolov1@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9114-6683

Cand. Sci. (Med.)

俄罗斯联邦, Volgograd

Alina Kravets

Volgograd State Medical University

Email: 1postolov1@mail.ru
ORCID iD: 0009-0009-7118-4234

Clinical Resident

俄罗斯联邦, Volgograd

参考

补充文件