Improving early breast cancer treatment: the role of granulocyte colony-stimulating factor

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) по-прежнему является наиболее часто выявляемой онкологической патологией среди женского населения. В 2019 г. в России выявлено 73 366 новых случаев РМЖ, причем 71,8% больных – это больные с I–II стадией заболевания, которые являются потенциально излечимыми [1]. Следует отметить, что значительное число пациенток представляют социально активный и трудоспособный слой населения.

Успех лечения больных с ранними стадиями основывается на мультидисциплинарном подходе, который включает в себя хирургические методы, лекарственную и лучевую терапию. Выбор оптимальной последовательности и комбинации методов зависит от множества факторов, включая возраст, менструальный статус, стадию заболевания и фенотипические и генотипические особенности опухоли. Применение нео/адъювантной системной терапии позволило значимо улучшить отдаленные результаты лечения для абсолютного числа больных.

Таким образом, принципиально важным становится своевременное и полноценно проведенное лечение, что является не только медицинской, но и социально значимой задачей.

Стандартные режимы химиотерапии с включением антрациклинов и таксанов широко применяются в клинической практике, так как позволяют значимо снизить риск прогрессирования и смерти [2]. Для ряда ситуаций цитотоксическая терапия остается единственным выбором, а для тройного негативного РМЖ – одним из основных методов лечения.

Данные клеточной биологии и цитокинетического моделирования выявили прямую корреляцию относительной дозовой интенсивности (ОДИ) – количество препарата в единицу времени – химиотерапии с усилением гибели злокачественных клеток и замедлением темпов роста опухоли в интервале между циклами, что, таким образом, объясняет строгую необходимость соблюдения ОДИ для повышения вероятности излечения. Клинические исследования, в которых проводилось сравнение различных доз антрациклинов, не показали очевидной пользы от применения дозовых режимов, превышающих стандартные, на фоне значимого повышения токсичности, а уменьшение дозы антрациклинов ниже стандартной приводило к снижению эффективности. Другим способом увеличения ОДИ (без увеличения суммарной дозы) является сокращение интервала между циклами (дозоуплотненный – dose-dense – режим). В 2013 г. доктор Ларри Нортон был удостоен премии имени Джованни Бонадонны за разработку концепции дозоуплотненных режимов РМЖ. Гипотеза была сформулирована в соавторстве с Ричардом Саймоном еще в 70-х годах XX в. и постулирует, что скорость, с которой опухоль сокращается в ответ на терапию, пропорциональна скорости ее роста [3]. Это привело к концепции доставки лекарств в стандартных дозах, но в укороченный промежуток времени (дозоуплотненный режим), таким образом максимизируя уничтожение злокачественных клеток.

Химиотерапия в режиме dose-dense продемонстрировала значимые преимущества и на сегодняшний день является базовым методом лечения ранних форм РМЖ (рРМЖ).

Для большинства схем цитостатической терапии проводить курсы лечения с интервалом короче стандартных 3 или 4 нед изначально было невозможным в связи с развитием неприемлемой гематологической токсичности. Миелосупрессия представляет собой главный дозолимитирующий вид токсичности системной химиотерапии. Фебрильная нейтропения (ФН) является жизнеугрожающим состоянием, имеющим высокий риск развития инфекционных осложнений, требующих дорогостоящего лечения, в ряде случаев – госпитализации [4]. Смертность вследствие развития ФН у онкологических больных колеблется от 5% и может достигает 20% при наличии сопутствующей патологии [5].

Гематологическая токсичность является основной причиной редукции доз, удлинения межкурсовых интервалов и отмены терапии, что приводит к ухудшению результатов лечения и снижению выживаемости [6–8]. Назначение антибиотиков и препаратов гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ) призвано предотвращать случаи развития ФН, индуцированной миелосупрессивной терапией, и инфекционные осложнения на этом фоне [4]. Тем не менее антибиотики, назначенные с профилактической целью, могут вызывать нежелательные явления и формировать резистентность большинства возбудителей [9]. Европейская организация по изучению и лечению рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer – EORTC) не рекомендует антибиотикопрофилактику пациентам, получающим химиотерапию по поводу солидных опухолей и лимфом [10].

Суммируя вышеизложенное, дозоуплотненные режимы терапии рРМЖ (особенно для пациентов высокого риска рецидива) на фоне первичной профилактики препаратами класса Г-КСФ являются наилучшей опцией для достижения длительной ремиссии и увеличения общей выживаемости (ОВ).

Значение дозоуплотненных режимов в терапии рРМЖ

Дозоуплотненный режим предполагает применение доз препаратов классических 3-недельных схем, но с более частым введением, еженедельно или каждые 2 нед. Данный подход позволил значимо повысить эффективность химиотерапии при рРМЖ и местно-распространенном РМЖ. Это подтверждено рядом клинических исследований и обобщено крупным метаанализом EBCTCG, объединившим результаты 26 работ, которые включили более 37 тыс. больных рРМЖ, опубликованным в 2019 г. [11]. В течение 10 лет возврат болезни отмечен у 28% пациенток, получавших dose-dense терапию, по сравнению с 31,4% в контрольной группе (относительный риск – ОР 0,86, 95% доверительный интервал – ДИ 0,82–0,89), различия сохраняют высокую достоверность вне зависимости от экспрессии гормональных рецепторов, статуса HER2, исходных характеристик опухоли и популяционных данных. Показатели 10-летней ОВ значимо выше в группе дозоуплотненных режимов: смерть от РМЖ составила 18,9% по сравнению с 21,3% при использовании классических схем химиотерапии. Важно отметить, что смертность от других причин также ниже в экспериментальной группе (4,1% vs 4,6%; ОР 0,88, 95% ДИ 0,78–0,99), что может свидетельствовать о безопасности применения данных режимов в долгосрочной перспективе.

Необходимость проведения dose-dense режимов в неоадъювантной терапии РМЖ доказана результатами метаанализа 9 клинических исследований [12], включивших 3724 больных РМЖ, из которых: 1857 пациенток получали неоадъювантную химиотерапию в дозоуплотненном режиме, а 1867 пациенток – в стандартном режиме. Частота полных патоморфологических регрессий (pСR) в группе dose-dense химиотерапии на 18% выше, чем в контрольной группе. Впечатляющими оказались и результаты подгруппового анализа: у больных, чьи опухоли не экспрессировали рецепторы эстрогена и прогестерона, применение дозоуплотненных режимов повысило частоту полных регрессий на 35% по сравнению с контрольной группой (OР 1,36, 95% ДИ 1,09–1,69, р=0,007). Также в данном метаанализе продемонстрировано, что проведение неоадъювантной химиотерапии в dose-dense режиме оказывает положительное влияние на выживаемость, снижая риск рецидива на 10% и риск смерти на 8%, данные результаты близки к статистически значимым.

Данные о равной безопасности проведения классических и дозоуплотненных режимов подтверждаются и более ранним метаанализом [13]. В своем исследовании M. Citron и соавт. демонстрируют значимо меньшее число нейтропений, в том числе фебрильных, в группе dose-dense терапии, объясняя это применением препаратов класса Г-КСФ [14]. В то же время ряд проспективных рандомизированных исследований, дизайн которых не предполагал применения первичной профилактики Г-КСФ, кроме повышения эффективности дозоуплотненных режимов химиотерапии показал и увеличение уровня гематологической токсичности. Частота нейтропении тяжелой степени в этих исследованиях составляла 38–53% [15–18]. Кроме того, в работе А. Waks и соавт. отмечено увеличение риска развития атипичной пневмонии на фоне проведения дозоуплотненного режима химиотерапии без первичной профилактики препаратами класса Г-КСФ [19].

Повышение эффективности лечения рРМЖ позволяет снизить инвалидизацию пациентов, связанную с дальнейшим прогрессированием болезни, и, как следствие, снизить затраты на последующую терапию.

Сокращение сроков лечения (16 нед по сравнению с 24 нед при стандартном режиме) также является аргументом в пользу проведения дозоуплотненных режимов.

Возможности профилактики гематологической токсичности

Миелосупрессия и последующие осложнения, связанные с развитием нейтропении, такие как ФН и связанные с ней инфекции, являются серьезными побочными эффектами цитотоксической терапии, относящимися к дозолимитирующей токсичности. Развитие таких осложнений зачастую требует госпитализации, внутривенной антибактериальной терапии, а ФН может привести к развитию жизнеугрожающих состояний, таких как сепсис, и послужить причиной смерти пациентов. Общая внутрибольничная смертность онкологических больных, лечившихся от нейтропенической лихорадки, достигает 2,6%, но может быть и выше при наличии у пациента серьезной сопутствующей патологии [20]. Важно отметить, что развитие нейтропении влечет за собой удлинение интервалов между курсами химиотерапии, что может привести к снижению эффективности лечения. Доказано, что снижение относительной интенсивности дозы ниже 85% ухудшает результаты лечения [21]. В крупном ретроспективном исследовании, включившем 6487 больных рРМЖ с поражением лимфатических узлов, продемонстрирована значимая корреляция показателей выживаемости с интенсивностью доз цитостатиков. Выполнение объема запланированной химиотерапии приводит к достоверному увеличению безрецидивной выживаемости и ОВ [22]. Суммарные результаты эффективности профилактики Г-КСФ нашли свое отражение в системном обзоре 61 рандомизированного клинического исследования, в котором показано, что химиотерапия совместно с первичной профилактикой препаратами класса Г-КСФ достоверно снижает вероятность редукций доз химиопрепаратов и нивелирует абсолютный риск любой смертности. Снижение смертности при РМЖ оказалось наиболее значимо выражено при проведении химиотерапии в высоких дозах и дозоуплотненных режимах (ОР 0,959 и 0,858 соответственно). Доказано увеличение ОВ за счет наилучшего контроля над болезнью благодаря профилактике Г-КСФ [23].

Препараты Г-КСФ могут использоваться как в качестве первичной, так и в качестве вторичной профилактики развития нейтропении. По данным клинических рекомендаций ESMO [24], EORTC, NCCN, ASCO, RUSSCO препараты Г-КСФ следует использовать, если риск развития ФН выше 20%. Для режимов химиотерапии с умеренным риском развития ФН (10–20%) рекомендовано оценить индивидуальный риск с учетом других прогностических факторов (возраст >65 лет, диссеминированный процесс, наличие в анамнезе эпизодов ФН, мукозита, ECOG-статуса >2 и/или сердечно-сосудистой патологии).

В настоящее время мы располагаем целым арсеналом препаратов из группы Г-КСФ с различной кратностью введения, что позволяет подобрать оптимальный режим лечения для каждого пациента.

Г-КСФ активируют зрелые моноциты, стимулируют дифференцировку нейтрофилов в костном мозге, сокращая период созревания с 5 дней до 1 дня, и повышают их способность к хемотаксису [25], таким образом восстанавливая абсолютное число нейтрофилов (АЧН) к началу следующего цикла.

Филграстим был первым препаратом из группы Г-КСФ, одобренным для профилактики развития ФН. Его эффект напрямую зависит от длительности применения, требуется ежедневное введение препарата. D. Weycker и соавт., проведя ретроспективное исследование, показали, что риск нейтропенических осложнений значимо повышался при использовании филграстима в течение 1–3 (ОР 2,4, 95% ДИ 1,6–3,4) и 4–6 дней (ОР 1,9, 95% ДИ 1,3–2,8) по сравнению с применением в течение 7 дней и более [26]. Однако результаты более позднего многоцентрового рандомизированного исследования продемонстрировали равную эффективность относительно рисков развития ФН и частоты госпитализаций при применении 5-дневных и более длительных, 7–10-дневных, введений филграстима [27].

Пегилированные формы филграстима (ПЭГ-Г-КСФ) представляют собой ковалентные конъюгаты филграстима с одной молекулой полиэтиленгликоля (ПЭГ) и являются препаратами Г-КСФ пролонгированного действия. Пролонгированное действие этих препаратов обусловлено их фармакокинетическими особенностями [28, 29]. Пегилирование увеличивает размер молекулы филграстима настолько, что она становится слишком большой для почечного клиренса. Следовательно, нейтрофил-опосредованный клиренс является преимущественным путем выведения препарата. Таким образом, средний период естественного полувыведения пегилированного филграстима увеличивается до 42 ч по сравнению с 3,5–3,8 ч для филграстима. Продукция нейтрофилов в ответ на введение пегилированной формы филграстима обеспечивает контроль концентрации – обратную связь, позволяющую с определенной скоростью выводить вещество из организма. Такой уникальный эффект саморегуляции обусловливает снижение концентрации пегилированного филграстима в крови по мере увеличения АЧН [30].

В систематическом обзоре, выполненном S. Mitchell и соавт., показано, что риски развития ФН и других осложнений, связанных с ФН, в целом более низкие при применении ПЭГ-Г-КСФ (пэгфилграстима) в качестве профилактики нейтропении по сравнению с филграстимом [31]. Для пациентов с РМЖ, получавших химиотерапию в режиме TC (доцетаксел 75 мг/м² + циклофосфамид 600 мг/м² каждые 3 нед), Y. Kosaka и соавт. продемонстрировали, что применение пэгфилграстима снижало риски ФН, а также необходимость госпитализации и антибиотикотерапии: частота развития ФН в группе пациентов, получавших профилактику пэгфилграстимом, составила 1,2% по сравнению с 68,8% в группе плацебо (p<0,001) [32].

В 2018 г. опубликован метаанализ клинических исследований, сравнивавших эффективность Г-КСФ короткого и пролонгированного действия в профилактике химиоиндуцированных ФН. При сопоставлении данных нерандомизированных клинических исследований общий риск госпитализаций, риски редукции доз цитостатиков и отсрочки очередного курса значимо ниже у пациентов, получавших пролонгированные Г-КСФ (p<0,05). Однако при анализе рандомизированных исследований достоверных различий в эффективности двух форм препарата не отмечено (p=0,226) [33].

В III фазе клинического исследования PANTER изучались эффективность и безопасность проведения 4 курсов адъювантной химиотерапии в режиме dose-dense EC (эпирубицин 90 мг/м² внутривенно капельно + циклофосфамид 600 мг/м² внутривенно капельно каждые 2 нед) с последующим проведением 4 курсов доцетаксела 75 мг/м² внутривенно капельно каждые 3 нед по сравнению с проведением 3 курсов стандартной химиотерапии в режиме FEC (5-фтор-урацил 500 мг/м² + эпирубицин 100 мг/м² внутривенно капельно + циклофосфамид 500 мг/м² внутривенно капельно каждые 3 нед) с последующим проведением 3 курсов доцетаксела 100 мг/м². Оба режима проводились на протяжении 15 нед. Первичная профилактика препаратами класса Г-КСФ была обязательной в исследуемой группе для того, чтобы сохранить интенсивность дозы; разрешено использование как филграстима и его аналогов, так и ПЭГ-Г-КСФ. Филграстим применялся в 4–11-й дни во время курсов EC и в 4–10-й дни в течение терапии доцетакселом. Пэгфилграстим вводился однократно во 2-й день. Дополнительно по протоколу требовалось применение ципрофлоксацина в дозе 500 мг 2 раза в сутки в 5–12-й дни в течение курсов EC в качестве первичной профилактики, а также в качестве вторичной профилактики во время проведения курсов доцетаксела. В группе контроля первичная Г-КСФ профилактика была необязательной (но желательной), а вторичная профилактика назначалась в случае, если АЧН на 21-й день цикла было менее 1,5×10⁹/л, или в случае ФН. По результатам данного исследования авторы обнаружили, что первичная Г-КСФ профилактика в ходе dose-dense химиотерапии снижала частоту развития нейтропении 3–4-й степени или ФН до 7% и ниже, что сопоставимо с частотой развития данных осложнений при проведении химиотерапии в стандартном режиме [34].

Основное преимущество Г-КСФ длительного действия – это удобство их применения по сравнению с препаратами короткого действия. Однако высокая стоимость препаратов может служить лимитирующим фактором для широкого использования в рутинной практике.

Снижение стоимости лечения стало возможно после регистрации отечественного оригинального пролонгированного Г-КСФ – эмпэгфилграстима (Экстимия^®, производитель BIOCAD). Препарат продемонстрировал высокую эффективность и безопасность для применения в качестве профилактики нейтропении у пациенток с РМЖ в ряде клинических исследований различных фаз. Целью регистрационного исследования III фазы являлось доказательство сопоставимой эффективности однократного введения препарата Экстимия^® (в двух дозовых режимах: 6 и 7,5 мг) и стандартного режима введения филграстима у больных РМЖ, получавших терапию в режиме АТ (доцетаксел 75 мг/м² + доксорубицин 50 мг/м²) [35]. Средняя продолжительность нейтропении 4-й степени достоверно короче на фоне применения эмпэгфилграстима (95% ДИ -1,504–-0,364 дня; p<0,05). Статистически значимых различий в частоте тяжелых нейтропений не отмечено (p>0,05). ФН отмечена в 2,38% случаев в группе эмпэгфилграстима 6 мг, 6,98% – в группе 7,5 мг и 5,00% – в группе филграстима. Исследование достигло своей конечной точки, продемонстрировав превосходящую эффективность и сопоставимую безопасность однократного введения эмпэгфилграстима и стандартного ежедневного применения филграстима при РМЖ. Эмпэгфилграстим продемонстрировал превосходящую эффективность над филграстимом: частота развития нейтропении 3–4-й степени тяжести – 44% в группе пациентов, получавших эмпэгфилграстим, и 79% – в группе филграстима; длительность нейтропении любой степени тяжести – 2 дня в группе эмпэгфилграстима и 4 дня – в группе филграстима; длительность нейтропении 4-й степени тяжести – 0,8 дня в группе эмпэгфил-грастима и 1,7 дня – в группе филграстима. Профиль безопасности исследуемого препарата (эмпэгфилграстим) и филграстима сходны [35].

Заключение

Несмотря на достигнутые успехи, РМЖ остается по-прежнему главной причиной смерти женщин от рака. Нео- и адъювантные режимы химиотерапии продемонстрировали свою эффективность с позиции достоверного увеличения безрецидивной выживаемости, ОВ у больных РМЖ с наличием факторов риска и вовлечением лимфоузлов и являются базовыми методами лечения. Понимание закономерностей опухолевого роста позволило нам усовершенствовать текущие подходы к терапии рРМЖ и применять дозоуплотненные режимы химиотерапии, добиваясь длительной ремиссии этой группы пациентов, особенно при тройном негативном и HER2-позитивном подтипах РМЖ. На текущий момент применение dose-dense терапии отражено в качестве предпочтительного варианта во всех мировых (NCCN, ESMO, ABC) и российских клинических рекомендациях (АОР, RUSSCO).

Несмотря на повышенную терапевтическую эффективность, нейтропения, вызванная миелосупрессией во время проведения дозоуплотненных режимов химиотерапии, значимо ограничивает использование данных режимов [36, 37]. Частота встречаемости ФН на фоне применения коротких форм Г-КСФ по-прежнему высока среди пациентов (6/11), получающих дозоуплотненные режимы химиотерапии [38]. Применение пролонгированных форм Г-КСФ может быть идеальной альтернативой для управления токсичностью, вызванной dose-dense режимами лечения. По сравнению с короткими формами Г-КСФ, нейтрофил-опосредованный клиренс ПЭГ-Г-КСФ не только позволяет достоверно снижать риск развития ФН, но и способствует улучшению качества жизни пациентов и развитию их приверженности лечению. Хотя пролонгированные формы Г-КСФ обладают сопоставимым профилем безопасности с короткими формами Г-КСФ, применение ПЭГ-Г-КСФ позволяет значимо снизить частоту ФН-опосредованных инфекций, госпитализаций и других осложнений, а также увеличить скорость восстановления АЧН [35, 39, 40].

Согласно результатам исследования, проведенного Американским обществом клинической онкологии, Г-КСФ считаются одним из пяти ключевых факторов, благоприятствующих повышению эффективности терапии и снижению затрат [41].

На сегодняшний день при использовании дозоуплотненных режимов Г-КСФ и в особенности ПЭГ-Г-КСФ становятся их неотъемлемой составной частью, напрямую обеспечивающей улучшение отдаленных результатов лечения рРМЖ.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

About the authors

Inna P. Ganshina

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: ganshinainna77@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0105-9376

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Kristina A. Ivanova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: ivanova_ka7@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-7087-2435

Clinical Resident

Russian Federation, Moscow

Elena V. Lubennikova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: lubennikova@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0001-5289-7866

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Alexandr V. Arkhipov

National Medical Research Center of Treatment and Rehabilitation

Email: a.arkhipov75@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-2921-5692

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Liudmila G. Zhukova

Loginov Moscow Clinical Scientific Center

Email: zhukova@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

D. Sci. (Med.), Prof. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files