Hairy cell leukemia. Clinical recommendations

Full Text

Кодирование по Международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем: C91.4

Возрастная категория: взрослые

Год утверждения: 2020

Разработчик клинических рекомендаций: Общероссийский национальный союз «Ассоциация онкологов России», Некоммерческое партнерство содействия развитию гематологии и трансплантологии костного мозга «Национальное гематологическое общество», Региональная общественная организация «Общество онкогематологов».

Одобрено: Научно-практический Совет Минздрава РФ

Список сокращений

ВКЛ – волосатоклеточный лейкоз

ИГХ-исследование – иммуногистохимическое исследование

ИФН – интерферон

КТ – компьютерная томография

ЛКПС – лимфома красной пульпы селезенки

ЛУ – лимфатический узел

РКИ – рандомизированное клиническое исследование

УЗИ – ультразвуковое исследование

Мутация BRAFV600E – гетерозиготная мутация гена BRAF, приводящая к аминокислотной замене V600E

ECOG – шкала определения статуса пациента Восточной объединенной онкологической группы

TRAP – тартратустойчивая кислая фосфатаза

** – жизненно необходимые и важнейшие лекарственные препараты

^# – препарат, применяющийся не в соответствии с показаниями к применению и противопоказаниями, способами применения и дозами, содержащимися в инструкции по применению лекарственного препарата (офф-лейбл)

Термины и определения

Иммунофенотипирование (методом проточной цитометрии) – определение фенотипа клеток путем выявления на них CD-маркеров (кластеров дифференцировки) в жидком образце (кровь) или суспензии клеток (костный мозг, биологические жидкости).

Иммуногистохимическое исследование – исследование фенотипа клеток путем определения CD-маркеров на твердых образцах (парафиновых блоках) биоптата костного мозга или селезенки.

Интерферон a – интерферон a2а** или интерферон a2b**.

Определение мутации BRAFV600E – молекулярное исследование, выявляющее наиболее частый вариант BRAF-мутаций с заменой валина на глутамин в кодоне 600.

Спленэктомия – удаление селезенки (лапароскопически или в ходе полостной операции).

Трепанобиопсия – процедура получения образца костного мозга трепанационной иглой из гребня подвздошной кости таза.

Пункция костного мозга – процедура получения образца костного мозга специальной иглой из грудины или гребня подвздошной кости.

*Текст публикуется с сокращениями. С полной версией вы можете ознакомиться на сайте журнала

http://modernonco.orscience.ru

Краткая информация по заболеванию или состоянию (группе заболеваний или состояний)

Определение заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Волосатоклеточный лейкоз (ВКЛ) – редкое хроническое B-клеточное лимфопролиферативное заболевание, в большинстве случаев поражающее костный мозг и селезенку. Его субстратом являются лимфоидные клетки с характерной морфологией (крупные размеры, округлое ядро, выросты-«волоски» цитоплазмы, от которых произошло название заболевания) и особым фенотипом [1, 2].

Этиология и патогенез заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Этиология ВКЛ, как и прочих лейкозов, неизвестна. В патогенезе заболевания важную роль играет активирующая мутация V600E гена BRAF [3].

Классификация заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Общепринятой классификации ВКЛ не существует, обычно выделяют начальную и развернутую фазы впервые выявленного заболевания, ремиссию (полную или частичную), рецидив (ранний или поздний), резистентное течение заболевания.

Клиническая картина заболевания или состояния (группы заболеваний или состояний)

Клинические проявления ВКЛ могут варьировать от минимальных или вообще полностью отсутствовать (тогда заболевание является случайной находкой при обследовании) до выраженных симптомов спленомегалии и цитопении [5]. Для ВКЛ характерны лейкопения с нейтропенией и моноцитопенией, а также анемия и тромбоцитопения. В 95% случаев в крови пациентов обнаруживают характерные «волосатые»/«ворсинчатые» лимфоциты, но количество их может быть различным. Типично для ВКЛ увеличение селезенки – от незначительного до гигантского, однако встречаются варианты ВКЛ без спленомегалии. Очаговое поражение селезенки не характерно для ВКЛ. Увеличения периферических лимфатических узлов (ЛУ) при ВКЛ нет, но у 15–25% пациентов выявляется увеличение висцеральных ЛУ. При обнаружении увеличения внутригрудных ЛУ необходимо исключить туберкулезное поражение. Клинические симптомы цитопении (одно-, двух- или трехростковой) зависят от степени ее выраженности, но в целом анемия подолгу бывает компенсированной, тромбоцитопения часто бессимптомная или с умеренно выраженным геморрагическим синдромом. Основное жизнеугрожающее осложнение ВКЛ – воспалительно-инфекционные процессы, склонные к септическому течению и абсцедированию. Нейролейкемия не характерна для ВКЛ, менингеальные симптомы требуют исключения бактериального, вирусного или туберкулезного менингита. Моноклональная секреция при ВКЛ встречается редко (10–15% случаев), в основном представлена незначительной/следовой секрецией парапротеина класса G, однако встречаются случаи классического ВКЛ с моноклональной секрецией 20–30 г/л. Специфическое поражение нелимфатических органов при ВКЛ встречается редко, клиническая картина при этом может отсутствовать или зависит от локализации поражения (кожа, кости, легкие, почки, центральная нервная система). Исключением служит специфическая диффузная лимфоидная инфильтрация печени, всегда присутствующая при ВКЛ, но обычно не приводящая к увеличению или нарушению функции органа. Крайне редко при ВКЛ встречается изолированное экстрамедуллярное поражение, например поражение осевого скелета (позвонки, крестец, таз) с мягкотканым компонентом. Наличие экстрамедуллярного очага поражения должно быть верифицировано морфологическим, иммунофенотипическим (предпочтительно) или иммуногистохимическим (ИГХ) исследованием, в случае изолированного экстрамедуллярного поражения (т.е. при отсутствии прочей типичной картины ВКЛ) – определением мутации BRAFV600E.

Частота встречаемости клинико-лабораторных проявлений ВКЛ:

• спленомегалия – у 80% пациентов;
• лейкопения – 70%;
• нейтропения – 75%;
• моноцитопения – 90%;
• «волосатые» лимфоциты в мазках периферической крови – 95%;
• тромбоцитопения – 80%;
• анемия – 70%;
• абдоминальная лимфаденопатия – 15–25%;
• моноклональная гаммапатия – 10%.

Диагностика заболевания или состояния

Многие рекомендованные методы диагностики заболевания и связанных с ним состояний имеют ограниченную доказательную базу (в соответствии со шкалами оценки уровня достоверности доказательств и уровня убедительности рекомендаций) по причине отсутствия посвященных им клинических исследований. Несмотря на это, они являются необходимыми элементами обследования пациента для установления диагноза и выбора тактики лечения, так как более эффективные и доказанные методы в настоящее время не разработаны.

Диагноз ВКЛ устанавливается по совокупности лабораторных и инструментальных данных исследования крови, костного мозга, селезенки.

Диагноз ВКЛ следует заподозрить, если у пациента:

1) цитопения (одно-, двух-, трехростковая);

2) лимфоцитоз (при любом числе лейкоцитов);

3) моноцитопения;

4) спленомегалия;

5) частые инфекционно-воспалительные состояния.

Критерии установления диагноза/состояния:

1) «ворсинчатые» лимфоциты («волосатые» клетки) в крови и/или костном мозге >5%;

2) положительная реакция «ворсинчатых» лимфоцитов на тартратустойчивую кислую фосфатазу (TRAP);

3) иммунофенотип лимфоидных клеток, специфичный для ВКЛ: клон В-лимфоцитов, экспрессирующих маркеры CD19, CD20 (ярко), CD22 (ярко), секреторный иммуно-глобулин, CD25, CD11c, CD103, FMC7, CD123, CD85; в типичном случае – отсутствие экспрессии маркеров CD5, CD10, CD23;

4) типичная для ВКЛ «рыхлая» лимфоидная инфильтрация костного мозга в трепанобиоптате [с экспрессией при ИГХ-исследовании CD20, Annexin A1, TRАP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, Cyclin D1, отсутствием экспрессии CD5, CD10, CD23];

5) выявление в лимфоидных клетках мутации BRAFV600E;

6) в случае спленэктомии – характерная лимфоидная инфильтрация красной пульпы с экспрессией при ИГХ-исследовании маркеров ВКЛ.

При наличии только данных 1) и 2) диагноз ВКЛ вероятен, при наличии данных 3)–6) – достоверен.

Дифференциальный диагноз ВКЛ необходимо проводить со всеми заболеваниями, протекающими с цитопенией, лимфоцитозом и спленомегалией. Это в первую очередь другие лимфопролиферативные заболевания – лимфома маргинальной зоны селезенки, Т-клеточная лимфома, селезеночная форма диффузной В-клеточной крупноклеточной лимфомы, хронический лимфолейкоз, лимфома красной пульпы селезенки (ЛКПС), вариантная форма ВКЛ. Спектр дифференциальной диагностики ВКЛ также включает другие гематологические (апластическая анемия, миелодиспластический синдром, миелофиброз) и негематологические (болезнь Гоше, гепатиты и циррозы, аутоиммунные нарушения) заболевания со сходной симптоматикой. В редких случаях (1%) возможно сочетание ВКЛ с хроническим лимфолейкозом, еще реже – с другим гематологическим заболеванием.

Наиболее сложным представляется дифференциальный диагноз ВКЛ со схожими с ним по клиническим проявлениям вариантным ВКЛ и диффузной мелкоклеточной B-клеточной ЛКПС, выделенными в классификациях Всемирной организации здравоохранении 2008 и 2016 г. в подварианты отдельной нозологии – «лимфома/лейкоз селезенки, неклассифицируемый».

Вариантный ВКЛ встречается примерно в 10 раз реже классического ВКЛ, характеризуется нормальным или повышенным уровнем лейкоцитов и отсутствием маркера CD25 [6]. Заболевание чаще выявляется у пациентов молодого возраста. Клинические проявления вариантного ВКЛ в общих чертах схожи с классическим, однако при вариантном ВКЛ в несколько раз чаще возникают массивная спленомегалия и висцеральная лимфаденопатия (иногда с формированием конгломератов ЛУ), а также чаще развиваются тяжелые инфекционные проявления в дебюте болезни и на начальных этапах терапии [7]. Костный мозг при вариантном ВКЛ обычно гиперклеточный, с минимальными признаками фиброза. Морфологически «ворсинчатые» лимфоциты при вариантном ВКЛ имеют большее сходство с пролимфоцитом, их ядро часто содержит 1–2 крупных ядрышка. Для фенотипа вариантного ВКЛ, в отличие от классической формы ВКЛ, характерно отсутствие экспрессии CD25, CD123 при наличии других типичных для ВКЛ маркеров, но с меньшим уровнем экспрессии: CD11c, CD103, FMC7. Иногда при вариантном ВКЛ отмечаются и другие аберрации фенотипа лимфоидных клеток. Обычно отсутствуют TRAP и аннексин A1. То, что вариантный ВКЛ действительно не относится к подвиду классического ВКЛ, подтверждается отсутствием мутации BRAF V600E в опухолевых клетках.

Заболевание хуже отвечает на стандартную терапию, и оптимальное лечение вариантной формы ВКЛ до настоящего времени однозначно не определено [8, 9]. Вследствие редкости заболевания рандомизированных клинических исследований (РКИ) по сравнению эффективности разных методов лечения при вариантном ВКЛ нет. По данным большинства исследователей, аналоги пуринов менее эффективны и чаще позволяют достичь лишь частичной ремиссии или улучшения. Предпочтительным считается сочетание аналога пуринов с ритуксимабом. Применяется длительная терапия интерфероном (ИФН)-a2а** или ИФН-a2b** (ИФН-a). При выраженной спленомегалии в 1-й линии лечения используют спленэктомию. Изучается эффективность лечения антителами к CD22 и CD25. У молодых пациентов с резистентным течением заболевания возможно проведение аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

Диффузная мелкоклеточная B-клеточная ЛКПС – редко встречающаяся (в 5 раз реже ВКЛ) зрелоклеточная B-мелкоклеточная лимфома селезенки, локализующаяся в ее красной пульпе. Заболевание чаще выявляется у пациентов старшего возраста. Так же, как и вариантный ВКЛ, ЛКПС протекает без лейкопении, часто с выраженным лейкоцитозом, с лимфоцитозом за счет большого числа циркулирующих «ворсинчатых» лимфоцитов (выявляемых также при цитологическом исследовании костного мозга), без моноцитопении; характерна значительная спленомегалия [10]. Иммунофенотип лимфоидных клеток при ЛКПС отличается от классического фенотипа ВКЛ отсутствием CD25, вариабельной низкой экспрессией CD103 и CD11c. Мутация V600E гена BRAF всегда отсутствует, реакция на TRAP обычно отрицательна. Интересно, что при ЛКПС гистологическое исследование костного мозга диссонирует с миелограммой – лимфоидная инфильтрация в трепанобиоптате часто весьма скудная, четко определяемая лишь при проведении ИГХ-исследования с маркером CD20; при этом отсутствуют маркеры CD25, аннексин A1, циклин D1. При гистологическом исследовании селезенки выявляется лимфоидная инфильтрация красной пульпы с фенотипом, лишь частично совпадающим с ВКЛ при проведении ИГХ-исследования: CD20+, DBA.44+, CD25-, аннексин A1-, циклин D1-, CD103-, CD123-, лишь очагово СD11c+ и TRAP+.

ЛКПС схожа по своим клиническим и лабораторным признакам с лимфомой маргинальной зоны селезенки с ворсинчатыми лимфоцитами, и единственной на 100% доказательной опцией при их дифференциальной диагностике является гистологическое и ИГХ-исследование ткани селезенки.

По ряду признаков (отсутствие лейкопении и моноцитопении, аберрантный иммунофенотип, отсутствие мутации V600E гена BRAF) вариантный ВКЛ и ЛКПС очень схожи между собой, однако различаются наличием лейкозной инфильтрации в гистологическом препарате костного мозга при вариантном ВКЛ в противовес скудному вовлечению костного мозга в гистологическом препарате трепанобиоптата при ЛКПС.

При лечении ЛКПС в первую очередь применяются спленэктомия, а также комбинированная терапия кладрибином и ритуксимабом; во 2-й линии терапии используются схемы R-CHOP, R-F(M)C.

Лабораторные диагностические исследования

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ или с выявленным ВКЛ при наблюдении, проведении лечения, оценке эффективности терапии, контрольных обследованиях и подозрении на рецидив заболевания рекомендуется выполнить общий (клинический) анализ крови развернутый с определением уровней гемоглобина, эритроцитов, тромбоцитов, лейкоцитов, подсчетом лейкоцитарной формулы и количества ретикулоцитов для установки диагноза, уточнения тяжести состояния пациента, динамики заболевания, выработки адекватной терапевтической тактики и/или (в случае ранее проведенной терапии) оценки развития возможных нежелательных явлений лечения [5, 11–13].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: в препарате мазка крови выявляются «ворсинчатые» лимфоидные клетки более крупного размера с гомогенным разреженным хроматином ядра округлой или овальной, реже бобовидной формы, с довольно широкой бледной цитоплазмой, с неровным, фестончатым, с отростками или ворсинками краем цитоплазмы.

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ, а также при оценке эффективности терапии ВКЛ рекомендуется выполнить цитологическое исследование (пункцию) костного мозга в качестве основного диагностического метода, необходимого для подтверждения и формулирования диагноза [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: в костном мозге «ворсинчатых» лимфоцитов часто больше, чем в крови. Однако возможна трудность аспирации костного мозга («сухая пункция»), что связано с фиброзом костного мозга при ВКЛ.

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ, а также при оценке эффективности терапии ВКЛ рекомендуется по возможности выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга в качестве важного диагностического метода, необходимого для подтверждения и формулирования диагноза [5, 11, 12, 14].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга важно для установления диагноза ВКЛ, так как позволяет выявить лимфоидную инфильтрацию с чертами, характерными именно для ВКЛ, оценить резервы кроветворения, а также провести дифференциальный диагноз с аплазией кроветворения. При ВКЛ в биопсийном (операционном) материале костного мозга обнаруживаются уменьшение количества элементов нормального гемопоэза и диффузная или диффузно-очаговая инфильтрация костного мозга «рыхло» расположенными лимфоидными клетками среднего размера с неправильной формой ядра и довольно широкой цитоплазмой с неровным краем. Типичны фиброз, нарушения микроциркуляции в виде полей кровоизлияний, растянутых синусов – картина, позволяющая морфологически отличить этот вид лейкоза от других заболеваний.

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ, а также при оценке эффективности терапии ВКЛ рекомендуется выполнить исследование биологического материала крови или костного мозга методом проточной цитофлуориметрии (определение иммунофенотипа лимфоцитов крови или костного мозга) в качестве основного диагностического метода, необходимого для подтверждения и формулирования диагноза [5, 11, 12, 15].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: определение иммунофенотипа опухолевых лимфоцитов обязательно для верификации диагноза ВКЛ. Для этого используются два взаимодополняющих метода: проточная цитометрия и ИГХ-исследование. Не выявлено какого-то единственного маркера ВКЛ, поэтому для точного диагноза необходимо оценивать достаточно широкую панель В- и Т-клеточных СD-маркеров, включая маркеры, типичные для ВКЛ. При проточной цитометрии выявляются сильная экспрессия CD19, CD20, CD22, CD79a, отсутствие экспрессии CD5, СD10, CD23, CD43 и экспрессия типичных для ВКЛ CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD123, CD200, LAIR-1. Изредка встречаются отклонения (аберрации) фенотипа – наличие нетипичных для ВКЛ маркеров CD10 (до 20%) и CD23, реже CD5.

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ рекомендуется выполнить молекулярно-генетическое исследование мутации BRAFV600E в лимфоцитах крови или костного мозга в качестве основного диагностического метода, необходимого для подтверждения и формулирования диагноза [3, 5, 11, 12, 16, 17].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: при ВКЛ более чем в 95% случаев выявляется мутация BRAFV600E, которая отличает его от других В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, а также от вариантной формы ВКЛ и ЛКПС. Эта мутация может быть выявлена методом полимеразной цепной реакции в клеточных образцах крови или костного мозга или при ИГХ-исследовании. Поскольку мутация BRAFV600E является диагностическим критерием ВКЛ, желательно выполнять ее поиск у всех пациентов в развернутой фазе заболевания, особенно в диагностически сложных случаях, при тяжелом соматическом статусе и резистентном течении ВКЛ – для определения возможности применения ингибитора BRAF-киназы.

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ при неоднозначных данных предыдущих этапов обследования (сомнительный результат иммунофенотипирования, трепанобиопсии, отсутствие мутации BRAF) рекомендуется выполнить патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала костного мозга с применением ИГХ-методов в качестве дополнительного диагностического метода, важного для подтверждения диагноза [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: ИГХ-исследование при ВКЛ обнаруживает экспрессию CD20, Annexin A1, TRАP, CD25, CD103, DBA.44(CD72), CD11c, CD123, Cyclin D1 (в большинстве случаев слабая ядерная экспрессия). Опухолевые клетки не экспрессируют CD5, CD10, CD23 (в редких случаях может быть слабая экспрессия на части клеток).

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ, которым выполнялась спленэктомия, рекомендуется провести патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала селезенки с применением ИГХ-методов в качестве дополнительного диагностического метода, важного для подтверждения диагноза [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: морфологическое исследование ткани селезенки в случае спленэктомии выявляет лимфоидную инфильтрацию красной пульпы, при этом белая пульпа обычно атрофирована. Опухолевая инфильтрация приводит к образованию так называемых «кровяных озер», которые представляют собой растянутые кровью синусы. Уточнению диагноза помогает ИГХ-исследование ткани селезенки с определением характерных для ВКЛ маркеров.

• Пациентам с подозрением на ВКЛ, которым выполнялась биопсия печени, рекомендуется провести патолого-анатомическое исследование биопсийного (операционного) материала селезенки с применением ИГХ-методов в качестве дополнительного диагностического метода, важного для подтверждения диагноза [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: морфологическое исследование ткани печени выявляет опухолевую инфильтрацию, которая располагается не только в портальных трактах, но и в синусоидах. Уточнению диагноза помогает ИГХ-исследование ткани печени с определением характерных для ВКЛ маркеров.

• Пациентам с подозрением на ВКЛ рекомендуется выполнить определение уровня активности кислой фосфатазы лимфоцитов в периферической крови и/или в пунктате костного мозга в качестве дополнительного диагностического метода, важного для подтверждения диагноза [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: цитохимическое исследование лимфоцитов на TRAP ярко выявляет TRAP в «ворсинчатых» лимфоцитах. Этот вид фермента иногда может выявляться при других лимфопролиферативных заболеваниях, однако высокая активность TRAP типична именно для ВКЛ и встречается в 95% случаев.

• Всем пациентам с подозрением на ВКЛ рекомендуется по возможности выполнить исследование моноклональности иммуноглобулинов в крови и в моче методом иммунофиксации в качестве дополнительного диагностического метода, важного для дифференциальной диагностики ВКЛ [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: парапротеинемия в целом не характерна для ВКЛ, встречается редко (до 10%), в основном у пожилых пациентов, и чаще бывает следовой, при этом преимущественно выявляется иммуноглобулин G. Прогностическое значение моноклональной секреции не установлено. Выявление значимой секреции – повод к ревизии диагноза (секретирующая лимфома, плазмоцитома, множественная миелома).

• Всем пациентам с ВКЛ перед началом противоопухолевой терапии рекомендуется выполнение общего (клинического) анализа мочи для уточнения функции почек и исключения инфекции мочевыводящих путей [5, 18].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ВКЛ перед началом противоопухолевой терапии рекомендуется выполнение анализа крови биохимического общетерапевтического (лактатдегидрогеназа, мочевая кислота, мочевина, креатинин, общий белок, альбумин, билирубин, аспартатаминотрансфераза, аланин-аминотрансфераза, щелочная фосфатаза, калий, натрий, глюкоза) для уточнения соматического состояния пациента, выявления органной дисфункции и выработки адекватной терапевтической тактики [5, 13, 18].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: другие параметры биохимического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача.

• Всем пациентам с ВКЛ перед началом противоопухолевой терапии рекомендуется выполнение коагулограммы (протромбин или международное нормализованное отношение, активированное частичное тромбопластиновое время, фибриноген, тромбиновое время) для уточнения состояния пациента и выработки адекватной терапевтической тактики [18].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: другие параметры коагулологического анализа крови могут быть включены в исследование на усмотрение врача.

• Всем пациентам с ВКЛ перед началом противоопухолевой терапии рекомендуются определение основных групп крови по системе AB0, определение антигена D системы Резус (резус-фактора) для возможности выполнения гемотрансфузии при наличии показаний до, во время или после терапии [18].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ВКЛ перед началом противоопухолевой терапии рекомендуется выполнение молекулярно-биологического исследования крови на вирус гепатита B (Hepatitis B virus) и вирус гепатита C (Hepatitis C virus) в целях уточнения риска и в случае необходимости профилактики реактивации вирусного гепатита [13, 18].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Всем пациентам с ВКЛ перед началом противоопухолевой терапии рекомендуется выполнение молекулярно-биологического исследования крови на ВИЧ-1 (Human immunodeficiency virus HIV-1) для уточнения необходимости одновременного проведения противоопухолевой и антиретровирусной терапии [13, 18].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Подход к химиотерапии

Назначение и применение лекарственных препаратов, указанных в клинических рекомендациях, направлено на обеспечение пациента клинически эффективной и безопасной медицинской помощью, в связи с чем их назначение и применение в конкретной клинической ситуации определяется в соответствии с инструкциями по применению конкретных лекарственных препаратов с реализацией представленных в инструкции мер предосторожности при их применении, также возможна коррекция доз с учетом состояния пациента.

Следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Показания к началу терапии и определение стратегии лечения

• Пациентам c верифицированным ВКЛ без цитопении или значимой спленомегалии (менее +2 см из подреберья) или с ненарастающей цитопенией легкой степени (уровни гемоглобина – более 110 г/л, тромбоцитов – более 150¥10⁹/л, нейтрофилов – более 2,0¥10⁹/л) и без симптомов заболевания при условии возможности регулярного контроля за пациентом специфическая терапия не рекомендуется [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с верифицированным ВКЛ с наличием значимой или усугубляющейся цитопении (уровни гемоглобина – менее 110 г/л, тромбоцитов – менее 100¥10⁹/л, нейтрофилов – менее 2,0¥10⁹/л), инфекционных осложнений, симптомной или нарастающей спленомегалией рекомендуется начало специфической терапии [5, 11, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Лечение пациентов с впервые диагностированным волосатоклеточным лейкозом

Основными препаратами в лечении ВКЛ, приводящими к многолетним полным ремиссиям при ВКЛ, являются аналоги пуринов, в частности кладрибин. Несмотря на высокую эффективность и нетоксичность, применение кладрибина в 1-й линии обычно приводит к длительному миелотоксическому агранулоцитозу [19], что опасно у иммунокомпрометированных пациентов с ВКЛ, в связи с чем предпочтительно применение кладрибина после купирования нейтропении применением ИФН-a или ингибитора BRAF-киназы вемурафениба**#. Лечение ВКЛ с экстрамедуллярным поражением также должно быть в первую очередь системным, с применением ИФН-a и/или кладрибина, возможно, с добавлением к терапии ритуксимаба**#. Рекомендации по применению данных лекарственных препаратов представлены ниже.

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии при наличии нейтропении в качестве 1-го этапа лечения рекомендуется терапия ИФН-a [20, 21].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: ИФН-a обычно применяется в течение 12–16 нед до назначения аналога пурина (для коррекции нейтропении и профилактики длительного миелотоксического агранулоцитоза в результате применения кладрибина) в дозе 3 млн МЕ 3 раза в неделю подкожно. В зависимости от показателей гемограммы и индивидуальной переносимости доза ИФН-a может варьировать от 1 до 5 млн МЕ и от 2 раз в неделю до ежедневного применения. В связи с частым развитием гриппоподобного синдрома на начальных этапах применения ИФН-a терапию следует начинать с дозы 1 млн МЕ на фоне антипиретиков, постепенно увеличивая дозу до стандартной (3 млн МЕ 3 раза в неделю). При глубокой лейкопении ИФН-a необходимо применять с осторожностью, не форсируя дозу (из-за риска временного усугубления лейкопении). Целью применения ИФН-a является прирост нейтрофилов за счет снижения числа лимфоцитов в гемограмме до уровня менее 50%, что позволяет избежать агранулоцитоза и инфекционных осложнений после курса аналога пуринов. Параллельно, как правило, происходит уменьшение размера селезенки. ИФН-a можно не применять перед основным курсом кладрибина при незначительном лимфоцитозе и минимальной инфильтрации костного мозга.

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при выраженной нейтропении (агранулоцитоз) или в период активной инфекции перед терапией аналогами пуринов может быть рекомендовано назначение вемурафениба**# в дозе 240–960 мг/сут до купирования нейтропении (нейтрофилы более 1,5¥10⁹/л) [22, 23].

Комментарий: вемурафениб# обладает патогенетическим действием на аномальную BRAF-киназу опухолевых клеток. Обычно применяется доза 240–480 мг/сут, срок лечения в среднем 3 мес.

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – ).

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ с показаниями к специфической терапии после завершения терапии ИФН-a, а также пациентам с незначительным лимфоцитозом и минимальной инфильтрацией костного мозга, которым не показано предварительное назначение ИФН-a, в качестве основного этапа лечения рекомендуется терапия кладрибином [24].

Уровень убедительности рекомендаций – A (уровень достоверности доказательств – 2).

Комментарий: при ВКЛ применяют 1 короткий курс кладрибина в дозе 0,1 мг/кг в сутки 7 дней или 0,14 мг/кг в сутки 5 дней [25] (в данной дозировке применение препарата не зарегистрировано). В рандомизированных исследованиях не было выявлено различий в эффективности и переносимости препарата при разных режимах введения. Одинаковая биодоступность кладрибина при подкожном и болюсном введении была подтверждена данными фармакологических исследований. С учетом удобства ежедневного подкожного введения препарата данный режим является предпочтительным в терапии ВКЛ. Если терапия кладрибином назначается по какой-либо причине без предварительного курса ИФН-a и в условиях глубокой нейтропении у ослабленного пациента, возможно проведение лечения в дробном режиме: 1 введение в неделю до суммарной курсовой дозы [26].

 

Протокол лечения ВКЛ.

 

Лечение кладрибином не требует специальной сопутствующей терапии (т.е. не назначаются противорвотные препараты, водная нагрузка), за исключением применения ко-тримоксазола** и ацикловира в соответствии с инструкцией для профилактики инфекций (по показаниям; обязательно в случае нейтропении – до восстановления уровня нейтрофилов более 1,0×10⁹/л).

• Пациентам с впервые диагностированным ВКЛ при симптомной тромбоцитопении, неэффективности или непереносимости лекарственной терапии, осложнениях спленомегалии (инфаркты, разрыв), а также при выраженной спленомегалии (более 10 см ниже реберной дуги), сочетающейся с незначительным поражением костного мозга, рекомендуется выполнение спленэктомии [5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: при ВКЛ удаление селезенки быстро ликвидирует цитопению, но лишь у 20% пациентов на длительный срок; у большинства же эффект спленэктомии сохраняется менее 1 года с неизбежными в дальнейшем прогрессированием заболевания и потребностью в проведении лекарственной терапии.

Лечение рецидивов и рефрактерных форм волосатоклеточного лейкоза

• Пациентам с рецидивом ВКЛ, у которых продолжительность ремиссии была более 5 лет, рекомендуется повторное лечение, аналогичное первичному [27–29].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: показано, что при достаточной продолжительности ремиссии после первичного лечения ВКЛ аналогом пурина (кладрибин) повторное применение этих препаратов также эффективно.

• Пациентам с ВКЛ, не достигшим полной ремиссии через 6–12 мес после терапии кладрибином, рекомендуется повторная терапия кладрибином в том же режиме, как для первичных пациентов, с добавлением ритуксимаба**# в дозе 375 мг/м² 6 введений с интервалом 28 дней [30, 31].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Комментарий: период восстановления миелопоэза может быть длительным, поэтому, если у пациента после проведенного курса лечения аналогом пурина отмечается положительная динамика – исчезновение «ворсинчатых» лимфоцитов и тенденция к восстановлению показателей крови, уменьшение размера селезенки, то полноту достигнутой ремиссии оценивают не ранее чем через 6–12 мес после лечения.

• Пациентам с рецидивом ВКЛ, проявляющимся преимущественно увеличением селезенки, рекомендуется выполнение спленэктомии [5].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: как правило, только спленэктомия не приводит к ремиссии и вслед за ней требуется проведение системной терапии.

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ с выявленной мутацией BRAFV600E в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется вемурафениб**# в дозе 480 мг/сут в течение 2 мес и более (до достижения ремиссии) [23].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: вемурафениб**# может применяться только при доказанной мутации BRAFV600E. Имеется опыт успешного применения вемурафениба**# в разных дозировках – от 240 мг/сут до 960 мг 2 раза в сутки [32]. С учетом достаточной эффективности и хорошей переносимости мы чаще применяем дозу 240 мг 2 раза в сутки.

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ в качестве одного из вариантов терапии рекомендуется ИФН-a в дозе 3 млн МЕ/сут до достижения максимального ответа с последующим переходом на введение этой дозы 3 раза в неделю [5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с рефрактерным течением ВКЛ в качестве одного из вариантов терапии может быть рекомендована комбинация бендамустина**# в дозе 70 мг/м² в 1–2-й дни с ритуксимабом**# внутривенно в дозе 375 мг/м² в 1 и 15-й дни, 6 курсов с интервалом 28 дней [33].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

Сопутствующая и сопроводительная терапия пациентов с волосатоклеточным лейкозом

• Пациентам с ВКЛ с подозрением на развитие инфекционно-воспалительного процесса рекомендуется неотложное назначение антибактериальной терапии [7, 34, 35].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 4).

Комментарий: при лечении пациентов c ВКЛ необходима крайняя настороженность в отношении инфекций – гипертермия при ВКЛ, в отличие от лимфом, не является симптомом интоксикации и свидетельствует о наличии инфекционно-воспалительного процесса, часто без четко определяемой локализации. У пациентов с ВКЛ часто развиваются пневмонии, синуситы, абсцессы в подкожной клетчатке, межмышечные абсцессы (особенно в мышцах ног), при этом в связи с нейтропенией очаги инфекции при ВКЛ склонны к быстрой генерализации и требуют неотложного назначения антибактериальной терапии.

• Пациентам с ВКЛ в сочетании с туберкулезом рекомендуется лечение обоих заболеваний одновременно [36].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 4).

• Пациентам с ВКЛ, за исключением пациентов с длительной и глубокой нейтропенией (агранулоцитоза) с наличием тяжелых инфекционных осложнений, не рекомендуется терапия колониестимулирующими факторами [37].

Уровень убедительности рекомендаций – B (уровень достоверности доказательств – 3).

• Пациентам с ВКЛ с глубокой анемией при исключении других причин анемии (дефицит железа или витамина В₁₂ и т.д.) рекомендуется кратковременная терапия эритропоэтинами [38].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

• Пациентам с ВКЛ при возникновении острого или хронического болевого синдрома рекомендуется провести диагностику причины болевого синдрома и последующую патогенетическую или симптоматическую терапию болевого синдрома [5, 39, 40].

Уровень убедительности рекомендаций – С (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: наиболее частая причина боли при ВКЛ – локальный воспалительный процесс (абсцесс, воспаление тканей). В этом случае необходимо проводить активное лечение очага воспаления (включая, при необходимости, хирургическое лечение). При исключении инфекционно-воспалительной природы болевого синдрома пациенту проводится обезболивающая терапия согласно существующим протоколам обезболивания (см. соответствующие клинические рекомендации по хронической боли, клинические рекомендации по анестезиологии), в том числе по показаниям – с применением наркотических и психотропных лекарственных препаратов с учетом возможных противопоказаний, связанных с цитопенией, иными клиническими ситуациями.

Определение эффективности лечения

• Пациентам, завершившим запланированное лечение по поводу ВКЛ, рекомендуется оценка эффективности лечения через 6–12 мес после завершения терапии согласно международным критериям (предложены в 2006 г. и модифицированы в 2011 г.) [5, 12].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Следует учитывать, что у пациента могут быть нестандартные проявления болезни, а также сочетание конкретной болезни с другими патологиями, что может диктовать лечащему врачу изменения в алгоритме выбора оптимальной тактики диагностики и лечения.

Профилактика и диспансерное наблюдение, медицинские показания и противопоказания к применению методов профилактики

Методов профилактики ВКЛ в настоящее время не существует, поскольку неизвестен этиологический фактор(ы), ведущий(е) к развитию заболевания.

• Всем пациентам с ВКЛ после завершения терапии рекомендуется пожизненное динамическое наблюдение у врача-гематолога [5].

Уровень убедительности рекомендаций – C (уровень достоверности доказательств – 5).

Комментарий: для своевременного обнаружения рецидива ВКЛ необходим контроль клинического анализа крови не реже 2 раз в год и размера селезенки – не реже 1 раза в год. Рецидивы ВКЛ с течением времени развиваются в подавляющем большинстве случаев с частотой выявления до 35% при медиане наблюдения 5 лет и до 50% при медиане 10 лет. Рецидивы могут возникать чаще и в более ранние сроки у молодых пациентов (дебют заболевания в возрасте моложе 45 лет) и при достижении лишь частичной ремиссии. При подозрении на рецидив ВКЛ проводится обследование, аналогичное первичному при установлении диагноза, для точной верификации рецидива заболевания и исключения других заболеваний (состояний), приводящих к цитопении, спленомегалии и могущих имитировать рецидив.

About the authors

Liubov S. Al’-Radi

National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia

Author for correspondence.
Email: or@hpmp.ru

канд. мед. наук, ст. науч. сотр; член Национального гематологического общества

Russian Federation, Moscow

Vadim V. Baikov

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University

Email: or@hpmp.ru

д-р мед. наук, врач-гематолог, проф. каф. патологической анатомии, зав. лаб. патоморфологии; гематологии и трансплантологии им. Р.М. Горбачевой; член президиума Российского общества патологоанатомов, член Российского профессионального общества онкогематологов

Russian Federation, Saint Petersburg

Alla M. Kovrigina

National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia; Institute for Advanced Studies

Email: or@hpmp.ru

д-р мед. наук, врач-патоморфолог, проф. каф. патологической анатомии, цитологии и молекулярной патологии; зав. патологоанатомическим отд-нием; член президиума Российского общества патологоанатомов, член правления Российского профессионального общества онкогематологов, член Национального гематологического общества

Russian Federation, Moscow

Iurii A. Krivolapov

Mechnikov North-West State Medical University

Email: or@hpmp.ru

д-р мед. наук, проф., врач-патологоанатом, зав. отд-нием клинической молекулярной морфологии; член президиума Российского общества патологоанатомов

Russian Federation, Saint Petersburg

Tatiana N. Moiseeva

National Medical Research Center of Hematology, Ministry of Health of Russia

Email: or@hpmp.ru

канд. мед. наук, врач-гематолог, зав. отд-нием химиотерапии гематологических заболеваний с дневным стационаром

Russian Federation, Moscow

Evgenii A. Nikitin

Russian Medical Academy of Continuing Professional Education; Botkin City Clinical Hospital

Email: or@hpmp.ru

д-р мед. наук, проф., врач-гематолог, проф. каф. гематологии и трансфузиологии; зав. дневным стационаром гематологии, онкологии и химиотерапии городского гематологического центра; член правления Российского профессионального общества онкогематологов, член Национального гематологического общества

Russian Federation, Moscow

Aleksandr V. Pivnik

Loginov Moscow Clinical Scientific and Practical Center

Email: or@hpmp.ru

д-р мед. наук, проф., рук. отд. онкогематологии и вторичных иммунодефицитных заболевании; член Европейской ассоциации гематологов

Russian Federation, Moscow

Elena A. Stadnik

Pavlov First Saint Petersburg State Medical University; Almazov North-West Federal Medical Research Center

Email: or@hpmp.ru

канд. мед. наук, врач-гематолог, доц. каф. факультетской терапии; ст. науч. сотр. НИЛ онкогематологии; член Российского профессионального общества онкогематологов

Russian Federation, Saint Petersburg

Aleksei A. Nevol’skikh

Tsyb Medical Radiological Scientific Center – branch of Scientific Medical Research Center of Radiology

Email: or@hpmp.ru

д-р мед. наук, зам. дир. по лечебной работе

Russian Federation, Obninsk

Sergei A. Ivanov

Tsyb Medical Radiological Scientific Center – branch of Scientific Medical Research Center of Radiology

Email: or@hpmp.ru

проф. РАН, д-р мед. наук, дир.

Russian Federation, Obninsk

Zhanna V. Khailova

Tsyb Medical Radiological Scientific Center – branch of Scientific Medical Research Center of Radiology

Email: or@hpmp.ru

канд. мед. наук, зам. дир. по организационно-методической работе

Russian Federation, Obninsk

Tigran G. Gevorkian

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: or@hpmp.ru
Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files