Principles of premetastatic niche formation
- Authors: Korneva Y.S.1,2, Ukrainets R.V.1,2
-
Affiliations:
- Smolensk State Medical University
- Smolensk Regional Institute of Pathology
- Issue: Vol 21, No 4 (2019)
- Pages: 6-9
- Section: CLINICAL ONCOLOGY
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/33999
- DOI: https://doi.org/10.26442/18151434.2019.4.190715
- ID: 33999
Cite item
Full Text
Abstract
The article is devoted to premetastatic niche as a complex term, including stromal cells, vessels, extracellular matrix and their changes during interaction with the primary tumor. On example of different malignant tumors authors describe as primary tumor through tumor exosomes prepares certain organs-recipients to metastatic clone implantation. In the area of premetastatic niche under the influence of tumorous exosomes polarization of macrophages towards M2 type takes place. The cells are the main agents, providing survival as well as migration of tumorous cells. Affecting extracellular matrix, macrophages change the microcirculatory bed permeability. This mechanism is directed towards increase of its permeability to entrance of metastatic clone cells form vessels into premetastatic niche. Besides macrophages fibroblasts and polypotent bone marrow stem cells are also reprogrammed, that results in metabolism and local immunity changes at the place of future implantation. As a result, only when tissue of recipient-organ is prepared for contact with metastatic clone, their interaction take place with consequent formation of secondary tumor – metastatic niche. Thus, this review describes pathogenesis of metastasis, different from its early understanding as spread of metastatic clone with lymph and blood.
These peculiarities may in future have significant impact in practical medicine, Blockage of signal spread from primary tumor through exosomes is one of the promising directions in pathogenetic therapy of malignant tumors. Investigation of principles of premetastatic niche formation may become a theoretical substantiation for prophylaxis of metastatic disease and inhibition of micrometastasis to macrometastasis transformation.
Full Text
Злокачественные опухоли являются причиной около 9,6 млн смертей ежегодно, причем 90% из них связано с распространением метастазов [1–3]. Несмотря на высокие показатели летальности, связанные с метастатическим поражением органов и тканей, распространение опухолевых клеток по организму – крайне неэффективный процесс, поскольку лишь 0,01% из них даст начало новому опухолевому очагу [4]. Большинство клеток метастатического пула будет уничтожено иммунной системой; а те единицы, которые смогут выжить и закрепиться в каком-либо определенном органе-реципиенте, могут довольно долгое время находиться в неактивном состоянии, пока дополнительные триггеры их не активизируют [5]. Это вполне оправдано, ведь в норме здоровые ткани не предназначены для поддержания жизнедеятельности клеток метастатического пула и имеют многоуровневые системы защиты от них, которые должны быть уничтожены. Во-первых, данная область должна обладать дефектом сосудистой проницаемости для выхода опухолевой клетки из микроциркуляторного русла и проникновения в экстрацеллюлярный матрикс; во-вторых, в данной области должны быть ослаблены механизмы иммунной защиты, способные уничтожить единичную опухолевую клетку; в-третьих, необходимо доступное и количественно адекватное потребностям будущего опухолевого очага наличие питательных веществ, что обеспечивается местным микроциркуляторным руслом [6]. Первоначально метастазирование объясняли исключительно с анатомо-физиологической точки зрения путем распространения метастатических эмболов с током крови и лимфы либо непосредственной имплантацией опухолевых клеток в рядом расположенные ткани [7]. Однако в 1889 г. С. Педжет впервые опубликовал свою теорию под названием «seed and soil» (от англ. – семена и почва), согласно которой процесс метастазирования строго упорядочен за счет кооперации и взаимодействия между клетками первичной опухоли («семена») и органом, принимающим метастаз («почва») [8]. В дальнейшем последователи данной теории смогли предоставить большое количество доказательств ее достоверности, что позволило, основываясь на исследованиях последних лет, сформулировать термин «(пре)метастатическая ниша» как комплексное понятие, объединяющее стромальные клетки, сосуды, другие поддерживающие клетки, экстрацеллюлярный мактрикс и их изменения при взаимодействии с первичной опухолью (преметастатическая ниша) [9] и непосредственное взаимодействие с опухолевыми клетками при достижении ими пункта назначения для формирования вторичной опухоли (метастатическая ниша), т.е. характерные изменения в органе-реципиенте должны произойти еще до метастазирования.
Неслучайность локализации преметастатической ниши
Активно делящиеся опухолевые клетки метастатического пула нуждаются в особых питательных веществах. Например, клетки рака молочной железы (РМЖ), колонизировав легкие, катаболизируют пролин для поддержания своих потребностей в энергии [10] и полагаются на пируват для формирования метастатической ниши [11]; микроRNA122 изменяет метаболизм клеток легких и головного мозга, увеличивая доступность глюкозы для преметастатической ниши, чтобы обеспечить метаболизм прибывающих клеток РМЖ [12]. Рак яичника имеет тенденцию метастазировать в сальник, поскольку клетки метастаза обеспечивают свою жизнедеятельность за счет липидов адипоцитов [13]. Таким образом, преметастатическая ниша заранее представляет собой среду, адаптированную под потребности тех или других опухолевых клеток.
Опухолевые экзосомы как посредники между первичной опухолью и органом-реципиентом
Учеными продемонстрировано, что первичная опухоль играет главную роль в формировании преметастатической ниши за счет выделения различных растворимых факторов (цитокинов и хемокинов), которые способны мобилизовать полипотентные прогениторные клетки костного мозга (ПККМ) для ее формирования [14], а также перепрограммировать клетки органов-реципиентов [15]. Но каким образом первичная опухоль способна влиять на расстоянии на будущую преметастатическую нишу? Доказано, что координатором данного процесса выступают опухолевые экзосомы – мембранные пузырьки размером 30–100 нм, формирующиеся из эндосом путем их соединения с клеточной мембраной с последующим отсоединением, содержащие цитокины, транскрипционные факторы, факторы роста и другие биологически активные молекулы, такие как фрагменты ДНК, микроРНК, мРНК, LncРНК и т.д. [3, 6, 15, 16]. Также они способны передавать в область метастазирования такие свойства первичной опухоли, как приобретенная устойчивость к химиотерапии и повышенная инвазивность [17–19]. Следует отметить, что количество выделяемых опухолью экзосом увеличивается при воздействии гипоксии, которая возникает при прогрессии первичной опухоли, когда рост сосудов не успевает за активным делением клеток, и связана с HIF-1a-путем [20]. Следовательно, чем крупнее первичный очаг, тем больше экзосом он способен подготовить и выделить и тем быстрее формируются новые преметастатические ниши.
Таким образом, экзосомы являются ключевыми фигурами, обеспечивающими доставку необходимых сигналов от первичной опухоли к тканям будущей преметастатической ниши.
Подготовка к формированию преметастатической ниши
Итак, опухоль посредством экзосом начала воздействовать на ткани органа-реципиента для обеспечения будущего метастатического поражения. Во-первых, в месте проникновения метастатического клона отмечается нарушение сосудистой проницаемости для облегчения его внедрения. Экспериментальное введение опухолевых экзосом, содержащих miR-105, приводило к нарушению плотных контактов между эндотелиоцитами в органах, наиболее часто подверженных метастатическому поражению [21]. Неясной для подготовки преметастатической ниши остается роль перицитов, однако продемонстрировано, что экспериментальная инактивация в них KLF4 тормозила метастазирование в легкие [22]. Во-вторых, для движения метастатического клона из сосуда в ткани необходимы изменения экстрацеллюлярного матрикса органа-реципиента, поскольку в норме он непригоден для прикрепления и миграции опухолевых клеток [23]. Последние исследования показывают, что ПККМ, экспрессирующие сосудистый фактор роста (VEGF)-R1 и VLA-4, под влиянием опухолевых экзосом создают в органе-реципиенте среду, богатую фибронектином, за счет секретирования матриксной металлопротеиназы-9, облегчающую метастазирование [24]. Также опухолевые экзосомы активно «вербуют» макрофаги, заставляя их экспрессировать провоспалительные маркеры интерлейкин-6, фактор некроза опухоли a, G-CSF и CCL2 за счет активации сигнального пути NF-kB [25], поскольку наличие хронического воспаления считается необходимым изменением в тканях органов-реципиентов [26, 27]. Они обнаруживаются и в первичной опухоли, и в преметастатической, и метастатических нишах и регулируют процесс метастазирования сразу в нескольких направлениях [28], а ингибирование макрофагов приводит к подавлению процесса метастазирования [29]. Похожие эффекты обнаружены в отношении РМЖ: клетки первичной опухоли выделяют фермент лизин оксидазу, которая обеспечивает рекрутирование миелоидных клеток для формирования преметастатической ниши [30]; аналогичные изменения (за счет активации остеокластов) готовят ниши для формирования метастазов в костях [31]. Экзосомы СТ26 колоректального рака еще до метастатического поражения сторожевого лимфатического узла запускают рост лимфатических сосудов через VEGF-C, выделяемый макрофагами, фагоцитировавшими данные экзосомы [32]. Воздействие на купферовские клетки печени экзосом протоковой аденокарциномы поджелудочной железы заставляет их секретировать трансформирующий ростовой фактор b, что индуцирует звездчатые клетки печени секретировать фибронектин, делая строму органа более фиброзной и создавая необходимые физические характеристики для роста и распространения опухолевых клеток [33]. Но самая неожиданная функция рекрутированных макрофагов обнаружена в 2019 г. H. Kim и соавт.: клетки метастатического клона двигаются в тканях органа-реципиента по «микротрекам» в экстрацеллюлярном матриксе, проложенном заранее макрофагами [34].
Изменения местного иммунитета в преметастатической нише
Проопухолевые иммунные клетки являются важным компонентом микроокружения преметастатической ниши, обладая двусторонним влиянием на опухолевые клетки. С одной стороны, это сдерживающие рост метастазы CD8 Т-лимфоциты и NK-клетки (причем количество лимфоцитов вокруг метастазов всегда меньше, чем в первичной опухоли [35]), а с другой промоторы опухолевого роста: макрофаги типа М2 и определенные клетки миелоидного ряда (myeloid-derived suppressor cells MDSCs), в которые трансформируются ПККМ под действием опухолевых экзосом [36]; они создают в органе-реципиенте необходимую для метастазирования провоспалительную среду и состояние иммуносупрессии за счет экспрессии Cox2, интерлейкина-6, VEGF и аргиназы-1 [37].
В эксперименте показано, что нейтрофилы также появляются в легких еще до формирования метастазов, привлекаемые факторами, секретируемыми первичной опухолью, и даже способны активировать «спящие» опухолевые клетки, уже находящиеся там [38]. Подавление эффективности противоопухолевой защиты Т-лимфоцитов и NK-клеток происходит в том числе из-за изменения метаболизма в метастатической нише: уменьшение количества основных метаболитов, таких как глюкоза, аргинин и триптофан или накопление нежелательных продуктов, таких как лактат [39], в выделении которого задействованы перепрограммированные на отдалении опухоль-ассоциированные фибробласты [40]. Данные изменения гомеостаза также активируют MDSCs и поляризуют макрофаги в М2-тип [41]. Причем экзосомы метастазирующей меланомы способны воздействовать на MDSCs мышей без опухолей, трансформируя их в прометастатический и проваскулогенный фенотип [42], а опухолевые макрофаги сами начинают выделять экзосомы, действие которых потенцирует уже имеющиеся эффекты [19]. Y. Yang и соавт. показали наличие на экзосомах РМЖ лигандов запрограммированной гибели клеток-1 (PD-L1), подавляющих функциональные возможности Т-лимфоцитов [43]. Помимо этого опухолевые экзосомы запускают их апоптоз, сдвигая равновесие в сторону уклонения опухолевых клеток от иммунного надзора [44].
Клинические подходы воздействия на преметастатическую нишу
Высокая смертность при возникновении отдаленных метастазов связана с отсутствием в настоящее время эффективной стратегии лечения [2], поскольку в большинстве случаев метастазы резистентны к химиотерапии (как сказано ранее, данное свойство также передается от первичной опухоли через экзосомы). Однако проведенные исследования показали, что воздействие на метаболизм метастатических клеток может стать ключом к решению проблемы. Так, диета с низким содержанием фруктозы подавляет прогрессирование метастазов в печени эффективнее, чем химиотерапевтические препараты 1-й линии [45]. Активация местного иммунитета путем лечения ингибиторами контрольных точек иммунитета также дала многообещающие результаты при метастазирующей меланоме [46, 47] и РМЖ, при этом количество PD-L1-рецепторов на экзосомах является предиктором ответа на анти-PD-L1-терапию [48]. Конечно, идеальным вариантом было бы блокирование передачи сигнала от первичной опухоли через экзосомы. Еще в XVI в. в классической китайской медицине использовали Dahuang Zhechong Pill (DZP) для лечения новообразований брюшной полости, а в XXI в. доказано, что данный эффект достигается путем блокирования опухолевых экзосом и цепи событий, связанной с запуском ими изменения опухолевого микроокружения [49].
Таким образом, пристальное внимание и изучение принципов формирования (пре)метастатической ниши может стать теоретической основой для профилактики метастатического поражения и ингибирования трансформации микрометастазов в макрометастазы.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.
About the authors
Yulia S. Korneva
Smolensk State Medical University; Smolensk Regional Institute of Pathology
Author for correspondence.
Email: ksu1546@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-8080-904X
Cand. Sci. (Med.), Smolensk State Medical University, Smolensk Regional Institute of Pathology
Russian Federation, SmolenskRoman V. Ukrainets
Smolensk State Medical University; Smolensk Regional Institute of Pathology
Email: ukrainets.roman@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-0590-1399
Аssistant, Smolensk State Medical University, Smolensk Regional Institute of Pathology
Russian Federation, SmolenskReferences
- Doglioni G, Parik S, Fendt SM. Interactions in the (Pre)metastatic Niche Support Metastasis Formation. Front Oncol 2019; 9: 219. doi: 10.3389/fonc.2019.00219
- Medeiros B, Allan AL. Molecular Mechanisms of Breast Cancer Metastasis to the Lung: Clinical and Experimental Perspectives. Int J Mol Sci 2019; 20 (9): pii: E2272. doi: 10.3390/ijms20092272
- Wortzel I, Dror S, Kenific CM, Lyden D. Exosome-Mediated Metastasis: Communication from a Distance. Dev Cell 2019; 49 (3): 347–60. doi: 10.1016/j.devcel.2019.04.011
- Cheung KJ, Ewald AJ. A collective route to metastasis: seeding by tumor cell clusters. Science 2016; 352: 167. doi: 10.1126/science.aaf6546
- Peinado H, Zhang H, Matei IR et al. Pre-metastatic niches: Organ-specific homes for metastases. Nat Rev Cancer 2017; 17: 302–17.
- Yousefi M, Nosrati R, Salmaninejad A et al. Organ-specific metastasis of breast cancer: molecular and cellular mechanisms underlying lung metastasis. Cell Oncol (Dordr) 2018; 41 (2): 123–40. doi: 10.1007/s13402-018-0376-6
- Ewing J. Neoplastic Diseases: A Textbook on Tumors. Philadelphia, W.B.Saunders, London, 1919.
- Paget S. The distribution of secondary growths in cancer of the breast. Lancet 1889; 1: 571–3.
- Akhtar M, Haider A, Rashid S, Al-Nabet ADMH. Paget’s «Seed and Soil» Theory of Cancer Metastasis: An Idea Whose Time has Come. Adv Anat Pathol 2019; 26 (1): 69–74. doi: 10.1097/PAP. 0000000000000219
- Elia I, Broekaert D, Christen S et al. Proline metabolism supports metastasis formation and could be inhibited to selectively target metastasizing cancer cells. Nat Commun 2017; 8: 15267. doi: 10.1038/ncomms15267
- Elia I, Rossi M, Stegen S et al. Breast cancer cells rely on environmental pyruvate to shape the metastatic niche. Nature 2019; 568 (7750): 117–21. doi: 10.1038/s41586-019-0977-x
- Fong MY, Zhou W, Liu L et al. Breast-cancer-secreted miR-122 reprograms glucose metabolism in premetastatic niche to promote metastasis. Nat Cell Biol 2015; 17: 183–94. doi: 10.1038/ncb3094
- Nieman KM, Kenny HA, Penicka CV et al. Adipocytes promote ovarian cancer metastasis and provide energy for rapid tumor growth. Nat Med 2011; 17: 1498–503. doi: 10.1038/nm.2492
- Perelmuter VM, Manskikh VN. Preniche as missing link of the metastatic niche concept explaining organ-preferential metastasis of malignant tumors and the type of metastatic disease. Biochemistry (Mosc) 2012; 77 (1): 111–8. doi: 10.1134/S000 6297912010142
- Tung KH, Ernstoff MS, Allen C, Shu S. A Review of Exosomes and their Role in The Tumor Microenvironment and Host-Tumor «Macroenvironment». J Immunol Sci 2019; 3 (1): 4–8. doi: 10.29245/2578-3009/2019/1.1165
- Wang HX, Gires O. Tumor-derived extracellular vesicles in breast cancer: From bench to bedside. Cancer Lett 2019; 460: 54–64. doi: 10.1016/j.canlet.2019.06.012
- Santos JC, Lima NDS, Sarian LO et al. Exosome-mediated breast cancer chemoresistance via miR-155 transfer. Sci Rep 2018; 8: 829.
- Peng J, Wang W, Hua S, Liu L. Roles of Extracellular Vesicles in Metastatic Breast Cancer. Breast Cancer (Auckl) 2018; 12: 1178223418767666. doi: 10.1177/1178223418767666
- Wu J, Li H, Xie H et al. The malignant role of exosomes in the communication among colorectal cancer cell, macrophage and microbiome. Carcinogenesis 2019; 40 (5): 601–10. doi: 10.1093/carcin/bgy138
- Shao C, Yang F, Miao S et al. Role of hypoxia-induced exosomes in tumor biology. Mol Cancer Res 2018; 17: 120.
- Zhou W, Fong MY, Min Y et al. Cancer-secreted miR-105 destroys vascular endothelial barriers to promote metastasis. Cancer Cell 2014; 25: 501–15.
- Paiva AE, Lousado L, Guerra DAP et al. Pericytes in the Premetastatic Niche. Cancer Res 2018; 78 (11): 2779–86. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-17-3883
- Kai F, Drain AP, Weaver VM. The Extracellular Matrix Modulates the Metastatic Journey. Dev Cell 2019; 49 (3): 332–46. DOI: 10.1016/ j.devcel.2019.03.026
- Kaplan RN, Riba RD, Zacharoulis S et al. VEGFR1-positive haematopoietic bone marrow progenitors initiate the pre-metastatic niche. Nat Cell Biol 2005; 438: 820–7.
- Chow A, Zhou W, Liu L et al. Macrophage immunomodulation by breast cancer-derived exosomes requires Toll-like receptor 2-mediated activation of NF-B. Sci Rep 2014; 4: 5750. DOI: 10.1038/ srep05750
- Wang D, Dubois RN. Immunosuppression associated with chronic inflammation in the tumor microenvironment. CARCIN 2015; 36: 1085–93.
- Perelmuter VM, Manskikh VN. The Concept of a Preniche for Localization of Future Metastases. In Tumors of the Central Nervous System; Hayat M., Ed.; Springer Science & Business Media: Berlin/Heidelberg, Germany, 2013; 13, Chapter 11; p. 93–106. https://doi.org/10.1007/978-94-007-7602-9_11
- Doglioni G, Parik S, Fendt SM. Interactions in the (Pre)metastatic Niche Support Metastasis Formation. Front Oncol 2019; 9: 219. doi: 10.3389/fonc.2019.00219
- Nielsen SR, Schmid MC. Macrophages as key drivers of cancer progression and metastasis. Mediators Inflamm 2017: 9624760. doi: 10.1155/2017/9624760
- Wu S, Zheng Q, Xing X et al. Matrix stiffness-upregulated LOXL2 promotes fibronectin production, MMP9 and CXCL12 expression and BMDCs recruitment to assist pre-metastatic niche formation. J Exp Clin Cancer Res 2018; 37: 99. doi: 10.1186/s13046-018-0761-z
- Reynaud C, Ferreras L, Di Mauro P et al. Lysyl oxidase is a strong determinant of tumor cell colonization in bone. Cancer Res 2017; 77: 268. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-15-2621
- Sun B, Zhou Y, Fang Y et al. Colorectal cancer exosomes induce lymphatic network remodeling in lymph nodes. Int J Cancer 2019; 145 (6): 1648–59. doi: 10.1002/ijc.32196
- Costa-Silva B, Aiello NM, Ocean AJ et al. Pancreatic cancer exosomes initiate pre-metastatic niche formation in the liver. Nat Cell Biol 2015; 17: 816–26. doi: 10.1038/ncb3169
- Kim H, Chung H, Kim J et al. Macrophages-Triggered Sequential Remodeling of Endothelium-Interstitial Matrix to Form Pre-Metastatic Niche in Microfluidic Tumor Microenvironment. Adv Sci (Weinh) 2019; 6 (11): 1900195. doi: 10.1002/advs.201900195
- Ogiya R, Niikura N, Kumaki N et al. Comparison of tumor-infiltrating lymphocytes between primary and metastatic tumors in breast cancer patients. Cancer Sci 2016; 107: 1730–5. doi: 10.1111/cas.13101
- Domenis R, Cesselli D, Toffoletto B et al. Systemic T Cells Immunosuppression of Glioma Stem Cell-Derived Exosomes Is Mediated by Monocytic Myeloid-Derived Suppressor Cells. PLoS ONE 2017; 12 (1): e0169932.
- Xiang X, Poliakov A, Liu C et al. Induction of myeloid-derived suppressor cells by tumor exosomes. Int J Cancer 2009; 124: 2621–33.
- Wculek SK, Malanchi I. Neutrophils support lung colonization of metastasis-initiating breast cancer cells. Nature 2015; 528: 413–7. doi: 10.1038/nature16140
- Lunt SY, Fendt S-M. Metabolism – A cornerstone of cancer initiation, progression, immune evasion and treatment response. Curr Opin Syst Biol 2018; 8: 67–72. doi: 10.1016/j.coisb.2017.12.006
- Shu S, Yang Y, Allen CL et al. Metabolic reprogramming of stromal fibroblasts by melanoma exosome microRNA favours a pre-metastatic microenvironment. Sci Rep 2018; 8 (1): 12905. doi: 10.1038/s41598-018-31323-7
- Morrot A, da Fonseca LM, Salustiano EJ et al. Metabolic symbiosis and immunomodulation: how tumor cell-derived lactate may disturb innate and adaptive immune responses. Front Oncol 2018; 8: 81. doi: 10.3389/fonc.2018.00081
- Peinado H, Alečković M, Lavotshkin S et al. Melanoma exosomes educate bone marrow progenitor cells toward a pro-metastatic phenotype through MET. Nature Medicine 2012; 18 (6): 883–91.
- Yang Y, Li CW, Chan LC et al. Exosomal PD-L1 harbors active defense function to suppress T cell killing of breast cancer cells and promote tumor growth. Cell Res 2018; 28: 862–4.
- Nan X, Wang J, Liu HN et al. Epithelial-Mesenchymal Plasticity in Organotropism Metastasis and Tumor Immune Escape. J Clin Med 2019; 8 (5). pii: E747. doi: 10.3390/jcm8050747
- Bu P, Chen KY, Xiang K et al. Aldolase B-mediated fructose metabolism drives metabolic reprogramming of colon cancer liver metastasis. Cell Metab 2018; 27: 1249–1262.e4. doi: 10.1016/j.cmet.2018.04.003
- Chen G, Huang AC, Zhang W et al. Exosomal PD-L1 contributes to immunosuppression and is associated with anti-PD-1 response. Nature 2018; 560 (7718): 382–6.
- Lee JHJ, Lyle M, Menzies AM et al. Metastasis specific patterns of response and progression with anti-PD-1 treatment in metastatic melanoma. Pigment Cell Melanoma Res 2018; 31: 404–10. doi: 10.1111/pcmr.12675
- Chen G, Huang AC, Zhang W et al. Exosomal PD-L1 Contributes to Immunosuppression and is Associated with anti-PD-1 Response. Nat Cell Biol 2018; 560: 382–6.
- Chen C, Yao X, Xu Y et al. Dahuang Zhechong Pill suppresses colorectal cancer liver metastasis via ameliorating exosomal CCL2 primed pre-metastatic niche. J Ethnopharmacol 2019; 238: 111878. doi: 10.1016/j.jep.2019.111878