Durvalumab in the treatment of locally advanced non-small cell lung cancer after chemoradiotherapy in a real practice

Full Text

Описание клинического случая Пациент Д., 70 лет, курит по 1 пачке сигарет в течение более 40 лет, страдает хронической обструктивной болезнью легких II стадии, в июне 2018 г. усилились кашель, одышка при нагрузке, появились следы крови в мокроте. На рентгенограмме, проведенной по месту жительства, выявлено объемное образование в верхней доле правого легкого, пациент направлен в онкологический диспансер г. Уфа. Проведенное обследование включало: Фибробронхоскопия от 24.09.2018. Устье верхнедолевого бронха справа обтурировано экзофитной некротизированной опухолью, пролабирующей в просвет главного бронха. Проведенное морфологическое исследование выявило плоскоклеточный низкодифференцированный рак с распадом. Компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки (ОГК) от 28.09.2018. В S1 правого легкого образование пониженной плотности с бугристыми контурами 75¥49¥70 мм с неравномерным отсроченным накоплением контраста, с признаками инвазии медиастинальной плевры. Справа верхнедолевой бронх обтурирован, верхняя доля в ателектазе. Лимфоузлы паравазальной, паратрахеальной, бифуркационной групп до 11 мм, множественные, неоднородной структуры с неровными контурами. Правосторонний гидроторакс (рис. 1). Магнитно-резонансная томография головного мозга (22.08.2018). Метастатических очагов не выявлено. Сцинтиграфия скелета (27.08.2018). Метастатических очагов не выявлено. Ультразвуковое исследование органов брюшной полости и лимфоузлов шеи (22.08.2018). Метастатических очагов не выявлено. Пациенту выставлен диагноз: рак правого легкого, стадия IIIВ, гр. 3, Т3N2М0. В соответствии с клиническими рекомендациями запланирован радикальный курс одновременной химиолучевой терапии (ХЛТ) 3D, до суммарной очаговой дозы (CОД) 60 Гр с использованием паклитаксела в дозировке 50 мг/м2 + карбоплатина AUС2 еженедельно №6. Проведена стандартная укладка пациента с фиксирующим устройством брестборд для проведения конформной лучевой терапии. Физиками подготовлено дозиметрическое планирование. Критические структуры оценены в соответствии с Quantec (рис. 2). В процессе лучевой терапии, после проведения 40 Гр, по данным портальных снимков отмечена положительная динамика. Проведено контрольное исследование КТ ОГК, где выявлено уменьшение размеров опухоли и ее смещение за счет расправления верхней доли правого легкого (рис. 3). Проведено перепланирование и затем завершение запланированного стандартного курса 60 Гр. 30 ноября 2018 г. пациент закончил запланированный курс ХЛТ с частичным ответом. После завершения ХЛТ он был включен в программу раннего доступа к препарату дурвалумаб и после оформления всех необходимых документов и разрешений с февраля 2019 г. начал получать терапию данным препаратом в дозе 10 мг/кг (960 мг суммарно) 1 раз в 2 нед. На фоне терапии дурвалумабом продолжал нарастать ответ опухоли. Из нежелательных явлений пациент отмечает только незначительную слабость. Лабораторные и инструментальные методы диагностики не выявили отклонений от нормальных значений. При проведении контрольного обследования через 4 мес терапии по данным КТ ОГК (21.05.2019) ранее выявленное объемное образование не визуализируется. Лимфоузлы не увеличены, правильной формы и структуры. Спустя 8 мес терапии сохраняется полный ответ (рис. 4). В настоящее время пациент продолжает терапию препаратом дурвалумаб. Обсуждение ХЛТ при местно-распространенном нерезектабельном НМРЛ является стандартом лечения согласно клиническим рекомендациям [1-3]. При этом в течение более чем 10 последних лет предпринимались неоднократные попытки увеличить эффективность данного метода как за счет использования различных схем химиотерапии или увеличения СОД до 74 Гр, так и за счет добавления различных вариантов индукционной или консолидирующей химиотерапии. Ни один из вышеперечисленных подходов не был успешным [4-10]. Все изменилось с появлением в арсенале онкологов нового класса препаратов - блокаторов иммунных контрольных точек, которые изначально изучались и подтвердили свою эффективность при поздних стадиях НМРЛ (в 1 и 2-й линиях терапии), но затем пришло понимание возможного синергизма ХЛТ и иммунотерапии у пациентов с более ранними стадиями заболевания. Первым и пока единственным крупным исследованием, продемонстрировавшим положительные результаты у данной категории пациентов, стало исследование PACIFIC [11]. Это международное исследование оценки применения MEDI4736 (дурвалумаба) после одновременной ХЛТ у больных нерезектабельным НМРЛ III стадии (при отсутствии прогрессирования заболевания после по крайней мере 2 циклов ХЛТ на основе препаратов платины) по сравнению с плацебо. Пациенты рандомизировались в соотношении 2:1 в группу дурвалумаба (в дозе 10 мг/кг внутривенно) или плацебо, получали лечение 1 раз в 2 нед на протяжении 12 мес. Исследуемый препарат вводился в интервале 1-42 дня после проведения ХЛТ. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) после рандомизации составила 17,2 мес (95% доверительный интервал - ДИ 13,1-23,9) в группе дурвалумаба по сравнению с 5,6 мес (95% ДИ 4,6-7,7) в группе плацебо (отношение рисков прогрессирования заболевания или смерти с учетом стратификации составило 0,51; 95% ДИ 0,46-0,53; p<0,001); 12-месячная ВБП составила 55,7 и 34,4% соответственно, а 18-месячная ВБП - 49,5 и 26,7% соответственно. Вторая основная конечная точка (общая выживаемость - ОВ) также была достигнута [11]. Двухлетний порог пережили 66,3% пациентов в группе дурвалумаба в сравнении с 55,6% в группе плацебо. Трехлетняя выживаемость составила 57% в группе дурвалумаба и 43,5% в группе плацебо (стратифицированный относительный риск - ОР смерти 0,69; 95% ДИ 0,55-0,86), таким образом, спустя 3 года наблюдения медиана ОВ в исследуемой группе все еще не достигнута [12]. При этом статистически значимое преимущество по ОВ в пользу дурвалумаба наблюдалось вне зависимости от того, был ли достигнут объективный ответ на предшествующую ХЛТ или стабилизация заболевания. Наибольшее преимущество по выживаемости было продемонстрировано у пациентов, которым терапия дурвалумабом была начата в ранние сроки после окончания ХЛТ (в течение 14 дней), в данной подгруппе пациентов наблюдалось снижение ОР смерти на 67% (ОР 0,43, 95% ДИ 0,28-0,66). В июле 2019 г. препарат дурвалумаб был зарегистрирован в России по показанию: нерезектабельный местно-распространенный НМРЛ у взрослых пациентов, у которых не выявлено прогрессирование заболевания после ХЛТ на основе препаратов платины [13], что дает возможность также улучшить результаты стандартной ХЛТ и у российских пациентов. Но для того чтобы получить максимальные преимущества от такого комбинированного подхода, включающего сочетание ХЛТ и иммунотерапии в единый лечебный комплекс, на наш взгляд, необходимо изменение существующей клинической практики. Во-первых, само по себе применение ХЛТ при НМРЛ как в одновременном, так и в последовательном варианте в настоящее время не распространено в России в той мере, в какой могло бы быть. Так, в нашем клиническом случае пациент получил стандартную ХЛТ, но в целом по России частота применения ХЛТ как одного из основных радикальных методов лечения НМРЛ невелика, так, в 2017 г. согласно статистическим данным частота радикальной ХЛТ составила лишь 2,9% [14]. Во-вторых, согласно исследованию PACIFIC максимальный выигрыш от назначения дурвалумаба получили пациенты, которым терапия данным препаратом была начата в ранние сроки после окончания ХЛТ. В нашем клиническом случае частичный эффект был зарегистрирован при проведении промежуточного КТ-исследования, необходимого для перепланирования терапии, и хотя лечение было начато спустя 2 мес от последней дозы ЛТ (это время потребовалось на получение разрешительных документов и ввоз препарата), у пациента был зафиксирован полный ответ на терапию дурвалумабом. Однако согласно существующей клинической практике оценка эффекта от проведенной ХЛТ проводится через 1-2 мес после окончания ХЛТ, но в настоящее время становится понятно, что для того чтобы пациент мог получить иммунотерапию дурвалумабом в максимально ранние сроки после окончания ХЛТ, необходимо проведение раннего КТ-контроля (оптимально - сразу по завершении ХЛТ). Выводы Возможность применения иммунотерапии не только при метастатических формах НМРЛ, но и при местно-распространенном процессе в едином комплексе с ХЛТ открывает перед онкологами возможности улучшения как непосредственных, так и отдаленных результатов терапии данной категории пациентов.

About the authors

Dina D Sakaeva

Bashkir State Medical University

Email: d_sakaeva@mail.ru
D. Sci. (Med.) Ufa, Russia

Valerii V Ruchkin

Republican Clinical Oncology Center

Cand. Sci. (Med.) Ufa, Russia

Olga V Goncharova

Republican Clinical Oncology Center

Cand. Sci. (Med.) Ufa, Russia

Raliia R Abbasova

Republican Clinical Oncology Center

Cand. Sci. (Med.) Ufa, Russia

Fagim F Mufazalov

Republican Clinical Oncology Center

D. Sci. (Med.) Ufa, Russia

References

Supplementary files