The evolution of views on the possibilities of drug therapy in overcoming acquired resistance not associated with Т790М mutation to anti-EGFR drugs in non-small cell lung cancer

Full Text

Наблюдая принципиальные изменения в лечении метастатического и местно-распространенного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ), трудно не признать успех молекулярно-направленной терапии в 1-й линии при наличии соответствующих драйверных мутаций [1-3]. К сожалению, все больные, имеющие значимый положительный эффект на фоне ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) I и II поколений, демонстрируют прогрессирование заболевания. У пациентов, получающих терапию данной группой препаратов, через 8-14,7 мес неизбежно развивается резистентность [4, 5, 9, 10, 19, 20, 77-82], возникновение которой связывают с модификацией гена рецептора эпидермального фактора роста (epidermal growth factor receptor - EGFR) в процессе лечения ИТК, включением обходных сигнальных путей и активацией звеньев нижележащих сигнальных путей, а также с трансформацией фенотипа опухоли [11]. Чуть раньше Y.HA и соавт. среди других механизмов, обусловливающих приобретенную резистентность к ИТК и не связанных с мутацией Т790М, указывали на мелкоклеточную гистологическую трансформацию, МЕТ- и HER2-амплификацию [7]. Приблизительно у 1/3 больных причина развития лекарственной резистентности остается неизвестной [51]. Разработанные D.Jackman и соавт. детальные критерии оценки приобретенной или вторичной резистентности к ИТК включают следующие позиции: предшествующая терапия ИТК в монорежиме; прогрессирование процесса в ходе продолжавшейся в течение последних 30 дней монотерапии ИТК; отсутствие промежуточной лекарственной терапии после окончания приема ИТК и перед началом последующего лечения; наличие мутации гена EGFR, предсказывающей чувствительность к ИТК, или клинический эффект на фоне проведенного лечения, который может быть расценен как полный, частичный ответ или длительная стабилизация на протяжении 6 мес и более [12]. Наиболее изученный и частый механизм формирования приобретенной резистентности - появление мутации Т790М в 20-м экзоне гена EGFR, на которую приходится от 52 до 63% всех случаев вторичной резистентности [7, 13-16]. В некоторых работах упоминается более широкий интервал частоты встречаемости мутации Т790М [17, 52]. C.Yun и соавт. полагают, что мутация Т790М повышает аффинитет рецептора EGF к аденозинтрифосфату [21]. Ряд исследователей считают, что Т790М не дает ИТК EGFR связаться с рецептором EGF, так как происходит замена треонина на метионин в положении 790. Более громоздкая метиониновая цепь создает стерическое препятствие и мешает доступу препарата к участку связывания аденозинтрифосфата, что обеспечивает устойчивость клеток опухоли к воздействию ИТК EGFR [22, 23]. Примерно у 3-10% больных происходит трансформация НМРЛ в мелкоклеточный гистологический вариант, что обусловливает развитие приобретенной резистентности к ИТК EGFR [7, 17]. Трансформированные опухоли демонстрируют молекулярные профили, аналогичные классической мелкоклеточной карциноме, такие как потеря RB-активности [84, 85] и TP53-активности [85]. При этом сохраняется оригинальная EGFR-мутация, а EGFR-экспрессия резко снижается [17, 84], что обусловливает прекращение стимулирующих EGFR-сигналов в трансформированных клетках [84]. Видимо, поэтому стандартные режимы платиносодержащей химиотерапии обладают высокой эффективностью в описанной ситуации, несмотря на сохраняющуюся активирующую мутацию гена EGFR [17]. Не меньший интерес к потере чувствительности опухолевых клеток на фоне проводимой терапии ИТК после объективного ответа или длительной стабилизации заболевания вызывает механизм включения обходных (МЕТ, FGFR, HER2, HER3, IGF-1R, AXL) и нижележащих сигнальных путей (RAS, RAF, MEK, ERK; PI3K, AKT, mTOR) [53]. Активация внутриклеточных сигналов в обход заблокированного рецептора EGFR (например, путем амплификации МЕТ, МАРК или HER2), встречающаяся с частотой 5-12%, может развиваться как сов-местно, так и независимо от статуса мутации Т790М [17]. В более поздних работах указывалась 20% частота встречаемости усиления активности гена МЕТ, лежащего в основе приобретенной резистентности к ИТК [61, 62]. По данным G.Scagliotti и соавт., при EGFR-мутированном НМРЛ тирозинкиназный рецептор МЕТ экспрессируется с частотой от 25 до 75% случаев и представляет механизм приобретенной резис-тентности к EGFR-ингибиторам [37]. Гетеродимеризация МЕТ с ErbB3 приводит к активации сигнального пути PIK3/AKT, что, в свою очередь, стимулирует клеточную пролиферацию и антиапоптоз [17]. Активация сигнального пути рецептора IGF-1 и повреждения хроматина из-за воздействия деметилазы гистона KDM5A обусловливает обратимую резистентность к ИТК, что было определено S.Sharma и соавт. у ограниченной субпопуляции больных с EGFR-позитивным НМРЛ [56]. HER2-гиперэкспрессия и HER2-амплификация обнаруживаются в пределах 17% опухолевых биоптатов пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ, у которых развилась резистентность к ИТК [7, 41]. Однако в общей популяции при раке легкого M.Kris и соавт. отмечают более редкую частоту встречаемости HER2-мутаций в качестве онкогенных драйверов, не превышающую 3% [42]. В противоположность раку молочной железы и раку желудка HER2-гиперэкспрессия при НМРЛ не всегда соотносится с HER2-амплификацией, в то время как амплификации и HER2-мутации в целом не являются взаимоисключающими [43]. Механизм приобретенной резистентности реализуется, как и в случае МЕТ-амплификации, за счет активации других сигнальных путей [55]. Одним из вариантов развития резистентности к ИТК остается запуск нижележащих сигнальных каскадов, поддерживающих пролиферацию клеток (RAS-RAF-MEK-ERK) [17]. Мутация BRAF, встречающаяся с частотой около 1-2%, способна активировать данный путь и служить причиной вторичной резистентности [17, 57]. Возникновение мутации в нижележащих сигнальных путях поддерживает пролиферативный потенциал клетки даже при заблокированном и неактивном рецепторе [17]. Амплификация MAPK1 впервые была идентифицирована D.Ercan и соавт. в опухоли больного с приобретенной резистентностью к эрлотинибу [54]. Активированный сигнальный каскад PIK3-AKT-mTOR, возникающий вследствие мутации PIK3CA, также ответственен за формирование вторичной резистентности [17, 57]. Среди редких механизмов приобретенной резистентности встречается активация сигнальных путей через рецепторы FGFR1, 2, 3, AXL, NF-kВ [57-60]. Одним из важных регуляторов транскрипции генов, регулирующих клеточную пролиферацию и рост опухолевых клеток, является активация сигнального пути через рецептор NF-kВ, которая ведет к формированию устойчивости к ИТК EGFR [60]. Не менее важную роль в канцерогенезе имеет рецептор тирозинкиназ AXL, который ответственен за пролиферацию, миграцию и инвазию. Активация AXL-сигнального пути осуществляется путем гиперэкспрессии AXL или за счет его лиганда GAS6. Была обнаружена корреляция между экспрессией AXL и виментином, маркером эпителиально-мезенхимальной трансформации (ЭМТ) на клеточных линиях НМРЛ, резистентных к ИТК EGFR. В одном из исследований в 20% образцов опухолевой ткани пациентов, резистентных к ИТК, обнаружены активация AXL, GAS6 и виментина [58, 59]. Не менее интересным представляется феномен ЭМТ, заключающийся в фенотипическом изменении клеток, которое сопровождается потерей эпителиальных маркеров и приростом мезенхимальных маркеров [63]. Данная трансформация встречается редко, не более чем в 1-2% случаев [17, 58, 83]. В ряде работ было продемонстрировано то, что ЭМТ приводит к повышенной подвижности, инвазии и резистентности in vitro к ИТК EGFR [64-66]. J.Buonato и соавт. показали эффективность применения ингибиторов ERK1/2 c целью предупреждения ЭМТ в опухолевых клетках и повышения их чувствительности к ИТК EGFR [67]. Ингибирование MEK1/2 (МАРКК1/2) приводило к повышению и сохранению в клетках НМРЛ эпителиального фенотипа, несмотря на экзогенную стимуляцию фактором роста опухоли [67]. Понимание механизмов резистентности к ИТК важно для клиницистов с позиции возможностей формирования более эффективных опций 2-й и последующих линий терапии НМРЛ [24]. Перспективы лечебных стратегий пациентов НМРЛ с приобретенной резистентностью к ИТК, не связанной с мутацией Т790М и трансформацией фенотипа опухоли, с научных позиций достаточно широки, но в рутинной клинической практике пока недоступны в полном объеме. Задача преодоления резистентности к ИТК перед клиницистами стоит давно, и способы ее решения с исторических позиций представляют сложные пути от комбинированного применения ИТК и химиотерапии до создания новых противоопухолевых агентов. В многоцентровом рандомизированном исследовании III фазы IMPRESS, в котором сравнивались результаты применения только химиотерапии и химиотерапии в сочетании с ИТК EGFR после прогрессирования НМРЛ на терапии ИТК EGFR, было продемонстрировано отсутствие преимуществ комбинации гефитиниба с химиотерапией по сравнению только с химиотерапией в общей популяции [68]. При оценке показателя общей выживаемости (ОВ) в зависимости от статуса мутации Т790М сделан вывод о том, что продолжение терапии ИТК совместно с химиотерапией нецелесообразно [68]. Более ранние исследования одновременной комбинированной терапии также показали отсутствие улучшения опухолевого ответа и выживаемости [69-72]. Высказывались предположения об антагонистичном действии указанных агентов, в основе которых лежало объяснение, связанное с блокадой разных фаз клеточного цикла. ИТК EGFR вызывают арест в фазе G1 (пресинтетическая фаза) клеточного цикла, уменьшая тем самым пролиферативную активность опухолевых клеток и пул субстрата, который должен перейти в следующую фазу Sо, лишая тем самым препараты платины точки приложения и обусловливая снижение эффективности химиотерапии. Однополярность данной теории не применима к сложным механизмам динамичной поликлональности опухоли и ее метастатических очагов. Тем не менее следует акцентировать внимание на том, что в качестве комбинаторного партнера цитостатика для препаратов платины во многих исследованиях применялся пеметрексед как наиболее эффективный химиотерапевтический агент. Его эффективность связана с более низким уровнем экспрессии тимидилатсинтетазы в EGFR+ опухолях по сравнению с «диким» типом аденокарциномы [75, 76]. Именно эта особенность делает оправданным назначение пеметрекседа опцией выбора при опухолевой прогрессии на фоне ИТК EGFR, не связанной с мутацией Т790М. Несмотря на разнообразие генетических основ развития приобретенной резистентности к ИТК EGFR, исследования последних 10 лет выявили обратимый эпигенетический механизм лекарственной устойчивости. У некоторых больных НМРЛ повторное назначение ИТК EGFR, отмененных вследствие развившейся приобретенной резистентности, спустя определенный период времени может вновь оказаться эффективным. Кроме того, существует небольшая доля устойчивых к ИТК EGFR опухолей, в которых отсутствуют какие-либо известные генетические повреждения. Ряд исследователей делают вывод о том, что опухолевой популяции клеток присущи не только генетическая, но и эпигенетическая гетерогенность [73, 74]. Факт того, что все больные, имеющие значимый положительный эффект на фоне ИТК I поколения, демонстрируют прогрессирование заболевания, предопределил идею создания селективного необратимого ингибитора протеинкиназы рецепторов семейства ErbB II поколения, блокирующего передачу сигналов от гомо- и гетеродимеров, образованных рецепторами ErbB: EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3, ErbB4. Необратимое ингибирование мутированного рецептора и широкий спектр активности, включающий способность ИТК II поколения афатиниба блокировать HER2, а также, возможно, неполная перекрестная резистентность к двум предыдущим средствам этой группы позволяли предполагать улучшение результатов лечения, большую эффективность за счет усиления ингибирования сигнальных путей EGFR и более длительное сохранение эффекта по сравнению с ИТК I поколения у больных EGFR-мутированным НМРЛ [25, 26]. Кроме того, в ряде работ указывалось на вовлечение рецепторов ErbB2 и ErbB3 в формирование приобретенной резистентности к I поколению ИТК, сигнальные пути которых ингибируются афатинибом [18-20]. Несколько преклинических исследований демонстрировало эффективность афатиниба при наличии мутации Т790М [27, 25], что явилось основанием для проведения исследования LUX-Lung 1: применение афатиниба при прогрессировании аденокарциномы легкого после 1 или 2-й линии химиотерапии и спустя 12 нед и более после лечения гефитинибом или эрлотинибом. Оказалось, что добавление афатиниба к симптоматическому лечению не улучшило ОВ, а значительно повысило показатель выживаемости без прогрессирования - ВБП (относительный риск - ОР 0,38) и на 2 мес увеличило медиану ВБП [29]. В дальнейшем стартовало еще одно исследование, посвященное изучению эффективности и токсичности афатиниба при НМРЛ с мутациями EGFR, или в качестве 1-й линии, или после 1-й линии химиотерапии (LUX-Lung 2) [30]. В данной работе отмечены более длительные ремиссии и стабилизации у больных, получавших ИТК, в отличие от пациентов, которым применялась химиотерапия. После того как процесс начинал прогрессировать, у них наблюдался положительный ответ на терапию тем же или другим препаратом, что указывало на сохраняющуюся зависимость от мутации EGFR [30]. Именно поэтому идея применения афатиниба после гефитиниба или эрлотиниба на протяжении длительного времени представляла научно-практический интерес. В исследовании II фазы LUX lung 4 (I/II фаза - афатиниб при НМРЛ после прогрессирования на ИТК) афатиниб применяли у пациентов японской популяции, заболевание которых прогрессировало спустя 12 нед и более после лечения гефитинибом или эрлотинибом или их комбинацией. В ходе работы оценили результаты 61 больного. У 5 (8,2%) пациентов был достигнут подтвержденный общий эффект (частичный ответ) и у 35 (57,4%) - стабилизация процесса по крайней мере на 6 нед. Клиническая эффективность (частичный ответ + стабилизация) составила 65,6% случаев и была отмечена у 40 больных. Большинство эффектов развилось в течение 8 нед терапии афатинибом. В среднем ответ на лечение был получен на 24,4 нед. Показано, что с приемом афатиниба связано уменьшение таргетных опухолевых очагов у 79% больных, а у 16% - более чем на 30%. Однако уменьшение размеров очагов продолжалось не более 4 нед у 4 из 9 пациентов. Медиана ВБП - 4,4 мес. Медиана ОВ - 19 мес [28]. С целью оценки преимущества продолжения терапии ИТК EGFR после прогрессирования заболевания было инициировано проспективное исследование III фазы LUX-Lung 5, которое состояло из 2 частей. В часть A вошли пациенты, получившие одну линию химиотерапии и более и имевшие прогрессирование заболевания после 12 нед и более успешного получения эрлотиниба/гефитиниба. Все пациенты данной группы исследования получали афатиниб в монорежиме (50 мг ежедневно). В части В проводилось сравнение между афатинибом и паклитакселом против химиопрепарата в монорежиме у больных с прогрессированием заболевания спустя 12 нед и более успешной терапии афатинибом в качестве 3-й и более линии химиотерапии. Выбор паклитаксела для комбинации с афатинибом был основан на данных доклинических исследований [31]. В связи с отсутствием прогностического маркера, свидетельствующего о клинической эффективности афатиниба в 3-й и более линии терапии, основным критерием для участия в исследовании стала длительность монотерапии афатинибом 12 нед и более, которая позволяла бы контролировать заболевание. Все больные, вошедшие в исследование LUX-Lung 5, имели IIIb или IV стадию НМРЛ с прогрессированием заболевания после 1-й линии химиотерапии и более (с включением платины и пеметрекседа) и эрлотиниба/гефитиниба после 12 нед лечения и более [31]. Помимо этого пациенты должны были получать афатиниб в монорежиме с клиническим эффектом, продолжающимся 12 нед и более (полный ответ, частичный ответ или стабилизация заболевания), с последующим прогрессированием болезни. Больные были рандомизированы в соотношении 2:1 в 2 группы, 1-я из которых получала афатиниб (40 мг один раз в день ежедневно) и паклитаксел (80 мг/м2 внутривенно капельно еженедельно), а 2-я - выбранный на усмотрение исследователя химиопрепарат в монорежиме. При рандомизации учитывались продолжительность терапии гефетинибом/афатинибом (6 мес и более или 6 мес и менее) и пол пациента. Лечение проводилось до прогрессирования заболевания, развития непереносимой токсичности или отказа пациента от участия в исследовании. Основным критерием эффективности были показатели ВБП, частоты объективного ответа (ЧОО), ОВ и токсичность. Получили афатиниб в монорежиме (часть А) 1154 пациента, 202 из них с клиническим эффектом, продолжавшимся не менее 12 нед, были рандомизированы в часть B исследования (134 получали афатиниб + паклитаксел и 68 - химиотерапию в монорежиме). По результатам данного анализа медиана ВБП в группе больных, применявших афатиниб с паклитакселом, была значительно выше, чем в группе находившихся только на химиотерапии (5,6 и 2,8 мес соответственно; ОР 0,60; 95% доверительный интервал - ДИ 0,43-0,85; p=0,003). В зависимости от того, какой препарат получали пациенты из 2-й группы (паклитаксел, пеметрексед или другой цитотоксический препарат), медиана ВБП составила 3,8 (n=21), 2,9 (n=16) и 2,1 (n=23) мес соответственно. Показатель ЧОО был также выше в группе больных, получавших афатиниб с паклитакселом (32,1 и 13,2% соответственно; ОР 3,41; 95% ДИ 1,41-6,79; p=0,005). Разницы в показателе ОВ между сравниваемыми группами выявлено не было (12,2 и 12,2 мес соответственно, ОР 1,00; 95% ДИ 0,70-1,43; p=0,994). Медиана продолжительности лечения в группе, получавшей афатиниб с паклитакселом, составила 133 дня, тогда как в контрольной группе - 51 день. Нежелательные явления (НЯ) 3-4-й степени чаще встречались в группе получавших 2 препарата (48,5 и 30% соответственно). Из НЯ в 1-й группе чаще всего наблюдались диарея (53,8%), алопеция (32,6%), астения (27,3%), снижение аппетита (22%) и кожная сыпь (20,5%). Частота встречаемости периферической нейропатии между группами больных, получавших 2 препарата и 1 препарат, составила 9,1 и 8,3% соответственно. Профиль безопасности препаратов соотносился с изученным ранее. Авторы исследования сделали вывод о том, что комбинация афатиниба с паклитакселом по сравнению с химиотерапией в монорежиме увеличивает показатели ВБП и ЧОО у больных с развившейся резистентностью на терапии эрлотинибом/гефитинибом и прогрессированием заболевания на афатинибе после зарегистрированного ранее клинического эффекта [34]. Что касается монотерапии афатинибом, то он показал скромную активность у пациентов с приобретенной резис-тентностью к обратимым ИТК I поколения [28, 32, 33]. Результаты более поздней работы, проведенной S.Wu и соавт., свидетельствуют о том, что появление приобретенной резистентности, связанной с мутацией Т790М, распространено как у больных, получавших лечение афатинибом, так и у пациентов, лечившихся эрлотинибом или гефитинибом [35]. В этом аспекте достаточно интересным представляется многоцентровое одногрупповое исследование II фазы, посвященное изучению комбинации афатиниба и бевацизумаба после формирования приобретенной резистентности к ИТК при EGFR-мутированном НМРЛ [36]. На этапе преклинических работ было предположено, что добавление бевацизумаба к ИТК может способствовать преодолению приобретенной резистентности, и бевацизумаб продемонстрировал синергитические эффекты с афатинибом в ИТК-резистентных ксенографтных моделях. В упомянутое исследование [36] были включены пациенты с EGFR-мутированным НМРЛ после развития приобретенной резистентности на любой линии, с ECOG 0-2. Выполнялась ребиопсия с целью выяснения статуса Т790М после развития приобретенной резистентности. Афатиниб назначался в дозе 30 мг и бевацизумаб - из расчета 15 мг/кг один раз в 3 нед до прогрессирования. В интервал с октября 2014 по сентябрь 2016 г. были включены 33 подходящих пациента. Медиана возраста составила 66 лет (48-86 лет). Никогда не курили 22 (67%) участника исследования. Из 33 включенных больных - 21 (64%) женщина. Среди мутационных подтипов встречались у 20 (61%) Del19, 12 (36%) - L858R и 1 (3%) - L861Q; Т790М была обнаружена у 14 (42%) больных. Среднее количество режимов составило 4 (диапазон 1-10). В качестве 1-й линии из ИТК у 20 человек применялся гефитиниб (61%), эрлотиниб у 10 (30%) и 3 (9%) - афатиниб. У 6 пациентов был получен частичный ответ и 23 - стабилизация, ЧОО - 18,2% (95% ДИ 7,0-35,5%) и частота контроля над болезнью 87,9% (95% ДИ 71,8-96,6%). Медиана ВБП 5,9 мес (95% ДИ 3,5-8,8) и медиана ОВ не была достигнута. Медиана ЧОО и ВБП при мутации Т790М, в отличие от отсутствия данной мутации, была 14,3% против 21,2% (р=0,6189) и 6,2 мес против 5,2 мес (р=0,8619) соответственно. Медиана ЧОО и ВБП при Del19 была 20%, тогда как при L858R составляла 8,3% (р=0,3789) и 5,9 мес против 5,1 мес (р=0,8996) соответственно. Дозировка афатиниба была редуцирована до 20 мг у 15 (45%) пациентов и увеличена до 40 мг у 2 (6%). Среднее число введений бевацизумаба составляло 6 циклов (диапазон 1-14). Препарат был отменен у 5 (15%) больных. Из НЯ 3-й степени наблюдались: сыпь (3%), паронихии (24%), мукозиты (6%), диарея (3%), печеночная дисфункция (3%), гипертензия (39%), протеинурия (15%). В данном исследовании не наблюдалось лекарственно-индуцированных смертей, интерстициальных заболеваний легких, бевацизумабассоциированных серьезных осложнений. Авторы этой работы сделали вывод о том, что комбинация афатиниба и бевацизумаба демонстрирует эффективность и безопасность после формирования приобретенной резистентности к ИТК и может служить терапевтической опцией как при наличии мутации Т790М, так и у пациентов с Т790М-негативными опухолями [36]. В похожем исследовании Ib фазы [39] комбинация афатиниба и цетуксимаба продемонстрировала клиническую активность и управляемый профиль токсичности при EGFR-мутированном раке легкого с приобретенной устойчивостью к гефитинибу или эрлотинибу как с мутацией Т790М, так и без нее, что послужило основанием для дальнейшего изучения указанных комбинаторных партнеров [39]. Кроме того, L.Horn и соавт. в небольшом исследовании Ib фазы показали, что последовательная EGFR-блокада афатинибом, а затем комбинацией афатиниба и цетуксимаба обеспечивает приемлемый профиль безопасности, является эффективной, обеспечивая ответы и контроль над болезнью у пациентов с EGFR-мутированным НМРЛ с приобретенной резистентностью к эрлотинибу/гефитинибу [40]. Несмотря на низкую ЧОО, последовательное использование указанной комбинации было связано с медианой ВБП 2,7 мес после прогрессирования на афатинибе [40]. Однако Y.Janjigian и соавт. продемонстрированы более оптимистичные результаты совместного применения афатиниба и цетуксимаба, которое обеспечивало ЧОО 25% и медиану ВБП 4,6 мес у пациентов с EGFR-резистентным Т790М-негативным НМРЛ [45]. В основы данных исследований легла работа L.Regales и соавт., показавшая in vitro и in vivo драматический результат [38]. Однако высокая частота токсичности и характер НЯ описанной комбинации ограничили ее внедрение в клиническую практику [39, 40]. Идея использования комбинаторных таргетных партнеров становится актуальной в контексте отсрочки приобретенной резистентности и получает продолжение в 2 небольших исследованиях II фазы по изучению эффективности и безопасности комбинации эрлотиниба и бевацизумаба [46, 47]. Преодоление приобретенной резистентности к ИТК, не связанной с мутацией Т790М, остается сложной задачей. В настоящее время принципиальной терапевтической опцией для пациентов с Т790М-негативным заболеванием после ИТК EGFR I и II поколений по-прежнему сохраняются платиновые дуплеты [48]. Другие опции представлены в рамках клинических исследований и включают иммуноонкологические препараты (ниволумаб) и комбинации новых таргетных агентов (осимертиниб + МЕТ-ингибитор или МЕК1/2-ингибитор) [49]. Более очевидным и логичным представляется использование таргетной терапии при выявлении определенного молекулярно-генетического нарушения, не связанного с мутацией Т790М и обусловливающего приобретенную резистентность к анти-EGFR-препаратам при НМРЛ. Показательным примером в данном случае служит однорукавное открытое исследование II фазы, включавшее 24 пациентов с EGFR-мутированным неплоскоклеточным раком легкого IV стадии, у которых выявлена HER2-гиперэкспрессия после прогрессии на монотерапии ИТК EGFR, получавших любую выгоду от HER2-антитела трастузумаб (2 мг/кг еженедельно, после нагрузочной дозировки 4 мг/кг) в комбинации с паклитакселом 60 мг/м2 [44]. В указанной работе продемонстрирована хорошая переносимость данной схемы лечения и отмечено то, что трастузумаб в сочетании с паклитакселом индуцировал прочные опухолевые ответы у значительной части пациентов. Контроль заболевания на протяжении 6 нед был достигнут за счет ЧОО в 46 и 63% случаев. Данное наблюдение означало позитивную корреляцию между уровнем ответа/уровнем контроля над болезнью и уровнем HER2-экспрессии, а также числом копий гена HER2. Медиана выживаемости в группе лечения была 3 года. Однако представленный режим имеет ограниченную активность в отношении метастазов в головной мозг при изолированной мозговой прогрессии с экстрацеребральной стабилизацией или частичным ответом, наблюдавшимся в 21% случаев. Экстрацеребральные ответы встречались в 58% случаев [44]. Для больных с Т790М-негативными опухолями стандартным подходом является назначение химиотерапии с использованием платиновых дуплетов (рис. 1). Однако необходимо помнить о том, что приобретенная резистентность может обусловливать разные виды прогрессии заболевания в зависимости от наличия или отсутствия симптомов, кинетики опухолевого роста и количества прогрессирующих метастазов [86]. Поэтому сам факт прогрессирования не всегда приводит к необходимости изменения лечебной стратегии. Как правило, в клинической практике прогрессирование на ИТК EGFR может носить различный характер: системная или многоочаговая прогрессия, олигопрогрессия (3 или менее прогрессирующих очага) и изолированная прогрессия в центральной нервной системе (ЦНС) [86]. Однако стоит отметить и то, что нередко встречается медленная системная прогрессия, не сопровождающаяся клинически значимыми симптомами. Данные ретроспективных исследований демонстрируют, что большинство пациентов (около 60-70%) обычно имеют системную прогрессию, среди них, как правило, истинное метастатическое поражение наблюдается у 50% больных [87-91]. Некоторые пациенты попадают в группу олигопрогрессирования (около 20-50%) [87, 89, 90] и порядка 15% - в категорию изолированного метастатического поражения ЦНС [92, 93]. Примечательно то, что характер опухолевой прогрессии влияет на прогноз [87, 89], и поэтому данный аспект должен учитываться при выборе терапии пациентам с резистентностью, обусловливающей прогрессирование заболевания. Необходимо помнить, что досрочная отмена препаратов ИТК чревата возникновением эффекта вспышки - бурным прогрессированием процесса. G.Riely и соавт. было показано, что эффект вспышки не ассоциирован с наличием или отсутствием мутации Т790M, объективным статусом, полом и статусом курения [94]. К факторам, ассоциированным с таким эффектом, относятся более короткий период до прогрессирования на первичном ИТК и наличие метастазирования в головной мозг и легкие [94]. При отмене ИТК в случаях бессимптомного прогрессирования наблюдали стремительное прогрессирование НМРЛ, в то же время после возобновления терапии ИТК отмечали частичный ответ опухоли [94]. Поэтому ведущие онкологические общества рекомендуют продолжить ИТК и отсрочить инициацию нового системного лечения при наличии индолентной системной прогрессии (см. рис. 1). Ярким примером адекватности подобного подхода служат результаты исследования ASPIRATION, в котором пациенты с бессимптомным прогрессированием на фоне ИТК имели прирост медианы времени до последующего прогрессирования более 3 мес (14,1 мес против 11 мес) [95]. В этом открытом одногрупповом исследовании II фазы [95], ставшим первым проспективным исследованием по оценке эффективности продолжения применения эрлотиниба после прогрессирования по критериям RECIST у пациентов с НМРЛ и подтвержденной мутацией в гене EGFR, ранее не получавших химиотерапию, оценивали 2 вида прогрессирования: прогрессирование заболевания по критериям RECIST и прогрессирование заболевания по оценке лечащего врача [96, 97]. В данной работе 54% больных считались кандидатами на продолжение применения эрлотиниба в качестве 1-й линии после экстракраниального прогрессирования по RECIST, что давало возможность отодвинуть терапию спасения в среднем на 3,1 мес [95]. В другом исследовании отмечено: до 20% пациентов являются кандидатами для продолжения использования эрлотиниба после прогрессии, что обеспечивало интервал до начала новой системной терапии более 12 мес [90]. Больные с длительным временем от лучшего общего ответа до рецидива, наличием медленно прогрессирующего заболевания и прогрессирования без экстраторакальных метастазов - лучшие претенденты для ранее описанного подхода [90, 95]. В небольшом исследовании К.Maruyama и соавт. оценили результаты лечения пациентов с распространенным и рецидивирующим НМРЛ после прогрессирования на гефитинибе [100]. Ретроспективный анализ результатов 60 больных, достигших контроля над заболеванием в ходе терапии гефитинибом и столкнувшихся с прогрессированием, продемонстрировал увеличение ОВ у пациентов, продолживших терапию гефитинибом (n=36), по сравнению с теми, кто перешел на другую терапию (n=24) [100]. Аналогичные данные о влиянии ранее описанной тактики лечения на показатели ОВ больных EGFR-мутированным НМРЛ получены в российском исследовании [101]. Медиана ВБП в общей популяции (n=70) составила 14 мес. В группе пациентов, продолжавших терапию ИТК до субъективного (клинического) ухудшения (n=45), медиана ОВ была равна 893 дням (29,7 мес), тогда как в группе больных, продолжавших лечение указанной группой препаратов до объективного прогрессирования (n=25), медиана ОВ составила 426 дней (14,2 мес) [101]. Немалое количество исследований демонстрирует выигрыш в выживаемости при продолжении терапии ИТК EGFR до прогрессирования [87, 88, 95, 98], но, по мнению D.Westover и соавт., это, скорее всего, является результатом селективного отбора [99]. Продолжение ИТК EGFR до бессимптомного прогрессирования по критериям RECIST может быть альтернативой 2-й линии платиносодержащей химиотерапии у пациентов с Т790М-негативными опухолями (см. рис. 1) [99]. У больных с прогрессированием в виде ограниченного количества очагов метастатического поражения использование локальных аблативных методов лечения (радиотерапия или хирургия) на данные области при продолжении ИТК EGFR является другой альтернативной лечебной опцией (см. рис. 1) [99], основанной на предположении о постоянной пользе ИТК в зонах непрогрессирующего поражения [102-104]. В работе A.Weickhardt и соавт. было показано, что продолженная терапия ИТК после прогрессирования совместно с локальным лечением дает преимущество в ВБП +6,2 мес [102]. По данным других исследователей, указанный подход увеличил системный контроль заболевания более чем на 10 мес в хорошо отобранных группах пациентов с олигопрогрессированием опухолевого процесса, не связанным с поражением ЦНС [103, 104]. Лечение прогрессирования болезни, связанного с метастатическим поражением головного мозга, является сложным и требует учета наличия или отсутствия неврологических симптомов, степени вовлеченности ЦНС, предшествующей радиотерапии на указанную область и статуса системного заболевания (контролируемые или неконтролируемые симптомы); рис. 2 [99]. В случаях изолированного поражения ЦНС использование локальных аблационных методов лечения, таких как стереотаксическая радиохирургия, считается стандартным подходом. ИТК EGFR могут быть продолжены после завершения местной терапии [105, 106]. Имеется несколько исследований, демонстрирующих, что при таком подходе экстракраниальное прогрессирование задерживается в среднем на срок от 6 до 10 мес в этой группе пациентов [92, 93, 102]. Однако в некоторых отдельных сообщениях и малых сериях случаев продемонстрированы ответы со стороны метастатических очагов ЦНС у пациентов с прогрессирующими метастазами в головном мозге или лептоменингеальными симптомами при использовании стандартных доз ИТК EGFR [107-109]. Данный подход не был изучен в клинических исследованиях и на сегодняшний день остается экспериментальным [99]. Таким образом, при появлении метастатического очага в головном мозге или увеличении лишь одного очага другой локализации (олигопрогрессия) целесообразно продолжение приема ИТК EGFR с одновременной лучевой терапией (в том числе стереотаксической лучевой терапией) или в сочетании с хирургическим удалением солитарного очага. Информация о новых препаратах и современных лечебных опциях для преодоления приобретенной резистентности, не связанной с мутацией Т790М, непрерывно обновляется и представляет собой интересный научный пласт, который позволит расширить горизонты эффективных возможностей для решения этой сложной задачи. Ежегодно появляются новые работы, свидетельствующие о существовании ранее не описанных мутаций [50], комбинаций когда-то изученных генетических нарушений, лежащих в основе формирования резистентности к таргетной терапии НМРЛ. Несмотря на это, преодоление приобретенной резистентности к ИТК остается большой клинической проблемой [54], и во многих случаях при кажущейся ясности механизмов ее развития, возможности в рутинной практике весьма ограничены. Вероятно, предстоит решить еще много вопросов, касающихся поиска новых мутаций, иммунных предикторов, влияния опухолевого микроокружения, гетерогенности первичной опухоли и ее метастазов, а также взаимодействия всех перечисленных факторов, совершенствования и валидации диагностических панелей. Принимая во внимание многогранность нерешенных вопросов и направлений дальнейших научных поисков, нельзя забывать об имеющихся результатах исследований и умении грамотно использовать описанные опции в рутинной клинической практике.

About the authors

E V Karabina

Tula Regional Oncology Center

Email: kev-251@yandex.ru
300053, Russian Federation, Tula, ul. Yablochkova, d. 1B

L N Lubchenko

N.N.Blokhin National Medical Research Center of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation; I.M.Sechenov First Moscow State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

A N Garunov

Tula Regional Oncology Center

300053, Russian Federation, Tula, ul. Yablochkova, d. 1B

References

Supplementary files