Cost-effectiveness analysis of ixabepilone use in monotherapy in patients with locally advanced and metastatic breast cancer resistant to treatment with anthracyclines, taxanes and capecitabin

Full Text

Актуальность Местно-распространенный рак молочной железы (РМЖ) - локализованный РМЖ, при котором после или на фоне лечения развились местные метастазы. По подходам к лечению данный тип рака относится к метастатическому РМЖ. Прогноз пациенток с метастатическим РМЖ гетерогенный (общая выживаемость от нескольких месяцев до многих лет) и зависит от многих факторов, включая экспрессию рецепторов к эстрогену, прогестерону и человеческому эпидермальному фактору роста [1, 2], а также от чувствительности к разным классам химиотерапевтических лекарственных средств (ЛС). Распространенность метастатического РМЖ в России, по последним официальным данным реестров, составляет более 34,5 на 100 тыс. населения [3], и, согласно рекомендациям Российского общества клинической онкологии, в 1-2-ю линии химиотерапии для таких пациенток входят антрациклины и таксаны, а при наличии резидуальной опухоли после окончания терапии препаратами данных групп в полном объеме показана адъювантная терапия капецитабином [4]. При выявлении резистентности к капецитабину выбор дальнейшей тактики лечения полностью ложится на плечи лечащего врача, поскольку какие-либо стандартные протоколы к проведению последующих линий химиотерапии как в России, так и в мире отсутствуют [4, 5]. Целью настоящего исследования была оценка фармакоэкономической целесообразности применения ЛС иксабепилона (Икземпра®) при лечении больных местно-распространенным и метастатическим РМЖ в монотерапии при неэффективности ранее проводимой терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами с учетом обновленных эпидемиологических и экономических данных. Методы Исследование проводили, используя рекомендации, утвержденные Минздравом России в 2016 г., и мнение экспертов [6-8]. Показания к применению и условия применения ЛС определены на основании заявленных в инструкции по медицинскому применению ЛС иксабепилон (Икземпра®). Выбор альтернативного вмешательства для сравнения Несмотря на отсутствие стандартных протоколов ведения антрациклин-таксан-капецитабин-резистентных пациенток, в качестве возможных подходов к дальнейшей терапии Национальной онкологической сетью США (National Comprehensive Cancer Network, NCCN) рекомендуется использовать гемцитабин, винорелбин и эрибулин в режиме монотерапии или схему CMF - циклофосфамид, метотрексат и фторурацил [5]. Все вышеперечисленные ЛС сравнения входят в перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов в Российской Федерации [9]. Однако эффективность и безопасность гемцитабина, винорелбина и схемы CMF у данной группы пациенток к настоящему времени изучена недостаточно для проведения каких-либо сравнительных исследований, тогда как эффективность эрибулина у пациенток, резистентных к антрациклинам, таксанам и капецитабину, изучалась в исследовании EMBRACE. Медиана общей выживаемости составила 10,4 мес, выживаемости без прогрессирования - 2,6 мес [10]. Таким образом, эрибулин включен в настоящее исследование как ЛС сравнения. Выбор критериев оценки эффективности и безопасности При проведении настоящего сравнительного клинико-экономического анализа в качестве критериев оценки эффективности были использованы общая выживаемость и выживаемость без прогрессирования (продолжительности жизни до прогрессирования), поскольку именно эти критерии считаются наиболее подходящими для проведения фармакоэкономической экспертизы в онкологии [11]. В качестве критериев оценки безопасности были использованы общее количество нежелательных явлений (НЯ); количество НЯ, обусловленных гематологической токсичностью ЛС; количество НЯ, обусловленных негематологической токсичностью ЛС. Систематический поиск исследований по оценке сравнительной клинической эффективности и безопасности исследуемых ЛС Систематический поиск осуществлялся двумя независимыми исследователями в базах PubMed, eLibrary, ClinicalTrials.Gov, а также в списках литературы систематических обзоров, найденных в базах PubMed и eLibrary. Систематический поиск осуществлялся по следующим ключевым словам: иксабепилон [12, 13], винорелбин [14], гемцитабин, циклофосфамид, метотрексат, фторурацил, эрибулин [10, 15-18], рак молочной железы, РМЖ, метастатический рак молочной железы, метастатический РМЖ, ixabepilone, gemcitabine, vinorelbine, eribulin, CMF, breast cancer, metastatic breast cancer. Определение временного горизонта клинико-экономического моделирования Временной горизонт моделирования был определен в соответствии с данными по общей выживаемости во включенных в анализ исследованиях [10, 12] и составил 18 мес (1,5 года). Выбор метода клинико-экономического анализа Поскольку стратегии сравнения различаются по эффективности и безопасности при проведении собственно фармакоэкономического анализа, был использован анализ «затраты-эффективность» с расчетом коэффициента эффективности затрат (cost-effectiveness ratio - CER). Данные по затратам и эффективности были получены в результате применения метода моделирования по Маркову. При превышении эффективности и затрат одного из исследуемых режимов по сравнению с другим проводится инкрементальный анализ (incremental cost-effectiveness ratios - ICERs). Данный анализ проводят для определения дополнительных затрат (стоимости) для предотвращения 1 случая смерти и/или 1 года сохраненной жизни (или других показателей). Результаты, полученные в исследовании, оцениваются относительно такого показателя, как «порог готовности общества платить» (порог фармакоэкономической целесообразности, cost-effectiveness threshold), который рассчитывают как трехкратный внутренний валовой продукт на душу населения [19]. Описание модели В настоящей модели принято непрерывное повторение 21-дневных циклов терапии в связи с доказанной более высокой эффективностью непрерывной терапии по сравнению с интермиттирующей по показателю общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования [20]. В случае прогрессирования болезни или развития серьезных НЯ, не позволяющих продолжать терапию, требуется смена терапии [15]. Поскольку рекомендации и доказательная база по лечению антрациклин-таксан-капецитабин-резистентных пациенток, терапия которых иксабепилоном или эрибулином также была неудачной, в настоящее время отсутствуют, в данной модели было принято, что прогрессирование заболевания будет вести к назначению паллиативного лечения. Смерть пациентки является терминальным состоянием модели. Схема Марковских циклов приведена на рис. 1. Оценка затрат Согласно Генеральному тарифному соглашению территориального фонда обязательного медицинского страхования (ГТС ТФ ОМС) на 2017 г. [21] средняя стоимость лечения, которая в настоящей модели рассчитана исследователем самостоятельно, входит в стоимость госпитализации по страховому случаю. Стоимость применяемых ЛС в рамках одного 21-дневного цикла приведена в табл. 1 из расчета 65 549,12 руб. за 1 флакон иксабепилона 45 мг; 22 568,91 руб. за 1 флакон иксабепилона 15 мг; 28 400 руб. за 1 флакон эрибулина мезилата 1 мг. При расчетах было учтено, что остатки ЛС при разведении флаконов должны уничтожаться в соответствии с процедурой, принятой для всех противоопухолевых ЛС. Стоимость купирования НЯ была рассчитана на основании Приложения №4 ГТС ТФ ОМС [21] по сходным клинико-статистическим группам. В модели учитывались затраты только на медицинскую помощь по поводу НЯ 3-4-й степени. При расчете стоимости учитываются нозологии, включенные в ГТС ТФ ОМС. Стоимость лабораторных и инструментальных исследований в настоящей модели не учитывается, поскольку их перечень значительно варьирует в зависимости от исходных параметров пациентки и от переносимости терапии. Стоимость паллиативной терапии в модели не учитывали в связи со значительной вариабельностью ее составляющих. Прямые затраты, не связанные с медицинским обслуживанием, не учитывали. Непрямые затраты в модели не учитывали. Было предусмотрено ежегодное дисконтирование на 5%. Результаты Основной сценарий В горизонте моделирования 1,5 года суммарные затраты при лечении иксабепилоном были на 18,2% меньше, чем при лечении эрибулином, и составили 1 013 182 руб. в расчете на 1 пациентку. Различия в затратах обусловлены значительно меньшей стоимостью ЛС иксабепилон по сравнению с эрибулином (832 950 руб. и 1 153 040 руб. соответственно, разница 27,7%), затраты, направленные на купирование НЯ, были ниже при использовании эрибулина (рис. 2). В качестве критериев эффективности рассматривали общую выживаемость и выживаемость без прогрессирования. Анализ эффективности затрат по обоим показателям выявил превосходство стратегии применения иксабепилона. При рассмотрении в качестве критерия эффективности показателя общей выживаемости показатели CER (cost-effectiveness ratio), характеризующие эффективность затрат на терапию одного пациента, для стратегий иксабепилона и эрибулина составили по возрастающей 1 187 322 руб. и 1 306 147 руб. соответственно. При этом соответствующий коэффициент ICER для стратегии монотерапии эрибулином составил 2 373 484 руб., что на 43% превышает порог готовности общества платить, равный 1 656 957 руб. В случае рассмотрения медианы выживаемости без прогрессирования в качестве критерия эффективности разница в затратах составила 225 481 руб. в пользу иксабепилона, при этом данная стратегия показала более высокую эффективность (прирост выживаемости без прогрессирования при использовании иксабепилона по сравнению с эрибулином составил 0,74 мес). Таким образом, относительно данного показателя эффективности можно заключить, что применение в качестве терапии пациенток с местно-распространенным и метастатическим антрациклин-таксан-капецитабин-резистентным РМЖ иксабепилона является абсолютно экономически целесообразным с точки зрения соотношения стоимости и эффективности. нализ чувствительности С целью проверки результатов анализа в условиях изменения входных параметров был выполнен анализ чувствительности путем многократного одновременного изменения таких показателей, как эффективность, а также стоимость ЛС. Относительно показателя общей выживаемости стратегия применения ЛС иксабепилон оставалась менее эффективной, но при этом и менее затратной стратегией при сравнении со стратегией терапии эрибулином. Относительно показателя выживаемость без прогрессирования стратегия применения ЛС иксабепилон оставалась более эффективной стратегией при меньших суммарных затратах. Результаты анализа чувствительности подтверждают выводы, полученные в основном сценарии. Анализ влияния на бюджет Были рассчитаны суммарные затраты при применении ЛС иксабепилон и эрибулин в терапии больных с местно-распространенным и метастатическим РМЖ при неэффективности ранее проводимой терапии антрациклинами, таксанами и капецитабином. В расчет входили прямые затраты, связанные с применением стратегий сравнения. При расчете учитывалась эффективность каждой из стратегий. Разница в суммарных затратах определялась как экономия при применении той или иной стратегии. Также было рассчитано число пациентов, на которых можно было потратить сэкономленные средства. В результате при сравнении со стратегией эрибулина использование ЛС иксабепилон является более предпочтительной стратегией с точки зрения анализа влияния на бюджет: использование стратегии иксабепилона вместо эрибулина у 100% пациентов позволяет сохранить значительные средства бюджета - до 225 480 995 руб. относительно эрибулина, при этом сэкономленные средства позволяют пролечить данной стратегией дополнительно до 222 пациенток. Анализ эластичности цены С целью определения уровня цен на иксабепилон, при котором разница суммарных затрат при применении ЛС иксабепилон и эрибулин превышала бы 20% в пользу иксабепилона, был проведен анализ эластичности цены путем расчета суммарных прямых затрат при уровне цен в диапазоне с шагом 3 тыс. руб. Расчет суммарных прямых затрат в зависимости от стоимости флаконов иксабепилона приведен на рис. 3. Объем экономии бюджетных затрат при переходе от использования терапии эрибулином на терапию ЛС иксабепилон для 1 пациента приведен на рис. 4. Экономия затрат бюджета более 20% при переходе на стратегию применения иксабепилона достигается при цене иксабепилона 63 000 руб. за флакон 45 мг и 21 691,23 руб. за флакон 15 мг. Обсуждение В настоящей статье представлены обновленные данные клинико-экономического анализа использования иксабепилона (Икземпра®) в монотерапии при неэффективности предшествующей терапии антрациклинами, таксанами и капецитабином. Данный анализ произведен с учетом изменений данных о распространенности РМЖ, тарифов фонда ОМС, стоимости применяемых ЛС и, где применимо - обновленных данных по эффективности и безопасности сравниваемых стратегий лечения, опубликованных с момента проведения предыдущего анализа [22]. Оценивали две медицинские технологии - применение иксабепилона на 1-й день 21-дневного цикла и эрибулина в монотерапии (1 и 8-й дни 21-дневного цикла). В результате было показано, что в горизонте моделирования 1,5 года суммарные затраты при лечении иксабепилоном были на 18,2% меньше, чем при лечении эрибулином, и составили 1 013 182 руб. в расчете на 1 пациентку. Было показано, что стратегия применения иксабепилона является менее затратной (разница в затратах составила 225 481 руб. на 1 пациентку в пользу иксабепилона) и более эффективной по показателю выживаемости без прогрессирования (+0,74 мес). Стратегия лечения иксабепилоном также является более экономически целесообразной по показателю общей выживаемости. Выводы, полученные при моделировании основного сценария, были подтверждены в анализе чувствительности. Анализ влияния на бюджет показал, что использование ЛС иксабепилон по сравнению с эрибулином позволит сэкономить от 67 644 299 до 225 480 995 руб. относительно эрибулина в зависимости от охвата данной схемой лечения потенциальной популяции, при этом сэкономленные средства позволяют пролечить данной стратегией дополнительно до 222 пациенток за 1 год при 100% переходе с эрибулина на иксабепилон. Анализ эластичности цены показал, что разница суммарных прямых затрат и экономия бюджета не менее 20% на стратегии применения ЛС иксабепилон и эрибулин достигается при цене иксабепилона 63 000 руб. за флакон 45 мг и 21 691,23 руб. за флакон 15 мг. Выводы 1. Назначение иксабепилона в монотерапии является экономически обоснованной стратегией в сравнении с применением эрибулина в монотерапии при неэффективности предшествующей терапии таксанами, капецитабином и антрациклинами. Анализ чувствительности подтвердил результаты, полученные в основном сценарии. 2. Анализ эластичности цены показал, что равенство суммарных прямых затрат на стратегии применения ЛС иксабепилон и эрибулин достигается при цене иксабепилона 88 000 руб. за флакон 45 мг и 30 298,87 за флакон 15 мг, а различие суммарных затрат по сравнению со стратегией применения эрибулина, превышающее 20%, будет достигнуто при цене иксабепилона 63 000 руб. за флакон 45 мг и 21 691,23 руб. за флакон 15 мг. Ограничения исследования Данные об эффективности и безопасности терапии взяты из клинических исследований, в которых наряду с терапией исследуемым ЛС и ЛС сравнения пациенты получали наилучшее поддерживающее лечение, что отчасти отсутствует в стандартах терапии больных в РФ. Поддерживающая терапия в известной степени оказывает влияние на показатели общей выживаемости таких пациентов. При моделировании не учитывалась рекомендация по коррекции дозы или смены терапии при развитии НЯ. Не учитывались рекомендации по коррекции дозы у пациентов с патологиями печени и почек. В модели не учитывается стоимость купирования НЯ 1-2-й степени тяжести, а также некоторых НЯ 3-4-й степени тяжести, не включенных в ГТС ТФ ОМС. В модели не учитывается стоимость паллиативной терапии, поскольку ее состав значительно варьирует в зависимости от объективного статуса и жалоб пациентов, а также доступности медицинской помощи. Сведения об авторах

About the authors

A S Kolbin

I.P.Pavlov First Saint Petersburg State Medical University of the Ministry of Health of the Russian Federation; Saint Petersburg State University

Email: alex.kolbin@mail.ru
199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., 7/9

A A Mosikyan

V.A.Almazov National Medical Research Center

197341, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Akkuratova, 2

Y E Balykina

Saint Petersburg State University

199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., 7/9

M A Proskurin

Saint Petersburg State University

199034, Russian Federation, Saint Petersburg, Universitetskaia nab., 7/9

References

Supplementary files