Using of multi-kinase inhibitor regorafenib for metastatic colorectal cancer
- Authors: Kit OI1, Vladimirova LY1, Abramova NA1, Storozhakova AE1, Popova IL1, Tikhanovskaya NM1, Lyaynova AA1, Ryadinskaya LA1
-
Affiliations:
- Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation
- Issue: Vol 19, No 2 (2017)
- Pages: 42-46
- Section: Articles
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/27142
- ID: 27142
Cite item
Full Text
Abstract
Keywords
Full Text
Колоректальный рак (КРР) - одно из наиболее частых злокачественных заболеваний в Европе и одна из ведущих причин смерти от рака во всем мире [1]. За последние годы лечение метастатического КРР (мКРР) претерпело существенные изменения. Применение двойных комбинаций цитостатиков (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) с добавлением моноклональных антител - бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба - позволило достичь медианы выживаемости без прогрессирования (ВБП) около 10 мес в 1-й и около 7 мес - во 2-й линии терапии [2-5]. В 3-й и последующих линиях терапии эффективным вариантом показала себя монотерапия анти-EGFR-антителами, которая позволяла достичь медианы продолжительности жизни 8-10 мес у пациентов без мутации KRAS [6]. Однако совместный анализ исследований FIRE-3, CALGB/ SWOG80405 и PEAK показал, что применение анти-EGF-антител в 1-й линии в сочетании с химиотерапией у пациентов с отсутствием мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF ассоциируется с лучшими показателями общей выживаемости (ОВ) [7], и именно этот вариант лечения рассматривается сейчас как стандартный. Таким образом, пациенты за первые 2 линии терапии уже могут получить все имеющиеся активные препараты, что вновь делает актуальным вопрос проведения 3-й и последующих линий терапии. Антиангиогенная терапия, основанная на блокаде VEGF, уже достаточно давно используется для лечения мКРР. Однако в ряде работ было отмечено, что при прогрессировании заболевания происходит увеличение уровней и других факторов роста, задействованных в ангиогенезе, включая bFGF (фактор роста фибробластов), PGF (плацентарный фактор роста), HGF (фактор роста гепатоцитов) и PDGF (тромбоцитарный фактор роста) [8], что требует назначения препаратов более широкого спектра действия. Регорафениб - пероральный мультикиназный ингибитор, блокирующий различные пути внутриклеточной передачи сигнала, препятствуя опухолевой прогрессии как напрямую через механизм онкогенеза (блокируя тирозинкиназы KIT, PDGFR, RET), так и опосредованно через микроокружение опухоли (PDGFR-b, FGFR) и неоангиогенез (VEGFR-1-3, TIE-2) [9]. Регорафениб явился первым ингибитором тирозинкиназ, показавшим свою активность при КРР. Эффективность препарата при мКРР была подтверждена в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании III фазы CORRECT [10]. В исследование были включены 760 пациентов из 16 стран, которые рандомизировались на терапию препаратом регорафениб или плацебо в комбинации с наилучшим поддерживающим лечением. Около 1/2 (49%) пациентов получили не менее 4 линий предшествующей терапии. В качестве первичной точки исследования была выбрана ОВ. Как показало исследование, относительный риск смерти от мКРР в результате назначения препарата регорафениб снижается на 23% (отношение рисков - ОР 0,77; 95% доверительный интервал - ДИ 0,64-0,94, р=0,005): медиана ОВ составила 6,4 мес против 5,0 мес в группе плацебо. Медиана ВБП составила 1,9 мес против 1,7 мес в группе плацебо (ОР 0,49; 95% ДИ 0,42-0,58, p<0,0001). Терапия была эффективной во всех группах больных независимо от мутационного статуса опухоли, количества проведенных курсов предшествующей терапии (более или менее 3), включавшей в себя и антиангиогенную терапию. Основными нежелательными явлениями (НЯ) в исследовании CORRECT при применении препарата регорафениб являлись слабость (47%), ладонно-подошвенный синдром (47%), диарея (34%), снижение аппетита (30%), дисфония (29%), гипертензия (28%). Большинство из них имели низкую степень тяжести, а наиболее частым НЯ 3-й степени стал ладонно-подошвенный синдром, зарегистрированный у 17% пациентов [10]. Согласно результатам другого рандомизированного исследования III фазы CONCUR со схожим дизайном, риск прогрессии заболевания или смерти в группе препарата регорафениб был на 69% ниже группы плацебо (ОР 0,49; 95% ДИ 0,42-0,58, р<0,0001). Контроль над заболеванием в группах препарата регорафениб и плацебо был достигнут у 51 и 7% больных соответственно. Применение препарата регорафениб позволило достоверно улучшить ОВ с 6,3 до 8,8 мес (медианы, ОР 0,55, р=0,0002) и ВБП (медианы, 3,2 и 1,7 мес, ОР 0,31, р=0,0057). Основными НЯ в исследовании CONCUR при применении препарата регорафениб являлись ладонно-подошвенный синдром (74,3%), повышение уровня билирубина (48,5%), повышение уровня аланинаминотрансферазы - АЛТ (31,6%), диарея (29,4%), дисфония (28,6%), гипертензия (25%). Большинство из них имели низкую степень тяжести, а наиболее частым НЯ 3-й степени стал ладонно-подошвенный синдром, зарегистрированный у 16,2% пациентов [11]. На основании результатов этих регистрационных исследований (CORRECT и CONCUR) регорафениб в 2012 г. был зарегистрирован Food and Drug Administration (FDA), а в 2013 г. - European Medicines Agency (EMA) для лечения пациентов с мКРР, рефрактерным к ранее проводимой терапии. Таким образом, внедрение в клиническую практику препарата регорафениб сделало возможным проведение еще одной линии терапии у пациентов с исчерпанными возможностями стандартной терапии мКРР [12]. Опыт использования препарата регорафениб в терапии мКРР у российских пациентов пока не слишком обширен. Наиболее клинически значимый опыт был получен в рамках международного клинического исследования фазы IIIb CONSIGN [13, 14]. Основной целью этого исследования была оценка безопасности препарата. В общей сложности в исследовании приняли участие 2872 пациента с мКРР, в том числе 45 пациентов из России, у которых были исчерпаны все современные возможности химио- и таргетной терапии. 57% пациентов до включения в исследование получили 3 или более циклов лечения, 21% пациентов было проведено более 6 циклов терапии. НЯ, зарегистрированные в ходе лечения, были отмечены у 91% пациентов, у 57% они имели 3-ю или выше степень тяжести. Наиболее распространенными НЯ 3-й и выше степени тяжести (выявленными у 5% пациентов и более), связанными с приемом препарата и зарегистрированными в ходе лечения, являлись повышение артериального давления (15%), ладонно-подошвенный синдром (14%), слабость (13%), диарея (5%) и гипофосфатемия (5%); см. таблицу. На фоне применения препарата регорафениб медиана ВБП, оцениваемая в рамках исследования CONSIGN, составила 2,7 мес (2,8 мес у пациентов с KRAS дикого типа и 2,5 мес в группе с мутантным типом KRAS), что соответствует результатам рандомизированных исследований III фазы CORRECT и CONCUR. Из 45 российских пациентов 20 проходили лечение в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского». Большинство больных (66%) получили более 2 линий предшествующей терапии. Все больные находились в удовлетворительном состоянии - ECOG 0-1. В российской популяции пациентов, наблюдавшихся в ФГБНУ «РНЦХ им. акад. Б.В.Петровского», медиана ВБП была несколько выше данных CONSIGN и составила 3,8 мес. Стабилизацию заболевания, определяемую по данным компьютерной томографии каждые 8 нед, удалось достичь в 66,6% случаев. Медиана длительности приема препарата регорафениб составила 5 мес. НЯ 3-4-й степени у российских пациентов регистрировались в 2 раза реже, чем в исследовании CONSIGN (28% против 57%). В ФГБУ РНИОИ нами проведен анализ собственного опыта эффективности и безопасности применения препарата регорафениб при химиорезистентном мКРР после прогрессирования на фоне химиотерапии и таргетной терапии. Проанализированы данные 7 пациентов с гистологически верифицированным мКРР, получавших лечение препаратом регорафениб в 2016 г. В группу вошли 5 мужчин и 2 женщины в возрасте 36-75 лет (средний возраст 52 года). У 1 пациента имела место генерализация процесса после радикального комплексного лечения, у остальных исходно диагностирован метастатический рак. Первичная опухоль у 4 локализовалась в сигмовидной кишке, у 1 - в восходящей ободочной, у 1 - в селезеночном углу толстой, у 1 - в прямой кишке. Гистологически у 4 пациентов выявлена аденокарцинома G2, у 1 - аденокарцинома G1, у 1 - аденокарцинома G3. При анализе мутаций RAS только у 1 пациента выявлена мутация КRAS в 19-м экзоне, у остальных имел место дикий тип RAS. У всех пациентов имело место множественное метастатическое поражение печени, у 2 - в сочетании с поражением брюшины и забрюшинных лимфоузлов, у 1 - в сочетании с поражением легких, у 1 - с поражением легких, надпочечников и костей, у 1 - с поражением легких, брюшины, яичников и мягких тканей передней брюшной стенки. У всех пациентов присутствовала сопутствующая патология: ишемическая болезнь сердца и артериальная гипертония - 5, нарушения ритма сердца - 1, сахарный диабет - 1. На момент начала терапии препаратом регорафениб все пациенты получили от 2 до 4 линий противоопухолевой терапии по поводу мКРР (2 линии - 4 пациента, 3 - 2 пациента, 4 - 1 пациент), которые включали комбинации оксалиплатина, иринотекана, фторпиримидинов в сочетании с моноклональными антителами - блокаторами EGFR и VEGF, на фоне которых отмечено прогрессирование процесса. У 3 пациентов в анамнезе были циторедуктивные операции по поводу метастазов в печень. Терапию препаратом регорафениб начинали при относительно удовлетворительном состоянии пациентов (ECOG 1-2), удовлетворительных гематологических и биохимических показателях крови. Препарат назначался внутрь ежедневно однократно в дозе 160 мг, с корректировкой дозы в зависимости от вида и выраженности токсических проявлений. Оценку эффекта проводили каждые 1,5-2 мес согласно критериям RECIST 1.0 по результатам спиральной компьютерной томографии или магнитно-резонансной томографии. Оценивались выраженность противоопухолевого эффекта и сроки до прогрессирования. Токсичность проводимого лечения оценивалась согласно критериям CTCAE 3.0. Терапию препаратом регорафениб проводили до прогрессирования процесса. Максимальным достигнутым противоопухолевым эффектом у 1 пациента была частичная ремиссия, у остальных 6 - стабилизация (рис. 1). Длительность терапии от начала лечения, соответственно, интервал без прогрессирования от начала лечения, составила от 1,5 до 6 мес, более подробные данные о продолжительности эффекта лечения препаратом регорафениб представлены на рис. 2. После прогрессирования 3 пациентам состояние позволило продолжить лечение, им была изменена схема противоопухолевой терапии, 3 - была рекомендована симптоматическая терапия. Одна пациентка продолжает терапию препаратом регорафениб, стабилизация в течение 4 мес. Спектр и выраженность токсических проявлений при терапии препаратом регорафениб представлены в таблице. Двое пациентов переносили терапию с симптомами интоксикации, у 3 отмечена диарея, симптомы корректировались медикаментозно. Всего у 2 из наших пациентов отмечены осложнения со стороны кожи в виде ладонно-подошвенного синдрома и мацерации кожи мошонки. У 2 пациентов наблюдалась температурная реакция, у 2 - повышение артериального давления, у 2 - слабость. У 2 пациентов наблюдалась осиплость голоса на фоне терапии. Практически все НЯ возникали в течение первых 4 нед терапии. Наиболее клинически значимыми были изменения лабораторных показателей у 3 пациентов: у 2 - повышение АЛТ и аспартатаминотрансферазы (АСТ) 3-й степени без гипербилирубинемии и у 1 - повышение билирубина до 2,5 верхней границы нормы (ВГН) при умеренном (1-й степени) повышении трансаминаз. Данным пациентам после 1-го повышения прием препарата регорафениб был приостановлен до снижения показателей до 2,5 ВГН и ниже на фоне приема гепатопротекторов, после чего возобновлен в прежней дозе, а после 2-го повышения - приостановлен и возобновлен в сниженной дозе 120 мг/сут. Заключение Наш опыт применения препарата при мКРР показывает, что регорафениб при химиорезистентном процессе, прогрессирующем на фоне химиотерапии и таргетной терапии анти-EGFR и анти-VEGF моноклональными антителами, может обеспечить адекватный контроль над опухолью сроком до 6 мес и характеризуется умеренными проявлениями токсичности. Регорафениб - клинически значимая терапевтическая опция для предлеченных пациентов с мКРР, резистентных к другим видам противоопухолевой терапии, и найдет свое место в лечении данной патологии, возможно, и на более ранних этапах лечения.About the authors
O I Kit
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation
Email: rnioi@list.ru
344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
L Y Vladimirova
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
N A Abramova
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
A E Storozhakova
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
I L Popova
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
N M Tikhanovskaya
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
A A Lyaynova
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
L A Ryadinskaya
Rostov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation344037, Russian Federation, Rostov-on-Don, ul. 14-ia Liniia, d. 63
References
- Jemal A. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 2 (61): 69-90.
- Кит О.И., Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А. и др. Опыт применения моноклональных антител - блокаторов EGFR в лечении метастатического колоректального рака. Фарматека. 2015; 18 (311): 24-8.
- Van Cutsem E, Humblet Y, Gruenberger T et al. Cetuximab dose - escalation study in patients with nCRC with no or slight skin reaction on cetuximab standard dose treatment (EVEREST): preliminary PK and efficacy date of a randomized study. Proc. of ASCO 2007. Abstract 237.
- Van Cutsem E, Peeters M, Siena S et al. Open - label phase III trial of panitumumab plus best supportive care compared with best supportive care alone in patients with chemotherapy - refractory metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol 2007; 25: 1658-64.
- Vladimirova L.Y, Kit O.I, Nikipelova E.A, Abramova N.A. Results of monoclonal antibodies against EGFR-receptors application in patients with metastic colorectal cancer. J Clin Oncol 2013; 31 (15S) part I of II: 800S.
- Price T.J, Peeters M, Kim T.W et al. Panitumumab versus cetuximab in patients with chemotherapy - refractory wild - type KRAS exon 2 metastatic colorectal cancer (ASPECCT): a randomised, multicentre, open - label, non - inferiority phase 3 study. Lancet Oncol 2014; 15 (6): 569-79.
- Khattak M.A, Martin H, Davidson A, Phillips M. Role of first - line antiepidermal growth factor receptor therapy compared with anti - vascular endothelial growth factor therapy in advanced colorectal cancer: a meta - analysis of randomized clinical trials. Clin Colorectal Cancer 2015; 14 (2): 81-90.
- Kopetz S, Hoff P.M, Morris J.S et al. Phase II trial of infusional fluorouracil, irinotecan, and bevacizumab for metastatic colorectal cancer: efficacy and circulating angiogenic biomarkers associated with therapeutic resistance. J Clin Oncol 2010; 28 (3): 453-9.
- Wilhelm S.M, Dumas J, Adnane L et al. Regorafenib (BAY 73-4506): a new oral multikinase inhibitor of angiogenic, stromal and oncogenic receptor tyrosine kinases with potent preclinical antitumor activity. Int J Cancer 2011; 129 (1): 245-55.
- Grothey A, Van Catsem E, Sobrero A et al. Regorafenib monotherapy for previously treated metastatic colorectal cancer (CORRECT): an international, multicentre, randomised, placebo - controlled, phase 3 trial. Lancet 2013; 381: 303-12.
- Li J, Qin S, Xu R et al. Regorafenib plus best supportive care versus placebo plus best supportive care in Asian patients with previously treated metastatic colorectal cancer (CONCUR): a randomised, doubleblind, placebo - controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 2015; 16: 619-29.
- Артамонова Е.В. Новые возможности терапии интенсивно - предлеченных пациентов с метастатическим колоректальным раком. Мед. совет. 2016; 10: 24-32.
- Секачева М.И., Багмет Н.Н. Применение регорафениба при метастатическом колоректальном раке в реальной клинической практике // Современная онкология. 2016; 18 (3): 43-7.
- Van Cutsem E, Ciardiello F, Seitz J-F et al. Results from the large, open - label phase 3b CONSIGN study of regorafenib in patients with previously treated metastatic colorectal cancer. Ann Oncol 2015; 26 (Suppl. 4): Iv117-iv121.
- Abou-Elkacem L, Arns S, Brix G et al. Regorafenib inhibits growth, angiogenesis, and metastasis in a highly aggressive, orthotopic colon cancer model. Mol Cancer Ther 2013; 12 (7): 1322-31.