Clinico-morphological predictors and treatment outcomes in cervical stump cancer

Full Text

Рак культи шейки матки (РКШМ) до настоящего времени остается одним из наиболее редко встречающихся злокачественных новообразований женской половой сферы. Частота РКШМ составляет 0,9-19% от общего числа больных раком шейки матки (РШМ) [6, 7, 26] и 0,14-4,7% - от больных, перенесших надвлагалищную ампутацию матки (НАМ) [13, 19]. Особенности клинического течения РКШМ связаны с топографо-анатомическими нарушениями в малом тазу, формирующимися после удаления матки по поводу различных гинекологических заболеваний, в основном миом матки. В связи с этим отмечаются расстройства крово- и лимфообращения, смещение соседних с маткой органов, которые приводят к изменению путей метастазирования злокачественной опухоли, быстрому вовлечению в неопластический процесс прямой кишки и мочевого пузыря. В связи с относительной редкостью РКШМ и отсутствием достаточного опыта лечения этой категории больных во многих онкологических учреждениях последнее осуществляется по методикам терапии РШМ. В литературе условно разделяют РКШМ на «истинный» и «ложный»: РКШМ считается «истинным», если заболевание диагностируют через 2 года и более после надвлагалищной ампутации матки с придатками (НАМП)/НАМ, если менее 2 лет - «ложным» [11, 14, 18]. В случае если РКШМ обнаружен в течение 1-го года после НАМП (НАМ), следует думать о наличии инвазивного РШМ еще до операции. При выявлении РКШМ в ближайшие 2 года после гинекологической операции можно предположить, что в момент хирургического вмешательства не был выявлен микроинвазивный или преинвазивный рак, а в лучшем случае - тяжелая дисплазия. При решении вопроса о выполнении НАМП (НАМ) недостаточно тщательно изучаются состояние шейки матки и возможность возникновения злокачественной опухоли, что приводит к развитию инвазивного РКШМ. Известно, что в большинстве наблюдений показанием к НАМП (НАМ) является миома матки [6, 7, 10]. Часто этому заболеванию сопутствует различная патология эндометрия. Учитывая, что РКШМ относительно редкое заболевание, приведенные в литературе данные, касающиеся клинического течения, лечения и отдаленных результатов, охватывают, как правило, небольшое количество наблюдений. По данным ряда авторов, общая 5-летняя выживаемость (5-ОВ) после комбинированного лечения больных РКШМ составила 60,9% независимо от стадии заболевания. При I стадии она достигла 88,2%, при II - 53,8%, при III - 42,8% [7, 13, 18, 26]. Приведенные данные показывают, что отдаленные результаты комбинированного лечения больных РКШМ не хуже, чем у больных РШМ [13, 25]. К известным прогностически неблагоприятным факторам при РШМ клиницисты относят аденокарциному цервикального канала, глубокую инвазию в строму шейки матки, большой размер опухоли, инфильтрацию параметриев (степень местного распространения опухоли), наличие метастазов в лимфатических узлах и раковых эмболов в лимфатических щелях [9, 20, 23]. Вместе с тем при РКШМ эти вопросы изучены недостаточно. В литературе не существует единого мнения о влиянии анатомической формы роста опухоли на прогноз как плоскоклеточного РШМ, так и РКШМ. Ряд авторов [8, 10, 23] считают, что смешанная форма анатомического роста опухоли шейки матки и культи шейки матки менее благоприятна для прогноза заболевания. Одним из наиболее значимых прогностических факторов является размер опухоли. Основное его значение связывают с прямо пропорциональным увеличением частоты обнаружения метастазов опухоли в регионарных лимфатических узлах при увеличении ее размера [5, 26, 27]. При увеличении размера опухоли на 1 см частота метастатического поражения увеличивается практически вдвое [2, 12]. Помимо этого одним из наиболее важных факторов прогноза является глубина инвазии опухоли в строму шейки матки [2, 4, 5]. Глубина инвазии при РКШМ, как и при РШМ, оказывает влияние на частоту метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, а также на вовлечение в процесс параметральной клетчатки [3, 4, 12, 16]. При наличии параметральных инфильтратов 5-ОВ составляет 69%, а при их отсутствии - 95% [8, 17, 21]. При одновременном поражении параметральной клетчатки и наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах 5-ОВ снижается до 39-42% [13, 16]. При одностороннем поражении правого параметрия у больных РШМ отмечается худший прогноз, чем при вовлечении левого параметрия [12]. До настоящего времени остается спорным вопрос, является ли обнаружение раковых эмболов в лимфатических сосудах (щелях) культи шейки матки фактором неблагоприятного прогноза. Одни авторы [11, 17, 25] отмечают снижение 5-ОВ до 50-70% при наличии опухолевых эмболов, при их отсутствии 5-ОВ достигает 90%. Другие авторы [1, 4, 27] не установили значимой разницы в выживаемости больных этих категорий. Одним из неблагоприятных факторов прогноза является наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. При РШМ и РКШМ преобладает лимфогенный путь метастазирования, реже гематогенный (в легких, печени, костях скелета) [22, 24, 26]. При метастазах в общих подвздошных лимфатических узлах 5-ОВ больных РШМ составляет около 25%, при метастазах в наружных, внутренних подвздошных лимфатических узлах - 65%. При одностороннем поражении лимфатических узлов таза 5-ОВ составляет 59-70%, а при двустороннем снижается до 22-40% [15, 17, 20, 24]. Таким образом, данные литературы указывают на несомненную актуальность изучения клинических и морфологических факторов, позволяющих прогнозировать отдаленные результаты лечения у больных РКШМ. Нами на большом клиническом материале проанализированы особенности клинического течения РКШМ, выявлены основные факторы, влияющие на прогноз заболевания, которые позволяют индивидуализировать лечение больных этой категории. В работе проведен анализ результатов лечения 150 пациенток с гистологически верифицированным РКШМ 0-IIIB стадий, которым проведено лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина за период с 1977 по 2010 г. Частота РКШМ составила 3,2% от общего числа больных РШМ (4742 пациентки), получивших лечение за этот период времени. Стадирование больных РКШМ проведено в соответствии с классификациями Международной федерации акушеров и гинекологов (FIGO) 2009 г. и TNM 7-го пересмотра для РШМ. Все больные РКШМ были распределены по стадиям: 0-20 (13,3%), IA1 - 12 (8%), IB1 - 38 (25,4%), IB2 - 4 (2,7%), IIA - 14 (9,3%), IIB - 36 (24%), IIIB - 26 (17,3%). Таким образом, среди больных РКШМ преобладали пациентки IB и IIB стадией заболевания. Возраст больных варьировал от 32 до 77 лет, средний возраст составил 55,7±3,1 года. Большинство больных (72%) находились в возрасте 50 лет и старше. Половина пациенток (50,7%) были в постменопаузе. Наиболее частым клиническим признаком заболевания являются кровянистые выделения из половых путей, которые отмечены у 84 (56%) пациенток. Каждая 4-я пациентка с РКШМ (24%) перед гинекологической операцией не подвергалась обследованию с целью исключения патологии шейки матки, однако нам удалось выяснить, что основным фоновым заболеванием, предшествующим РКШМ, являлась эрозия шейки матки, которая была диагностирована у 24 (16%) пациенток. Всем больным ранее была выполнена НАМП или НАМ. В большинстве наблюдений показанием к НАМП (НАМ) явилось наличие миомы матки - у 119 (79,3%) больных, у 13 (8,7%) - доброкачественных опухолей яичников, у 18 (12%) больных - другие гинекологические заболевания, в том числе у 3 (2,0%) - кровотечение в родах. Важным фактором является определение периода времени с момента выполнения НАМП или НАМ до обнаружения первичной опухоли в культе шейки матки. В течение 1-го года после НАМП (НАМ) у 13 (8,7%) пациенток обнаружен РКШМ, что свидетельствует о возможном наличии инвазивного РШМ уже при выполнении гинекологической операции. В ближайшие 2-3 года после выполнения НАМП (НАМ) у 21 (14%) больной выявлен РКШМ. В связи с этим можно предположить, что в момент хирургического вмешательства у больных не были выявлены микроинвазивный или преинвазивный рак либо тяжелая дисплазия шейки матки. Анализ распространенности опухолевого процесса показал, что у 38 (25,3%) больных опухоль локализовалась в цервикальном канале, у 30 (20%) - в эктоцервиксе или поражала всю культю шейки матки - 47 (31,3%) пациенток. Размер опухоли до 4 см обнаружен у 42 (28%) пациенток, более 4 см - у 76 (50,7%). Опухоль поражала культю шейки матки у 74 (49,4%) пациенток, у 76 (50,6%) больных распространялась на влагалище и параметрии. Смешанная форма анатомического роста опухоли РКШМ определена у 73 (48,7%) пациенток. При изучении гистологического строения опухоли у 83 (55,3%) пациенток диагностирован плоскоклеточный ороговевающий рак. Аденокарцинома выявлена у 22 (14,7%) больных, в равной степени как и плоскоклеточный неороговевающий рак - у 22 (14,7%) и c-r in situ - у 20 (13,3%) пациенток. Железисто-плоскоклеточный рак диагностирован у 3 (2%) больных. Высокий процент аденокарциномы РКШМ возможно обусловлен тем, что у большинства больных на фоне миомы матки отмечалась выраженная гиперэстрогения, которая в свою очередь способствовала развитию гиперплазии эпителия цервикального канала. Из 22 больных аденокарциномой культи шейки матки у 6 (27,3%) пациенток диагноз верифицирован менее чем через 3 года после НАМП (НАМ). На основании этого можно предположить, что у этих больных на момент выполнения гинекологической операции уже существовала патология эндометрия, т.е. нельзя исключить возможность распространения аденокарциномы тела матки на цервикальный канал шейки матки. Глубина инвазии опухоли в строму культи шейки матки до 1 см установлена у 26 (33,8%) пациенток, более 1 см - у 31 (40,4%) больной. Раковые эмболы в лимфатических сосудах (щелях) первичной опухоли обнаружены у 6 (7,8%) из 77 пациенток, которым выполнено хирургическое вмешательство. Учитывая данные морфологического исследования операционных препаратов, метастазы РКШМ в регионарных лимфатических узлах таза выявлены у 5 (12,8%) из 39 пациенток, которым была выполнена расширенная экстирпация культи шейки матки с придатками (РЭКШМП) или без придатков (РЭКШМ). В зависимости от метода лечения все больные разделены на 3 группы. Первую группу составили 33 (22%) пациентки, которым было проведено хирургическое лечение в объеме экстирпации культи шейки матки с придатками (ЭКШМП) или без придатков (ЭКШМ) и РЭКШМП (РЭКШМ). Во вторую группу включены 44 (29,3%) пациентки, которым было проведено комбинированное лечение: лучевая терапия + операция, операция + лучевая терапия, лучевая терапия + операция + лучевая терапия. Третью группу составили 73 (48,7%) пациентки, для которых сочетанная лучевая терапия (СЛТ) явилась самостоятельным методом лечения. Общая 5-ОВ и безрецидивная 5-летняя выживаемость (5-БРВ) больных РКШМ IB-IIIB стадий составила 69,5±4,5 и 68,5±4,9% соответственно (рис. 1). Вопрос о факторах прогноза при РКШМ неоднозначен. Как известно, основными факторами прогноза, определяющими течение болезни и отдаленные результаты лечения больных РШМ, являются стадия заболевания и наличие метастазов в регионарных лимфатических узлах. Немаловажными факторами являются также гистологическое строение опухоли, форма анатомического роста и размер опухоли, ее локализация, глубина инвазии опухоли в строму шейки матки, степень распространенности процесса. В рамках нашего исследования все больные РКШМ были распределены по стадиям заболевания вне зависимости от методов лечения, в пределах стадии рассмотрены вышеперечисленные факторы и результаты лечения (табл. 1). Из представленной таблицы следует, что при 0 стадии 5-ОВ больных РКШМ составила 100%, IA1 - 100%, IB1 - 93,6±4,3%, IB2 - 75±21,6%, IIA - 85,1±9,7%, IIB - 55,6±8,5%, IIIB - 44,6±10,9%, а показатели 5-БРВ: 0 стадия - 100%, IA1 - 100%, IB1 - 92,6±5,0%, IB2 - 75±21,6%, IIA - 83,5±10,7%, IIB - 54,1±8,8%, IIIB - 41,8±11,5%. Таким образом, при сравнении 5-ОВ больных РКШМ в зависимости от стадии заболевания получены следующие результаты: при IB стадии 5-ОВ составила 91,6±4,6% и при IIA стадии - 85,1±9,7%, статистически достоверного различия не получено (p>0,05). При сопоставлении 5-ОВ при IB и IIB стадиях, которая составила 91,6±4,6 и 55,6±8,5% соответственно, установлено статистически достоверное различие (p<0,05). При сравнении 5-ОВ у больных с IB стадией (91,6±4,6%) и IIIB стадией (44,6±10,9%) также получено статистически достоверное различие (p<0,05). При сравнении 5-ОВ больных РКШМ IIA и IIB стадии, которая составила 85,1±9,7 и 55,6±8,5% соответственно, данные статистически достоверны (p<0,05). Сопоставляя показатели 5-ОВ при IIA стадии (85,1±9,7%) и при IIIB стадии (44,6±10,9%), также выявлено статистически достоверное различие (p<0,05). Оценивая 5-ОВ при IIB стадии (55,6±8,5%) и при IIIB стадии (44,6±10,9%), статистически достоверного различия не получено (p>0,05). При сравнении 5-БРВ больных РКШМ в зависимости от стадии заболевания получены следующие данные: при IB стадии она составила 90,9±5,0%, а при IIA стадии - 83,5±10,7% (p>0,05). При сопоставлении 5-БРВ при IB и IIB стадиях, которая составила 90,9±5,0 и 54,1±8,8% соответственно, установлено статистически достоверное различие (p<0,05). 5-БВР при IB стадии составила 90,9±5,0%, а при IIIB стадии - 41,8±11,5%, данные статистически достоверны (p<0,05). Изучая показатели 5-БРВ больных РКШМ IIA и IIB стадий (83,5±10,7 и 54,1±8,8% соответственно), получено статистически достоверное различие (p<0,05). Также выявлено статистически достоверное различие 5-БРВ (p<0,05) при IIA стадии (83,5±10,7%) и IIIB стадии (41,8±11,5%). 5-БРВ при IIB стадии составила 54,1±8,8%, а при IIIB стадии - 41,8±11,5% (p>0,05). Также проанализировано влияние различных клинико-морфологических факторов на результаты лечения больных РКШМ IB-IIIB стадий. 5-ОВ больных РКШМ IB-IIIB стадий в зависимости от формы анатомического роста следующая: при экзофитной форме анатомического роста - 84,1±8,4%, при эндофитной - 80,6±7,1%, при смешанной - 63,5±6%. При экзофитной и эндофитной формах анатомического роста опухоли 5-ОВ больных РКШМ достоверно выше, чем при смешанной (p<0,05). 5-БРВ больных РКШМ IB-IIIB стадий с учетом формы анатомического роста составила: при экзофитной форме анатомического роста - 83,8±8,5%, при эндофитной - 80±7,3%, при смешанной - 62,1±6,2%. Показатели 5-БРВ при экзофитной и эндофитной формах анатомического роста опухоли у больных РКШМ достоверно выше, чем при смешанной (p<0,05). При анализе 5-ОВ больных РКШМ в зависимости от формы анатомического роста опухоли и стадии заболевания получены следующие результаты: при экзофитной форме IB1 стадии 5-ОВ составила 91,6±7,9%, при эндофитной - 100%, при смешанной - 87,5±8,2%. Статистически достоверного различия между выживаемостью больных в данной группе не получено (p>0,05). Однако отмечается тенденция к снижению выживаемости пациенток, у которых диагностирована смешанная форма анатомического роста по сравнению с теми, у которых выявлена экзофитная или эндофитная формы роста опухоли. У пациенток с IIA стадией 5-ОВ составила: при экзофитной форме роста - 100%, при эндофитной - 75±21,6%, при смешанной - 87,5±11,6%. Из представленных данных следует, что при экзофитной форме анатомического роста опухоли выживаемость выше, чем при эндофитной форме. Различие статистически достоверно (p<0,05). При IIB стадии заболевания 5-ОВ составила 60±17,8% при экзофитной форме анатомического роста, 75±21,6% - при эндофитной и 51,9±10% - при смешанной. 5-ОВ при IIIB стадии: при эндофитной форме - 30±23,8%, при смешанной - 48,3±12,2%. Проведя сравнение представленных показателей, статистически достоверного различия в обоих случаях не получено (p>0,05). 5-ОВ больных РКШМ IB-IIIB стадий при плоскоклеточном раке составила 78,1±3,4%, при аденокарциноме - 74,1±10%. Различие статистически недостоверно - p>0,05 (табл. 2). Оценивая 5-БРВ пациенток РКШМ IB-IIIB стадий, получены следующие данные: при плоскоклеточном раке выживаемость составила 76,2±4,6%, при аденокарциноме - 68±10,9%. Различие статистически недостоверно (p>0,05). Проанализированы показатели 5-ОВ больных РКШМ в зависимости от гистологического строения опухоли, степени дифференцировки опухоли и стадии заболевания. При IB1 стадии и наличии плоскоклеточного ороговевающего рака данный показатель составил 89,7±6,8%, а при плоскоклеточном неороговевающем раке - 100%, различие в выживаемости больных недостоверно (p>0,05). При сравнении 5-ОВ при плоскоклеточном раке и аденокарциноме культи шейки матки показатели составили 94,1±4,8 и 90,4±9,0% соответственно (p>0,05). При IIA стадии плоскоклеточного ороговевающего рака 5-ОВ составила 80,2±12,6%, при плоскоклеточном неороговевающем - 100%. Различие статистически недостоверно (p<0,05). Отмечается тенденция к улучшению выживаемости пациенток, у которых верифицирован плоскоклеточный ороговевающий рак. Аденокарцинома диагностирована у одной пациентки, которая умерла через 38 мес. Выявлено, что при IIB стадии показатели 5-ОВ составили 68,1±10,7 и 33,3±15,7% при наличии плоскоклеточного ороговевающего и неороговевающего рака соответственно (p<0,05). При сопоставлении уровней 5-ОВ при плоскоклеточном раке (48,3±11,1%) и аденокарциноме (36,8±23%) различие статистически недостоверно (p>0,05). При анализе 5-ОВ пациенток с IIIB стадией плоскоклеточного ороговевающего и неороговевающего РКШМ (46,3±13,2 и 50% соответственно) статистически достоверного различия не получено (p>0,05). Ни одна больная с верифицированной аденокарциномой РКШМ IIIB стадии не дожила до 5 лет. Нами проведен анализ 5-ОВ больных РКШМ в зависимости от локализации опухоли и стадии заболевания. При IB1 стадии и поражении только эктоцервикса 5-ОВ составила 83,5±15,2%, при вовлечении цервикального канала - 89,4±10%, при вовлечении всей культи шейки матки - 90±9,5% (p>0,05). При IIA стадии 5-ОВ составила 100% и 71,4±17,0% - при вовлечении в неопластический процесс эктоцервикса и культи шейки матки соответственно. Отмечается тенденция к улучшению выживаемости больных, у которых опухоль локализуется в эктоцервиксе, по сравнению с пациентками, у которых опухоль распространяется на всю культю шейки матки. Получены следующие показатели 5-ОВ при IIB стадии: при поражении эктоцервикса - 46,1±15%, цервикального канала - 50%, всей культи шейки матки - 62,7±11,1% (p>0,05). При IIIB стадии 5-ОВ составила 33,3% при локализации опухоли только на эктоцервиксе и 45,8±12,5% - при вовлечении всей культи шейки матки (p>0,05). В зависимости от глубины инвазии опухоли в строму культи шейки матки 5-ОВ больных РКШМ IB-IIIB стадий при глубине инвазии менее 1 см составила 93,5±6,6%, более 1 см - 72,4±4,1%. Различие в выживаемости между данными группами пациенток статистически достоверно (p<0,05); рис. 2. При изучении результатов 5-БРВ больных РКШМ IB-IIIB стадий в зависимости от глубины инвазии опухоли в строму культи шейки матки получены следующие статистически достоверные данные: при глубине инвазии менее 1 см - 93,1±6,2%, более 1 см - 69,1±9,8 (p<0,05); см. рис. 2. Для IB1 стадии 5-ОВ больных РКШМ при глубине инвазии опухоли в строму культи шейки матки менее 1 см составила 100%, более 1 см - 81,1±6,4% (p<0,05). В аналогичных группах больных 5-БРВ - 100 и 80,9±7,1% соответственно. Обнаружено статистически достоверное различие между данными группами пациенток (p<0,05). При анализе результатов лечения больных РКШМ IB-IIIB стадий в зависимости от наличия раковых эмболов в лимфатических сосудах (щелях) культи шейки матки 5-ОВ составила 49±7,2%, при их отсутствии - 89,2±6,8%. Различие в выживаемости больных статистически достоверно (p<0,05); рис. 3. Получены данные, что 5-БРВ больных РКШМ IB-IIIB стадий в зависимости от наличия раковых эмболов в лимфатических сосудах (щелях) культи шейки матки составила 27,2±11,1%, при их отсутствии - 85,1±7,0%. Различие в выживаемости больных также статистически достоверно (p<0,05). 5-ОВ больных РКШМ при метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов составила 40±9,1%, при отсутствии метастазов - 88,6±6,8% (p<0,05); рис. 4. Выполненный анализ позволил выявить, что 5-БРВ больных РКШМ с метастазами в регионарных лимфатических узлах составила 27,1±10,2%, при отсутствии последних - 86,2±7,1%. Различие в показателях выживаемости статистически достоверно (p<0,05). Обобщая результаты, полученные при анализе клинико-морфологических характеристик, нами установлены статистически достоверные неблагоприятные факторы прогноза у больных РКШМ: метастазы в регионарных лимфатических узлах, глубина инвазии опухоли в строму культи шейки матки более 1 см, стадия заболевания, смешанная форма анатомического роста опухоли и наличие раковых эмболов в лимфатических сосудах (щелях) культи шейки матки. Отмечается тенденция к ухудшению выживаемости больных с гистологически верифицированной аденокарциномой и распространением опухоли на всю культю шейки матки. Все изложенное свидетельствует, что выявленные нами неблагоприятные факторы прогноза при РКШМ аналогичны таковым при РШМ. Основываясь на результатах нашего исследования, следует отметить, что только плодотворное сотрудничество клиницистов и морфологов приведет к улучшению прогнозирования течения заболевания, планирования лечения и, вследствие этого, отдаленных результатов терапии РКШМ.

About the authors

L Sh Usmanova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V V Kuznetsov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E A Mustafina

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: ekaterina.mustafina.78@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

V V Barinov

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

I I Bokin

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

R I Knyazev

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of the Russian Federation

123995, Russian Federation, Moscow, ul. Barrikadnaia, d. 2/1

M D Akhmedova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files