Therapy results of advanced-stag Hodgkin lymphoma in Khabarovsk district

Full Text

Актуальность Лимфома Ходжкина - ЛХ (болезнь Ходжкина, лимфогранулематоз) - заболевание лимфоидной ткани, включающее классическую ЛХ и нодулярный тип лимфоидного преобладания. Классическая ЛХ - моноклональная опухоль, субстратом которой являются клетки Березовского-Рид-Штернберга и Ходжкина, происходящие из В-клеток герминального центра фолликула [1]. Они составляют около 1% от массы всей опухолевой ткани, состоящей из реактивных, неопухолевых Т- и В-лимфоцитов с примесью гранулоцитов и макрофагов. ЛХ составляет лишь 1% всех онкологических заболеваний, регистрируемых ежегодно в развитых странах мира. В 2013 г. в России общее количество впервые заболевших ЛХ составляло 3140 новых случаев, а заболеваемость в России и странах Евросоюза равна 2,2 на 100 тыс. населения в год и 2,8 - в США. Смертность достигает 0,77 случая на 100 тыс. населения в год в России и 0,7 - в Евросоюзе [2]. Болеют ЛХ чаще лица молодого возраста: от 15 до 35 лет с пиком заболеваемости 25-29 лет. В конце 70-х годов XX в. ЛХ стала одним из первых онкологических заболеваний, которое было признано потенциально излечимым и за последние полвека превратилось в высококурабельное [3]. Успехи терапии обусловлены результатами нескольких крупных рандомизированных исследований, проводимых в 80-90-х годах прошлого века, которые выявили преимущество комбинированного химиолучевого лечения перед радикальной лучевой терапией для больных с локализованной I-II стадией ЛХ [3]. Эти исследования доказали возможность излечения для большинства больных с локализованными стадиями заболевания: 20 лет без рецидива проживают 80% из них. За последние 20 лет вероятность выздоровления больных с распространенными стадиями не только достигла 70-90%, но и, по данным германской группы по изучению ЛХ (German Hodgkin Study Group - GHSG), сравнялась с вероятностью выздоровления пациентов с ранними стадиями. По данным Rockefellar Foundation Sponsored International Workshop (2004 г.), «в настоящее время только в США, Канаде и Европе насчитывается более 300 тыс. излечившихся от этого заболевания и намного больше в остальных странах мира» [3]. В последние годы опубликованы результаты ряда клинических исследований терапии распространенных стадий ЛХ [4-8]. В исследовании HD2000 было выявлено статистически значимое преимущество ВЕАСОРРэск перед ABVD по показателям 5-летней выживаемости без прогрессирования (ВБП) - 81 в сравнении с 78% (p=0,038). Однако различий в 5-летней общей выживаемости (ОВ) не выявлено, так как большинство больных с рецидивами получили высокодозную химиотерапию с аутологичной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (аутоТГСК) [5]. Преимущество ВЕАСОРРэск не отмечено в группе больных с низким международным прогностическим индексом (МПИ 0-2; p=0,125), но было статистически значимо больше в группе больных с плохим прогнозом (МПИ 3-7; p=0,038). Во втором исследовании также показано преимущество ВЕАСОРРэск перед ABVD при оценке 7-летней выживаемости, связанной с неудачей лечения, - 85 в сравнении с 73% (p=0,0004). Все больные, у которых развился рецидив (20 получивших ВЕАСОРРэск и 45 - ABVD), в соответствии с пла-ном протокола получили высокодозную химиотерапию с аутоТГСК [5]. По данным клинического исследования HD15, 5-летняя ОВ была лучше в группе больных, которые получили 6 курсов ВЕАСОРРэск, - 95,3% [7]. Опубликованные в 2013 г. систематический обзор и метаанализ также показали увеличение расчетной ОВ при проведении 6 курсов ВЕАСОРРэск (95%) против ABVD (88%). Исследователи сделали вывод, что 6 циклов BEACOPPэск должны быть методом выбора при лечении распространенных стадий ЛХ [8]. Немаловажное значение в повышении эффективности оказания специализированной помощи больным ЛХ в Хабаровском крае имела рациональная организация, включающая в себя систему этапного лечения. Благодаря этапности организации онкологической помощи населению Хабаровского края с 2008 г. разработан и внедрен оптимальный вариант функционально организационной структуры специализированной службы с обеспечением единой медицинской доктрины ведения больных ЛХ. Развитие гематологических коек на базе многопрофильного онкологического стационара с формированием амбулаторно-поликлинического гематологического приема и организация специализированных лабораторий способствовали своевременному выявлению пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями, достижению высокого качества диагностики и лечения больных и снижению смертности на территории Хабаровского края. Цель исследования - оценить результаты терапии распространенных стадий ЛХ в Хабаровском крае. Материалы и методы С мая 2007 г. по май 2015 г. в Краевом клиническом центре онкологии начато первичное лечение по модифицированному протоколу ВЕАСОРРэск у 76 больных с диагнозом ЛХ. В анализ результатов терапии включен 71 пациент. Не вошли в анализ 5 пациентов: у 2 больных при пересмотре гистологических препаратов и иммуногистохимического исследования диагностирована неходжкинская злокачественная лимфома, у 1 больного диагностирована синхронная, клинически значимая злокачественная опухоль, 2 пациента погибли в сроке до 4 нед, что не позволило оценить эффективность проводимой терапии. Распределение по полу было следующим: 37 мужчин и 34 женщины с медианой возраста 31 год (от 18 лет до 61 года); табл. 1. Перед началом лечения, в процессе лечения и при дальнейшем наблюдении всем пациентам проводились стандартные клинические, лабораторные, инструментальные методы исследования. Диагноз ЛХ устанавливали на основании гистологического и иммуногистохимического исследования биопсийного материала. При морфологической оценке гистологических препаратов преобладал вариант нодулярного склероза - 81,7% (в том числе нодулярный склероз I типа в 93,2%, II типа - в 3,4% случаев и неуточненный вариант нодулярного склероза - в 3,4% случаев), в 16,9% случаев - смешанно-клеточный вариант и в 1,4% случаев диагностирован вариант лимфоидного преобладания. Иммуногистохимическое подтверждение гистогенеза опухоли было проведено в 85% случаев (см. табл. 1). В зависимости от наличия признаков биологической активности (лихорадка выше 38°С, не связанная с наличием инфекции; ночной обильный пот, потеря массы тела более чем на 10% в течение предшествующих 6 мес) пациенты распределились следующим образом: отсутствие симптомов активности - А (32%), наличие хотя бы одного из симптомов активности - В (68%). Для оценки стадирования выполняли ультразвуковое исследование (УЗИ) периферических лимфоузлов, органов брюшной полости и забрюшинного пространства, компьютерную томографию (КТ) органов грудной клетки и брюшной полости, трепанобиопсию костного мозга, у части больных - позитронно-эмиссионную томографию (ПЭТ), совмещенную с КТ (ПЭТ-КТ). У большинства пациентов по классификации Ann-Arbor, модификация в Cotswold, с одинаковой частотой регистрировались продвинутые стадии заболевания: IIA и IIIВ стадии - у 26,8% больных, реже диагностировалась IIВ стадия - у 25,4%, IVВ - у 15,5%, IVА - у 4,2% и IIIА - у 1,4% пациентов. Более 1/2 (53,5%) больных в момент диагностики заболевания имели массивное (bulky) опухолевое поражение (см. табл. 1). Согласно критериям GHSG прогностические группы имели следующее распределение: у подавляющего большинства - 57 (80,3%) пациентов регистрировались распространенные стадии, ранние стадии с неблагоприятным прогнозом диагностированы у 11 (15,5%) и ранние стадии с благоприятным прогнозом отмечались лишь у 3 (4,2%) пациентов. Пациенты получали терапию по протоколу BEACOPPэск в модификации: · Доксорубицин 35 мг/м2 - день 1. · Циклофосфан 1250 мг/м2 - день 1. · Дакарбизин 375 мг/м2 - день 1. · Этопозид 150 мг/м2 - день 1-3. · Блеомицин 15 мг - день 1. · Винкристин 2 мг - день 1. · Преднизолон 75-120 мг/сут внутримышечно - день 1-8. Каждому больному, включенному в исследование, было проведено от 4 до 8 курсов программной терапии, медиана количества курсов была равна 7. При необходимости, завершенное химиотерапевтическое лечение дополнялось проведением лучевой терапии, осуществляемой на линейном ускорителе Elekta Synergy, g-терапевтических аппаратах дистанционного облучения Theratron Elite 80 в отделении лучевой терапии ККЦО, которая была проведена у 51 пациента (82,3% от получивших запланированный полный объем терапии). Преимущественно суммарная доза облучения для больных составляла 30 Гр (от 26 до 46 Гр). По окончании предусмотренной протоколом терапии пациенты оставались под динамическим наблюдением. Медиана наблюдения составила 53 мес (от 2 до 113 мес). Противоопухолевый эффект оценивали после 2, 4, 6 и 8 циклов терапии с использованием унифицированных международных критериев. Полная ремиссия заболевания регистрировалась при полном исчезновении всех клинических и лабораторных признаков заболевания. Частичная ремиссия регистрировалась при отсутствии клинических симптомов заболевания и регрессии опухоли более чем на 50%. При достижении ремиссии дальнейшая терапия проводилась лишь при появлении признаков рецидива заболевания. Как первично-рефрактерные расценивались больные, достигшие менее значимого уменьшения очагов к моменту окончания терапии, и пациенты, у которых отмечалось увеличение размеров ранее существовавших опухолевых очагов или появление новых в процессе лечения в течение 3 мес. При выявлении первичной рефрактерности больной переводился на другой вид программной терапии. Под рецидивом в исследовании понималось прогрессирование заболевания (увеличение остаточной опухоли и/или появление новых очагов) в течение более чем 3 мес от момента окончания терапии. Выживаемость рассчитывалась от момента начала терапии по протоколу до неблагоприятного события или даты последнего наблюдения за больным (если неблагоприятное событие на этот момент не произошло). Неблагоприятным событием для ОВ считалась смерть от любой причины, для безрецидивной выживаемости (БРВ) - рецидив или смерть от любой причины (в анализ БРВ включались только больные, достигшие ремиссии), для бессобытийной выживаемости (БСВ) - прогрессирование в процессе лечения, первичная резистентность, осложнения лечения, вызвавшие его прекращение, рецидив, смерть от любой причины и появление вторичной опухоли. Выживаемость, зависящая от заболевания, рассчитывалась от даты начала лечения до даты смерти только от данной болезни или до даты последней явки больного. Выживаемость, свободная от неудач лечения, - от начала лечения до любой «неудачи» лечения или до даты последней явки больного, если «неудача» не констатирована. Оценка токсичности программной полихимиотерапии (ПХТ) проводилась в соответствии с критериями Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria - NCI CTC), версия 3.0. Статистическая обработка данных выполнена с использованием компьютерных программ Statistica 6.0 для Win-dows XP. По методу Каплана-Мейера рассчитывали ОВ, БРВ, БСВ, выживаемость, зависящую от заболевания и выживаемость, свободную от неудач лечения. Статистическую значимость различий выживаемости в исследуемых группах рассчитывали с помощью лог-рангового критерия, различия считались статистически значимыми при p<0,05. Результаты и обсуждение Из 71 пролеченного пациента объективный ответ был достигнут у всех больных (100%), при этом полная ремиссия констатирована у 67 (94,4%) и у 4 (5,6%) человек диагностирована частичная ремиссия заболевания. У 4 пациентов в последующем были диагностированы рецидивы заболевания, что требовало смены программной терапии, у 1 пациента с рецидивом развилась вторичная резистентность, которая привела к смерти больного. При анализе ранних неудач лечения следует отметить наступление летального исхода у 5 пациентов на программной ПХТ при проведении индукционных курсов. В динамике наблюдения у 1 пациента в полной ремиссии смерть наступила в результате суицида. Скорость достижения клинического ответа, оцениваемого по данным инструментальных методов исследования (УЗИ, КТ, мультиспиральная КТ, ПЭТ-КТ), рассматриваемая в когорте больных за исключением случаев смерти или прекращения лечения по инициативе больного, представлена в табл. 2: после 2 курсов ПХТ полная ремиссия была достигнута у 38% (95% ДИ 27-48), после 4 курсов у 78% (95% ДИ 67-88), у 95% больных (95% ДИ 90-100) после 6 курса ПХТ и в 100% случаев после окончания программной ПХТ. По данным оценки отдаленных результатов терапии распространенных стадий ЛХ при медиане наблюдения 53 мес медиана ОВ и БРВ не достигнута. Расчетная 4-летняя ОВ и БРВ составляла 89,1 и 94,9% соответственно, а выживаемость, свободная от неудач лечения, составляла 86,6% (рис. 1-3). При оценке влияния ряда факторов (возраст, гистологический вариант опухоли, массивное поражение) ни один из анализируемых факторов на ОВ статистически значимо не влиял, что вероятно связано с небольшой когортой наблюдаемых и временем наблюдения. Однако следует отметить, что прослеживается улучшение показателей ОВ в группе больных с гистологически подтвержденным смешанно-клеточным вариантом в сравнении с группой больных с вариантом нодулярного склероза, так же как ОВ в группе больных, не имеющих массивного опухолевого поражения, в сравнении с пациентами, имеющими массивное поражение (рис. 4). Применение модифицированного протокола BEACOPPэск сопровождалось предсказуемыми и устранимыми побоч-ными эффектами. Проанализирована токсичность всех 443 проведенных курсов химиотерапии. Из проявлений гематологической токсичности 1-4-й степени следует отметить развитие лейкопении в 74,5% случаев, реже регистрировалась анемия - у 16,5% больных и у 14,9% - тромбоцитопения. В структуре осложнений, обусловленных миелосупрессией, наиболее часто регистрировалась фебрильная нейтропения (39,7%), на втором месте по частоте встречаемости диагностировался орофарингеальный кандидоз (18,3%), что требовало назначения рациональной антибактериальной и противогрибковой терапии, гранулоцитарных колониестимулирующих факторов роста и в ряде случаев - гемокомпонентной терапии (табл. 3). Гастроинтестинальная токсичность 1-2-й степени в виде тошноты, рвоты и отсутствия аппетита регистрировалась у 1/3 больных в 1-3-е сутки проведения ПХТ и была ожидаема. Гепатотоксичность 1-й степени наблюдалась в 11,1% случаев и в 2,2% - фиксировалась 2-я степень гепатотоксичности, в единичных случаях (0,7%) компрометированной ранее печени фиксировались и более высокие - до 3-й степени - показатели дисфункции гепатоцитов. Данные желудочно-кишечные осложнения были, как правило, от слабых до умеренных и поддавались лечению противорвотными средствами, дезинтоксикационной и гепатопротективной терапией (см. табл. 3). Пациентки фертильного возраста по желанию получали гонадопротективную гормональную терапию пероральными контрацептивами в непрерывном режиме в течение всего периода химиотерапии. К настоящему моменту известно, что из 22 пациенток, начавших терапию в возрасте от 18 до 40 лет, 8 забеременели и родили 9 здоровых детей. Криозамораживание спермы не применялось, тем не менее из 32 мужчин, закончивших специальное лечение в возрасте от 19 до 55 лет, 4 сообщили, что стали отцами после окончания лечения. Чаще гонадотоксичность связывают с применением высоких доз алкилирующих препаратов, между тем, в протоколе BEACOPPэск в модификации доза циклофосфана не отличалась от классического варианта BEACOPPэск, для которого характерно негативное воздействие на репродуктивную систему. Есть основание предполагать, что умеренная редукция этопозида и замена прокарбазина на дакарбазин снижают остроту проблемы. За период наблюдения развития вторичных миелоидных опухолей не отмечено. Однако у 1 пациентки на 76-м месяце наблюдения диагностирована еще одна злокачественная опухоль - гормоночувствительный рак молочной железы, - связь которой с проведенным лечением неочевидна. На фоне редукции суммарных доз применяемого преднизолона не отмечено эпизодов развития асептических некрозов костей, способных инвалидизировать больных. По результатам проведенного анализа и согласно данным литературы, нерешенной проблемой терапии ЛХ остаются рецидив и развитие резистентности к проводимой терапии. Примерно 20% пациентов не отвечают на противоопухолевое лечение или имеют рецидив после выполнения первой программы терапии в полном объеме [8]. Прогноз у больных, не ответивших на первое лечение, или при развитии рецидивов заболевания (особенно ранних) менее благоприятен. Однако использование высокодозной химиотерапии (ВДХТ) с аутоТГСК позволяет добиться излечения более чем у 1/2 больных с химиочувствительной ЛХ, к которым относят пациентов, отвечавших на проводимую ранее терапию 2-й линии (чувствительный рецидив), и больных с рецидивом ЛХ, еще не получавших терапии 2-й линии (рецидив с нетестированной чувствительностью) [9, 10]. Благодаря этому ВДХТ с аутоТГСК стала общепринятым стандартом лечения в обозначенных выше клинических ситуациях. Однако у 1/3 больных с ранее рефрактерным течением заболевания, имеющих 1 рецидив и более, массивное опухолевое поражение и ПЭТ-позитивность на момент проведения аутоТГСК, развивается рецидив ЛХ, что требует поиска новых возможностей терапии. Поиски новых возможностей оказания медицинской помощи именно этой категории больных являются приоритетным направлением в терапии ЛХ. С февраля 2016 г. в Российской Федерации зарегистрирован первый таргетный препарат для терапии рецидивирующих и рефрактерных форм ЛХ -иммуноконъюгат брентуксимаб ведотин, состоящий из трех компонентов: моноклонального антитела CD30+, экспрессируемого на опухолевых клетках, мощного ингибитора полимеризации тубулина - монометилауристатина Е и связующего линкера, который разрушается под действием протеаз. Согласно опубликованным данным 5-летнего наблюдения применение брентуксимаба ведотина оказалось высокоэффективным в крайне неблагоприятной группе 102 больных с рецидивами ЛХ после ВДХТ с аутоТГСК. Так, общий ответ был достигнут у 72% пациентов, из них у 33% получены полные ремиссии. Расчетная 5-летняя ОВ составила 41% (95% ДИ 31-51), медиана ОВ - 40,5 мес, а медиана ВБП составила 9,3 мес [11]. Следует отметить, что в группе больных с полной ремиссией медиана ОВ и ВБП не достигнута, а 38% пациентов (из группы достигших ремиссии) на момент окончания исследования сохраняют полную ремиссию заболевания. Препарат имеет благоприятный профиль безопасности, в 1/2 (55%) случаев имеют место проявления сенсорной периферической нейропатии, которые управляемы и со временем полностью купируются либо достигается значительное улучшение (по данным 3-летнего наблюдения) [11]. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании AETHERA оценивалось применение брентуксимаба ведотина у пациентов с рецидивом и рефрактерными формами ЛХ с высоким риском прогрессии заболевания после проведения высокодозной химиотерапии с последующей аутоТГСК. В исследование были включены 329 пациентов: группа брентуксимаба ведотина - 165 человек, группа плацебо - 164 человека. Медиана количества циклов введения брентуксимаба ведотина - 15, препарат назначали в дозе 1,8 г/кг массы тела внутривенно капельно в виде инфузий каждые 3 нед. Медиана выживаемости для пациентов в группе брентуксимаба ведотина составляла 42,9 мес, тогда как в группе плацебо - 24,1 мес. В исследовании доказано, что применение брентуксимаба ведотина снижает риск прогрессии заболевания на 43%, препарат обладает благоприятным профилем безопасности и переносимости [12]. В настоящее время у онкогематологов появились новые возможности контроля над заболеванием, а у пациентов - реальный шанс на выздоровление. Заключение Анализ собственных данных позволяет заключить, что использование программной ПХТ BEACOPPэск в модификации для терапии распространенных стадий ЛХ обладает контролируемым и предсказуемым профилем токсичности, является высокоэффективным и улучшает показатели ОВ и прогноз заболевания. Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов. Информация о спонсорстве. Исследование не имело спонсорской поддержки.

About the authors

V S Kanin

Regional Oncology Centre

Email: dr.v.kanin@gmail.com
680042, Russian Federation, Khabarovsk, Voronezhskoe sh., d. 164

E S Kanin

S.I.Sergeev 1 Teaching Hospital

680009, Russian Federation, Khabarovsk, ul. Krasnodarskaia, d. 9

M I Dolgaleva

Regional Oncology Centre

680042, Russian Federation, Khabarovsk, Voronezhskoe sh., d. 164

References

Supplementary files