Liposarcomas: morphological subtypes, prognostic factors and therapeutic options

Abstract

The article shows the literature review of the biology, prognostic factors and the results of liposarcomas treatment according to the histological subtypes and the localization of the primary tumor. We are also discussing the modern options of systemic therapy, including the original chemotherapy regimens, developed in N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center, and new effective therapeutic agents.

Full Text

Саркомы мягких тканей (СМТ) относятся к редким опухолям; ежегодно в России регистрируется около 3,5 тыс. новых случаев, что составляет менее 1% от всех онкологических заболеваний [1]. СМТ длительное время считались практически химиорезистентными опухолями. Это было связано с тем, что целая группа разнородных по строению, локализации и степени дифференцировки опухолей была объединена в один нозологический класс - саркома. Индивидуализация лекарственного лечения с учетом гистологического подтипа, степени злокачественности опухоли и физического статуса пациента позволяет значительно увеличить показатели выживаемости. Липосаркомы - это наиболее часто встречающийся гистологический подтип сарком, по данным SEERs (Программа наблюдения, эпидемиологии и конечных результатов Национального института онкологии США), составляет 12,8% [2]. Заболеваемость - не более 2,5 случая на 1 млн населения [3]. В 24% случаев липосаркомы локализуются на конечностях, в 45% - ретроперитонеально [4]. По происхождению это злокачественные мезенхимальные новообразования, состоящие из жировой ткани с разным уровнем клеточной атипии и возможными включениями из саркоматозных клеток нежировой природы. Выделяют следующие морфологические подтипы липосарком: · высокодифференцированная липосаркома (WDLPS)/атипичная липоматозная опухоль (ALT); ALT составляет 40-45% всех липосарком; · дедифференцированная липосаркома (DDLPS) - составляет 5%; · миксоидная липосаркома (MLPS)/круглоклеточная липосаркома (RCLPS) - 30-35% всех липосарком; · плеоморфная липосаркома (PLPS) - менее 15% всех липосарком [5-7]. С точки зрения происхождения WDLPS и DDLPS должны быть объединены вместе, так как DDLPS образуется при дедифференцировке WDLPS. Столь подробная классификация липосарком критически необходима для принятия решения о тактике лечения (табл. 1). Высокодифференцированный вариант опухоли имеет низкую степень злокачественности, не обладает метастатическим потенциалом, летальность не превышает 11% [8, 9]. DDLPS, RCLPS и PLPS, как правило, имеют высокую степень злокачественности, и смертность от заболевания составляет 28, 21% и от 35 до 50% соответственно [8, 10-12]. Высокодифференцированные липосаркомы WDLPS/ DDLPS являются наиболее часто встречающимся гистологическим подтипом. В соответствии с последним изданием классификации Всемирной организации здравоохранения термин «высокодифференцированная липосаркома» заменен на «атипичная липоматозная опухоль» в связи с отсутствием метастатического потенциала (при условии отсутствия дедифференцировки). WDLPS и ALT биологически являются абсолютно одинаковыми, но для пациентов используются разные названия: ALT - для резектабельных опухолей конечностей, когда возможны выполнение широкого иссечения и доброкачественное течение заболевания с хорошим прогнозом, а WDLPS - для забрюшинных и опухолей средостения, когда затруднительно выполнить широкое иссечение и, вероятнее всего, пациент погибнет от рецидива болезни [13]. По кариотипу эти гистологические подтипы характеризуются наличием кольцевых хромосом, которые располагаются на хромосоме 12q13-15 в виде амплифицированных и гиперэкспрессированных онкогенов MDM2 и CDK4 [14-16]. Данные онкогены могут быть использованы для дифференциальной диагностики липом и липосарком. DDLPS по определению является ALT с развитием компонентов разной степени дифференцировки, характеризуется более агрессивным течением и наиболее часто локализуется в забрюшинном пространстве [7, 11]. Гистологический подтип MLPS/RCLPS является вторым по встречаемости среди липосарком и составляет около 20%, часто встречается в молодом возрасте. MLPS является наиболее часто встречающейся липосаркомой в детском и юношеском возрасте. Высокая степень злокачественности определяется наличием круглоклеточного компонента более 5%, при низкой степени злокачественности метастатический потенциал не превышает 10% [8, 17]. При прогрессировании MLPS, как правило, характеризуется появлением дедифференцировки в виде увеличения количества круглоклеточного компонента. В 95% случаев при этом гистологическом подтипе выявляется реципрокная транслокация хромосом 12 и 16 t(12;16)(q13;p11) [18, 19]. Эта транслокация приводит к слиянию гена CHOP и TLS (транслокация гена при липосаркоме, также называемого FUS) и синтезу гибридного белка FUS-CHOP [18, 20]. Ген CHOP кодирует транскрипционный фактор, ответственный за дифференцировку адипоцитов и блокаду роста опухоли [21]. TLS - это РНК-связанный белок, участвующий в РНК-процессинге, который взаимодействует с гормонами щитовидной железы, стероидными гормонами и рецепторами ретиноидов [22]. Этот образовавшийся ген кодирует три различных транскрипта (типы I-III), при этом тип II наиболее часто обнаруживается при MLPS/RCLPS [23]. M.Kuroda и соавт. [23] показали, что встраивание гена FUS-CHOP в преадипоциты приводит к злокачественной трансформации и подавлению созревания адипоцитов. Таким образом, ген FUS-CHOP является аберрантным транскрипционным регулятором, влияющим на дифференцировку адипоцитов, стимулирующим их пролиферацию и опухолевую трансформацию. PLPS - это плеоморфная саркома высокой степени злокачественности, в которой выявляются не только липобласты, но и зоны WDLPS или любых других линий дифференцировки [24]. Использование иммуногистохимии позволяет провести дифференциальную диагностику с другими плеоморфными саркомами высокой степени злокачественности. Приблизительно в 30-50% отмечается положительная окраска на S-100, нежировые участки могут давать положительную окраску на гладкомышечный актин SMA (45-49%), CD34 (40%) и десмин (13-19%) [10, 12], также отдельные подтипы могут давать положительную окраску на эпителиальные маркеры - эпителиальный мембранный антиген EMA (26%), кератин-6 (21%) [10, 12]. С генетической точки зрения у большинства PLPS выявляются увеличение количества хромосом и их комплексная структурная перестройка [25]. В отличие от WDLPS/ DDPLS и MLPS/RCLPS характерные онкогенные события не выявляются [26]. Около 5% всех липосарком невозможно отнести к упомянутым подтипам, иногда выявляются особенности из разных подтипов в одной опухоли, и в такой ситуации опухоль классифицируется как липосаркома смешанного типа. Клинические особенности Как правило, липосаркомы представляют собой безболезненную растущую массу. Заболеваемость среди мужского пола и женского практически одинаковая и наиболее часто встречается на 6-й декаде жизни [27]. В зависимости от локализации опухоли липосаркомы могут достигать гигантских размеров и при этом не вызывать каких-либо симптомов заболевания. WDLPS - это подтип, характеризующийся местным рецидивированием, медленным темпом роста и никогда не метастазирует. Забрюшинные WDLPS также не обладают метастатическим потенциалом, но могут перерождаться в DDLPS, что непосредственно влияет на частоту местных рецидивов и прогноз. Дедифференцировка в DDLPS происходит в основном при забрюшинной локализации (17% по сравнению с 6% на конечностях) [9] и, как правило, в рецидивных опухолях - 20% при первом рецидиве по сравнению с 44% при втором [28]. MLPS наиболее часто возникают в глубоких мягких тканях конечностей, преимущественно располагаясь на бедре. Забрюшинные MLPS встречаются редко, как правило, у пациентов более молодого возраста [17]. Этот подтип часто рецидивирует и у 1 из 3 больных метастазирует в нетипичные для сарком локализации - например, мягкие ткани, кости, а не легкие [17]. Частота метастазов в кости выше, чем в легкие (17% по сравнению с 14%) [29]. PLPS относятся к липосаркомам высокой степени злокачественности с наиболее частой локализацией на нижних конечностях (47%) и реже в других областях - верхние конечности (18%), туловище (14%) и забрюшинное пространство (7%) [10, 12]. По сравнению с другими подтипами PLPS имеют наиболее агрессивное течение - высокий темп роста, рецидивируют в 30-50%, частота метастазирования составляет 30-50%, смертность - 35-50% [10, 12]. В отличие от WDLPS и MLPS, PLPS метастазируют преимущественно в легкие [10, 12]. При сравнении с другими плеоморфными саркомами высокой степени злокачественности PLPS отличает более длительное клиническое течение [4, 30]. Особенности диагностики Поскольку липосаркомы наиболее часто представляют собой большие гетерогенные узлы, в которых выявляется как хорошо дифференцированный компонент, так и дедифференцированный, на первом этапе, до проведения биопсии, необходимо выполнение МРТ- или КТ-исследований. WDLPS наиболее часто выглядит как большой узел жировой плотности в толстой капсуле с наличием внутри опухолевых перегородок - септ и иногда зон, отличающихся по плотности от жировой [31]. Такие зоны нежировой плотности размером более 1 см с большой вероятностью состоят из дедифференцированного компонента и должны являться мишенью при выполнении биопсии [31]. Выполнение открытых биопсий предпочтительно, это связано с большим шансом обнаружения дедифференцированных участков опухоли, что впоследствии будет иметь решающее значение в выборе тактики лечения больного. В MLPS находится большое количество жидкости, что патогномонично проявляется низким МРТ-сигналом в Т1 и высоким - в Т2. Опухоли, как правило, больших размеров, с четкими краями, располагающиеся в толще мышечной ткани с жировыми вкраплениями [31]. Первичное стадирование липосарком должно проводиться с использованием КТ грудной клетки, брюшной полости и сцинтиграфии костей скелета. В случаях липосарком низкой степени злокачественности в периоде динамического наблюдения возможна замена КТ на обычную рентгенографию грудной клетки с учетом низкого метастатического потенциала. MLPS часто метастазируют в позвоночник, оптимальным методом обследования является магнитно-резонансная томография позвоночного столба до начала лечения больного. Несмотря на то, что локальное лечение метастатического процесса носит паллиативный характер, широкое иссечение солитарных очагов может значительно увеличить выживаемость некоторых больных [29]. Факторы прогноза Большинство прогностических данных при липосаркомах основывается на ретроспективных анализах из больших саркомных центров и популяционных исследованиях из Скандинавии (табл. 2) [8, 9, 11, 24, 30, 32-36]. При липосаркомах низкой степени злокачественности с локализацией на конечностях или туловище выживаемость без прогрессирования (ВБП) составляет 95% по сравнению с 70% - при липосаркомах высокой степени злокачественности той же локализации [34]. При липосаркомах низкой степени злокачественности с локализацией в забрюшинном пространстве ВБП составляет 87% по сравнению с 50% для опухолей высокой степени злокачественности [34]. Также к факторам прогноза относятся края резекции и проведение лечения в специализированных саркомных центрах [32, 33]. По данным S.Weiss и V.Rao [9], 91% забрюшинных WDLPS рецидивирует по сравнению с 43% при локализации на конечностях. Для DDLPS риск метастазирования одинаков для любой локализации, однако ВБП значительно ниже при DDLPS (89% при липосаркоме по сравнению с 66%) [11]. При MLPS и RCLPS некоторые саркомные группы определили в качестве факторов прогноза процент круглых клеток и наличие некроза в опухоли. Так, в анализе S.Kilpatrick и соавт. [8] опухоли с наличием круглоклеточного компонента более 25% метастазировали в 58% случаев, 10-летняя ВБП составила 40% по сравнению с 26% и 66% при круглоклеточном компоненте менее 25%. При PLPS J.Hornick и соавт. [12] определили следующие факторы прогноза: возраст старше 60 лет, центральная локализация опухоли, размер опухоли и митотическая активность опухоли. Лечение локализованной стадии Широкое иссечение является стандартом лечения всех сарком низкой степени злокачественности, включая и липосаркомы [4, 13, 37-40]. Применение лучевой терапии как в неоадъювантном, так и в адъювантном режиме не влияет на общую выживаемость (ОВ), но снижает частоту появления местных рецидивов [41]. Результаты хирургического лечения липосарком высокой степени злокачественности остаются до сих пор неудовлетворительными. В связи с этим в разных клиниках используются такие дополнительные методы, как химиотерапия и лучевая терапия [42-47]. Лечение больных с местно-распространенными липосаркомами и рецидивами В лечении местно-распространенных липосарком высокой степени злокачественности и рецидивов могут применяться комбинированные методики с включением химиотерапии, лучевой терапии, гипертермии с химиотерапией и регионарной изолированной перфузии конечностей с фактором некроза опухоли с мелфаланом как в адъювантном, так и неоадъвантном режиме. Системная терапия используется в тех же режимах, как и при диссеминированных формах, наиболее значим неоадъювантный подход, способный обеспечить сокращение размеров опухоли и перевести ее в операбельное состояние [48-52]. Особенности лекарственного лечения MLPS считаются наиболее химиочувствительным гистологическим подтипом с частотой объективного ответа до 50%, далее следуют PLPS - 33% и DDLPS - 12-25% [53, 54]. При анализе данных 208 больных в рамках исследования по изучению эффективности химиотерапии при WDLPS/ DDLPS частота объективных ответов составила 12%, ВБП - 4,6 мес и ОВ - 15,2 мес [53], что говорит о низкой чувствительности этого подтипа к системной химиотерапии ифосфамидом по сравнению с другими СМТ [55-57]. Арсенал химиотерапевтических препаратов практически не менялся с 1970-х годов, когда в практику вошел доксорубицин, и до начала XXI в., за исключением регистрации в 1980-х годах ифосфамида. Стандартом первой линии лекарственной терапии СМТ в целом и липосарком в частности является доксорубицин. В 1974 г. Обрайном и в 1993 г. Робертом Бенджамином была доказана дозозависимость эффективности доксорубицина и ифосфамида. Согласно данной концепции нами был разработан новый режим первой линии терапии распространенных или метастатических СМТ - HD AI (high dose - высокодозный AI). Для комбинированного режима были выбраны средние дозы препаратов: доксорубицин 60 мг/м2 в виде болюсного введения и ифосфамид 10 г/м2 в виде 5-дневной непрерывной инфузии. Данный режим показал свою эффективность у пациентов с липосаркомой, синовиальной саркомой и злокачественной фиброзной гистиоцитомой и позволил вдвое увеличить ОВ (с 10 до 19,2 мес) и на 44% увеличить время до прогрессирования болезни по сравнению с ранее используемыми режимами первой линии [58]. Следует отметить, что данный режим показал низкую эффективность в отношении лейомиосарком и требует соблюдения протокола сопроводительной терапии для обеспечения низкого уровня токсичности. В 2009 г. были представлены результаты многоцентрового исследования II фазы по изучению эффективности и переносимости трабектедина у больных местно-распространенными и диссеминированными СМТ при прогрессировании после антрациклинов или ифосфамида, которые назначались в качестве первой линии терапии. В исследование были включены 270 больных только липосаркомами и лейомиосаркомами, которые были рандомизированы в 2 группы: в 1-й препарат назначался еженедельно в дозе 0,58 мг/м2, во 2-й - пациенты получали трабектедин в виде суточной инфузии в дозе 1,5 мг/м2 1 раз в 3 нед. В группе суточной инфузии было показано увеличение ВБП на 61% (медиана 13,9 мес) по сравнению с еженедельным введением [59]. Однако в дальнейших исследованиях было продемонстрировано, что из всех липосарком наиболее чувствительными к терапии трабектедином являлись MLPS [60-63]. В 2007 г. на основании результатов исследования II фазы трабектедин был зарегистрирован в Европе и в 2008 г. - в Российской Федерации для лечения больных местно-распространенными и диссеминированными СМТ после прогрессирования на терапии антрациклинами и ифосфамидом, демонстрируя наибольшую эффективность при липосаркомах и лейомиосаркомах. В то же время в США в регистрации препарата было отказано с рекомендациями со стороны Управления по контролю пищевых продуктов и лекарств в США (Food and Drug Administration) проведения исследования III фазы. Исследование III фазы было проведено как прямое сравнительное исследование трабектедина и дакарбазина у пациентов с распространенной липосаркомой или лейомиосаркомой, получавших препараты либо после предшествующей комбинированной терапии антрациклином и ифосфамидом, либо после лечения антрациклином плюс одна или несколько дополнительных схем цитотоксической химиотерапии. Это исследование не достигло первичной конечной точки в виде увеличения ОВ при применении трабектедина по сравнению с дакарбазином (медианы составили 12,4 мес в группе трабектедина и 12,9 мес в группе дакарбазина, относительный риск - ОР 0,87; p=0,37), однако трабектедин значимо увеличивал медиану ВБП (4,2 мес в сравнении с 1,5 мес, ОР 0,55, 95% доверительный интервал - ДИ 0,44-0,70; p<0,001) [64]. В нашем собственном исследовании по изучению эффективности трабектедина у пациентов с СМТ, куда вошли 53 пациента, была выявлена более низкая ОВ при липосаркоме (медиана составила 8,3 мес) по сравнению с группой пациентов с лейомиосаркомами (медиана - 11,65 мес) [65]. Данные результаты можно объяснить возможным наличием более дифференцированного компонента в опухоли, снижающего эффективность препарата, по сравнению с истинными MLPS, а также малой выборкой пациентов. В 2009 г. были опубликованы первые результаты исследований по использованию таргетной терапии при диссеминированных СМТ, в частности по эффективности пазопаниба, нового ингибитора тирозинкиназ, при его назначении после прогрессирования заболевания на стандартной химиотерапии [66]. В исследование были включены 142 пациента, которые были стратифицированы на 4 подгруппы в зависимости от гистологического подтипа опухоли: лейомиосаркомы, липосаркомы, синовиальные саркомы и др. При липосаркомах пазопаниб продемонстрировал низкую активность, поэтому пациенты с липосаркомами не включались в исследование III фазы, и препарат не зарегистрирован для лечения данного подтипа СМТ. Новым перспективным препаратом для лечения неоперабельных липосарком является эрибулин, уже известный онкологам в России с 2013 г. как препарат, который показал в клинических исследованиях достоверное увеличение ОВ у пациентов с местно-распространенным и метастатическим раком молочной железы [67, 68]. С июня 2016 г. эрибулин стал доступен для лечения взрослых пациентов с неоперабельными липосаркомами, получавшим ранее химиотерапию антрациклинами по поводу распространенного или метастатического процесса (за исключением тех пациентов, которым не могли назначаться данные препараты) [69]. Эрибулин относится к ингибиторам динамики микротрубочек. Механизм действия препарата отличается от других ингибиторов тубулина: эрибулин тормозит фазу роста микротрубочек, не влияя на фазу укорачивания, что приводит к нарушению формирования митотического веретена деления вследствие образования неактивных тубулиновых агрегатов, и в результате - к необратимой блокаде клеточного цикла в фазах G2/M и апоптозу опухолевых клеток [69]. Эрибулин также способен индуцировать фенотипические сдвиги в опухоли посредством инверсии эпителиального-мезенхимального перехода [70]. Антипролиферативная активность препарата была продемонстрирована на доклинических моделях сарком. В исследовании отмечалось, что эрибулин индуцировал ремоделирование сосудистой сети, которое приводило к усилению кровоснабжения опухоли и дифференцировки ее клеток [71]. Эффективность эрибулина у пациентов с СМТ была продемонстрирована в исследовании II фазы после максимум одного режима комбинированной химиотерапии или 2 линий монотерапии по поводу распространенного заболевания. В данном исследовании у 12 (32%) из 38 пациентов с лейомиосаркомами и у 15 (47%) из 32 пациентов с липосаркомами отсутствовало прогрессирование через 12 нед после начала терапии при благоприятном профиле токсичности [72]. На основании полученных результатов было инициировано многоцентровое рандомизированное открытое исследование III фазы (309) по сравнению монотерапии эрибулином и дакарбазином с включением 452 пациентов с гистологически верифицированными местно-распространенными или диссеминированными липо- или лейомиосаркомами, в анамнезе получившими не менее 2 линий химиотерапии [73]. Пациенты были рандомизированы на 2 группы в соотношении 1:1: 1-я группа получала дакарбазин (максимальная доза - 1200 мг/м2) каждые 3 нед; 2-я - эрибулин (1,4 мг/м2) - в 1 и 8-й день каждые 3 нед. В качестве первичной конечной точки была выбрана ОВ, которая напрямую характеризует клиническую эффективность проводимого лечения [74]. Вторичными конечными точками являлись ВБП, число пациентов, которые оставались живы и не имели прогрессирования через 12 нед после рандомизации, и число пациентов с положительным клиническим эффектом [полный ответ, частичный ответ, стойкая стабилизация заболевания (≥11 нед)], безопасность и переносимость эрибулина и дакарбазина. Кроме этого, в рамках исследования оценивались частота объективного ответа, контроля над заболеванием, длительность стабилизации, качество жизни пациентов. Исследование достигло основной конечной точки: эрибулин продемонстрировал статистически достоверное преимущество по показателю ОВ по сравнению с дакарбазином в общей популяции пациентов (ОР 0,77; 95% ДИ 0,62-0,95; p=0,0169): показатели составили 13,5 мес (95% ДИ 10,9-15,6) и 11,5 мес (9,6-13,0) соответственно [73]. Необходимо отметить, что ни в одном из ранее проводимых исследований III фазы по оценке эффективности разных препаратов, которые назначались в режиме монотерапии при неоперабельных СМТ, достоверных различий по показателю ОВ достичь не удалось. При подгрупповом анализе наибольшее преимущество эрибулина в виде увеличения ОВ и ВБП было получено у пациентов с липосаркомами. Медиана ОВ в подгруппе эрибулина составила 15,6 мес (95% ДИ 10,2-18,6), в подгруппе дакарбазина - 8,4 мес (5,2-10,1) р=0,0006. Медиана ВБП - 2,9 мес и 1,7 мес соответственно (ОР 0,521; 95% ДИ 0,346-0,784; p=0,0015) [73, 75]. В группу липосарком вошли 65 пациентов (45,4%) с DDLPS, 55 пациентов (38,5%) с MLPS или RCLPS и 23 пациента (16,1%) с PLPS. Эрибулин продемонстрировал значимую разницу в виде увеличения ОВ по сравнению с дакарбазином при всех гистологических подтипах; наибольшее преимущество было получено у пациентов с DDLPS (18,0 и 8,1 мес соответственно) и PLPS (22,2 и 6,7 мес соответственно) [73, 75]. В отличие от липосарком в подгруппе пациентов с лейомиосаркомами достоверного преимущества эрибулина перед терапией дакарбазином продемонстрировано не было: медиана ОВ составила 12,7 мес (9,8-14,8) и 13,0 мес (11,3-15,1) соответственно. Медиана ВБП в общей популяции пациентов (липо- и лейомиосаркомы) как для эрибулина, так и для дакарбазина составила 2,6 мес (ОР 0,88; 95% ДИ 0,71-1,09; p=0,23). Не отмечено значимых различий в отношении ВБП через 12 нед [76 (33%) пациентов в группе эрибулина и 64 (29%) в группе дакарбазина] и в отношении частоты клинического эффекта [105 (46%) и 107 (48%) соответственно]. Ни у одного из пациентов не было достигнуто полного ответа; частичный ответ достигнут у схожего числа пациентов в обеих группах - 9 (4%) в группе эрибулина и 11 (5%) в группе дакарбазина; аналогичные результаты были получены по стабилизации заболевания - 119 (52%) и 107 (48%) пациентов соответственно. Не выявлено значимых различий по частоте объективного ответа: 9 (4%) пациентов в группе эрибулина и 11 (5%) - в группе дакарбазина. Стабилизация заболевания длительностью более 11 нед была достигнута у 96 (42%) пациентов в группе эрибулина и у 96 (43%) пациентов в группе дакарбазина. Группы эрибулина и дакарбазина не отличались по качеству жизни [73]. Возникшие во время лечения нежелательные явления привели к отмене исследуемого препарата у 17 (8%) из 226 пациентов в группе эрибулина и 11 (5%) из 224 пациентов в группе дакарбазина; снижение дозы потребовалось у 58 (26%) пациентов в группе эрибулина и 32 (14%) пациентов в группе дакарбазина, приостановка терапии - у 74 (33%) и 72 (32%) пациентов соответственно. У 224 (99%) из 226 пациентов, получавших эрибулин, и 218 (97%) из 224 пациентов, получавших дакарбазин, были зарегистрированы возникшие во время лечения нежелательные явления; большинство из них были расценены как связанные с терапией - 210 (93%) в группе эрибулина и 203 (91%) - в группе дакарбазина. Нежелательные явления 3-й степени и более чаще регистрировались в группе эрибулина [152 (67%)] по сравнению с группой дакарбазина [126 (56%)]. Нейтропения и лейкопения чаще регистрировались у пациентов в группе эрибулина, а анемия и тромбоцитопения - у пациентов в группе дакарбазина. Частота фебрильной нейтропении 3-й степени и выше была низкой в обеих популяциях [73]. На основании полученных результатов эрибулин был зарегистрирован в США, Европе и России для лечения пациентов с неоперабельной липосаркомой. Таким образом, индивидуализация противоопухолевого лечения, являющаяся одним из основных направлений современной онкологии, имеет принципиально важное значение в терапии СМТ. Внедрение в клиническую практику новых цитостатиков, таргетных препаратов и уже накопленный опыт позволяют говорить об актуальности дифференцированного подхода к выбору тактики лекарственной терапии при различных гистологических подтипах. Это предполагает выделение отдельных подгрупп пациентов, для которых эффективность того или иного режима будет максимальной. Исследование 309 по изучению эрибулина является первым исследованием III фазы, в рамках которого продемонстрировано статистически достоверное увеличение ОВ пациентов с неоперабельной липосаркомой, по сравнению с группой активного контроля, что позволяет рассматривать препарат в качестве эффективной опции для лечения данных больных после стандартной терапии антрациклинами.