Long-term effects of pediatric cancer therapy: 35-year clinical experience

Full Text

В течение последних 20 лет в терапии злокачественных опухолей у детей произошли кардинальные изменения, позволившие получить выздоровление у более чем 80% больных [1, 2]. Повышение выживаемости и выздоровление пациентов оказались возможными благодаря совершенствованию протоколов химиотерапии, программ сопроводительного лечения, техник оперативного вмешательства и лучевой терапии (ЛТ). Не менее важной в успешном лечении детей со злокачественными новообразованиями явилась интеграция в клиническую практику достижений иммунологии, молекулярной биологии и цитогенетики. Изучение механизмов онкогенеза определило ключевые белки, ферменты и рецепторы, способствующие опухолевой трансформации клетки [3]. Результаты фундаментальных исследований позволили синтезировать новый класс лекарственных препаратов - таргетных агентов, роль и место которых в лечении злокачественных опухолей у детей продолжает изучаться [4]. Дополнительный вклад в повышение выживаемости детей с онкопатологией вносит разработка программ сопроводительной терапии, включающей антибактериальные, противогрибковые, противовирусные, гемокомпонентные препараты [5]. Проведение интенсивного и эффективного противоопухолевого лечения ведет к увеличению продолжительности жизни лиц, в детстве излеченных от злокачественных новообразований, что позволяет оценить показатели их здоровья и определить отдаленные последствия проведенного лечения. Согласно результатам мировых исследований самыми распространенными причинами смерти у людей, излеченных в детстве от онкологического заболевания, являются: вторая опухоль, заболевания сердца и легких [6]. Примерно у 1/2 пациентов через 5 лет и более после окончания противоопухолевого лечения отмечаются нарушения со стороны общего состояния здоровья, нервно-психической сферы, функциональные ограничения, проблемы социальной адаптации [7]. К неблагоприятным отдаленным последствиям приводят все методы, используемые при лечении злокачественных опухолей у детей, а именно хирургический, химиотерапевтический и ЛТ. В США и Европе созданы научные группы по изучению связей между конкретными лечебными методами и последствиями, возникающими вследствие их применения. Актуальность аналогичных исследований признана и в России [8-10]. Ниже мы приведем отдельные данные, характеризующие обозначенную проблему. Так, к последствиям целого ряда хирургических вмешательств в процессе противоопухолевого лечения относится утрата конечности или иного органа, в зависимости от локализации поражения, что чаще всего требует реабилитационных мероприятий, продолжения их и после выздоровления пациента. Например, при протезировании сустава или конечности в реабилитационном периоде пациенту необходимы мероприятия, направленные на адаптацию к новому положению, освоение техники ходьбы на протезе, укрепление мышц всего тела для свободного удерживания равновесия. Также больной должен выполнять специальные упражнения, позволяющие добиться увеличения объема движений в протезированном суставе, избежать формирования контрактур. Или другой пример. Тиреоидэктомия, оварэктомия диктуют необходимость контролируемого назначения на длительный период времени заместительной терапии гормонами и динамического наблюдения эндокринолога [11-13]. Большинство химиопрепаратов в той или иной степени обладают органотоксичностью. Например, препараты антрациклинового ряда обладают наиболее выраженной кардиотоксичностью, что является следствием окислительного метаболизма клеток миокарда, в частности, высвобождения свободных супероксидных (О2-) и высокотоксичных гидроксильных (ОН-) радикалов. При превышении кумулятивной дозы антрациклиновых антибиотиков 450 мг/м2 могут развиваться следующие осложнения: хроническая сердечная недостаточность, констриктивный перикардит, экссудативный перикардит, инфаркт миокарда, аритмии. Антрациклининдуцированная кардиотоксичность делится на три категории: острая, ранняя хроническая, поздняя хроническая. Острая кардиотоксичность проявляется в виде обратимого кратковременного нарушения сердечной деятельности в процессе лечения и встречается в 1% случаев [14, 15]. Ранняя хроническая кардиотоксичность возникает в течение первого года после окончания лечения антрациклинами и проявляется в виде дисфункции левого желудочка, нарастания сердечной недостаточности. Поздняя хроническая сердечная недостаточность проявляется по прошествии более 1 года от окончания лечения и связана с гибелью кардиомиоцитов, истончением стенки миокарда, а в некоторых случаях - прогрессирующей дилатацией левого желудочка. Риск развития данных осложнений возрастает при применении ЛТ в суммарной дозе более 30 Гр до или после программ лечения, включающих антрациклины, а также при комбинировании их с такими препаратами, как трастузумаб, циклофосфамид, блеомицин, винкристин [9]. В процессе лечения антрациклинами необходимо мониторировать сердечные функции путем регулярных эхокардиографических исследований. Важной рекомендацией является назначение пациентам, находящимся в группе риска по кардиотоксичности, после окончания противоопухолевого лечения динамического наблюдения у кардиолога даже при отсутствии клинических симптомов, с мониторированием сердечных функций путем регулярных (1 раз в год) исследований электрокардиографии (ЭКГ) и эхокардиографии (ЭхоКГ). Согласно данным зарубежных авторов, наиболее эффективным кардиопротектором, применяющимся для профилактики кумулятивной хронической кардиотоксичности антрациклинов, является дексразоксан [16-18]. Химиотерапии злокачественных новообразований во многих случаях свойственна выраженная печеночная токсичность, наиболее серьезным проявлением которой является фиброз. Обладают этим свойством метотрексат, 6-меркаптопурин, бусульфан [3]. В группе риска вирусных поражений печени находятся пациенты со злокачественными новообразованиями, которым проводятся массивные гемотрансфузии, в связи с чем риск развития у них гепатитов В, С, G, TTV возрастает в десятки раз. Данное обстоятельство диктует необходимость проведения в процессе и после окончания лечения вирусного мониторинга и ультразвукового контроля состояния органов брюшной полости. К опасным осложнениям химиотерапевтического лечения злокачественных новообразований у детей относится и нарушение легочной функции, что проявляется снижением оксигенации, гипоксемией. Чаще данное состояние диагностируется при лечении бусульфаном («бусульфановое легкое»), циклофосфамидом, блеомицином. Морфологическая картина данных состояний характеризуется диффузным легочным фиброзом, рентгенологическая - интерстициальным и интраальвеолярными инфильтратами, клиническая - выслушиванием при аускультации легких хрипов на вдохе [19]. Многие химиотерапевтические препараты, применяемые при лечении злокачественных новообразований у детей, могут способствовать нарушению или ухудшению функции половых желез. Группу риска развития гонадной дисфункции при этом составляют пациенты пубертатного возраста. Так, применение алкилирующих агентов, в частности циклофосфамида, ифосфамида (при достижении кумулятивной дозы препарата 16 г/м2), может приводить у лиц мужского пола к поражению яичек, как следствие, к стерильности и прекращению продукции тестостерона. Прямое облучение яичек при острых лейкозах также может приводить к олиго- и аспермии. Оценка влияния непосредственно ЛТ на развитие данных осложнений трудна, поскольку больные получают при этом и интенсивную полихимиотерапию. У лиц женского пола, находящихся в пубертатном возрасте на момент начала противоопухолевого лечения, возможно поражение яичников, выражающееся в аменорее, преждевременной менопаузе, нарушении продукции эстрогена, снижении фертильности. Стойкую дисфункцию яичников вызывает и интенсивная полихимиотерапия, проводимая в сочетании с облучением малого таза в дозе более 8 Гр с вовлечением яичников. У девочек в целом ряде наблюдений при этом задержка полового развития сочетается с отсутствием вторичных половых признаков, в то время как у мальчиков последнее не встречается [3]. Данное обстоятельство объясняется тем, что клетки Лейдига, ответственные за вторичные половые признаки, являются химиорезистентными, а в ходе химиотерапии страдает главным образом герминогенный эпителий. Снижение продукции эстрогена и тестостерона у детей со злокачественными новообразованиями вследствие терапии циклофосфамидом и/или ифосфамидом является фактором, приводящим к нарушению остеогенеза, развитию остеопении и остеопороза. Опасность последних диктует необходимость регулярного контроля уровней лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и тестостерона у данной группы пациентов [12, 13]. Одной из наиболее широко используемых в противоопухолевом лечении детей группой препаратов являются кортикостероиды, которые могут быть причиной развития остеонекроза крупных суставов. Данное осложнение одно из наиболее тяжелых и длительных при лечении острого лимфобластного лейкоза у детей. Остеонекроз может протекать как бессимптомно, так и приводить к серьезным нарушением подвижности суставов, дегенеративным изменениям. Наиболее вероятным патогенетическим механизмом развития остеонекроза является нарушение кровоснабжения костной ткани. Также кортикостероиды индуцируют апоптоз остеобластов и остеоцитов при длительном введении в исследованиях in vitro [20, 21]. В результате продолженного приема кортикостероидов увеличивается количество адипоцитов в клеточном составе костного мозга вплоть до его жировой гипертрофии. К сожалению, никаких мер по профилактике развития остеонекроза у детей, получающих длительные курсы терапии кортикостероидами, в настоящее время не предусмотрено. Между тем актуальной является ранняя диагностика данного осложнения. С этой целью пациентам может быть рекомендовано прохождение плановых КТ-исследований суставов, наиболее подверженных гормониндуцированному остеонекрозу, проведение денсиометрии [22, 23]. Известны и другие отдаленные последствия длительно проводимого лечения стероидными гормонами. К последним относятся синдром экзогенного гиперкортицизма и катаракта. Динамическое наблюдение эндокринолога и офтальмолога с целью своевременной диагностики и коррекционной терапии данных осложнений - рекомендации, которые должны быть включены в программу диспансеризации детей, прошедших противоопухолевое лечение. Возникновение почечной недостаточности чаще всего связано с использованием нефротоксичных цитостатиков (главным образом препаратов платины и метотрексата). К настоящему времени разработаны условия химиотерапии, при которых частота и выраженность данного осложнения существенно снижаются. Факторами, снижающими риск почечной недостаточности, являются режим форсированного диуреза, лекарственный мониторинг и инфузия цисплатина в гипертоническом растворе натрия хлорида [5, 24]. Проводимое противоопухолевое лечение в детском возрасте пациента, согласно клиническим наблюдениям, может стать еще одним фактором высокого риска, в данном случае - осложнений в дальнейшем развитии психических функций ребенка. Дети, излеченные от опухолей головного мозга, наиболее подвержены развитию дефицита когнитивных функций, таких как: навыки устной речи, навыки визуально- пространственного восприятия, внимание, память, скорость психомоторных реакций [25]. Так, на основании исследования, проведенного на базе НИИ нейрохирургии им. Н.Н.Бурденко, эндокринные нарушения после комплексного лечения медуллобластомы у детей развиваются в 92% случаев и характеризуются множественным поражением эндокринных желез центрального и периферического характера: краниальное облучение вызывает дефицит гормонов гипофиза, спинальное облучение, в сочетании с полихимиотерапией, приводит к поражению периферических эндокринных желез [26]. ЛТ у больных медуллобластомой вызывает задержку роста, оказывая множественное влияние на разные составляющие ростового процесса: недостаточность гормона роста вследствие краниального облучения развивается в 78% случаев; нарушения в системе гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа развиваются у 60% больных после химиолучевого лечения медуллобластомы; в 57% случаев возникает первичное поражение щитовидной железы, проявляющееся повышенным уровнем тиреотропного гормона на фоне нормального или сниженного тироксина и гипотрофии щитовидной железы, в 3% случаев дисфункция носит центральный характер - снижается уровень тироксина на фоне нормального тиреотропного гормона. С целью уменьшения риска развития задержки роста, когнитивных нарушений общепринятой практикой во всех центрах детской онкологии является наличие возрастных ограничений при проведении краниального облучения: у детей до 3 лет краниоспинальное облучение исключено из программ противоопухолевого лечения. Серьезной проблемой для детей со злокачественными новообразованиями становятся нарушения функции скелетной и мышечной ткани, обусловленные отдаленными эффектами ЛТ в период активного лечения. Клинические проявления данного осложнения в детском возрасте существенно отличаются от таковых у взрослых и сказываются более заметно. Чаще при этом выявляются изменения со стороны позвоночника, выражающиеся в зависимости от возраста детей в диспропорциональном развитии, угнетении роста после крупнопольного облучения при лимфоме Ходжкина и опухоли Вильмса. Задержка роста может наблюдаться при облучении тел позвонков в дозе от 15 до 20 Гр и приводит к диспропорциональному развитию позвоночника. Кроме того, задержка роста может быть следствием непрямого воздействия на растущие ткани через нарушение гормональной регуляции вследствие облучения гипоталамо-гипофизарной области (снижение продукции соматотропного гормона) и области щитовидной железы (снижение продукции тиреотропного гормона). В последние годы накапливаются данные об отдаленных побочных эффектах таргетных препаратов, которые начинают применяться в детской онкологии. Так, ритуксимаб, существенно повысивший результаты терапии неходжкинских лимфом из зрелых В-клеток, способствует развитию гипогаммаглобулинемии и иммуносупрессии, что требует мониторинга сывороточного иммуноглобулина G и по показаниям - проведение заместительной терапии иммуноглобулином [9]. По мере совершенствования терапевтических подходов менялись схемы лечения и дозы препаратов, происходила тенденция к уменьшению дозы ЛТ в программах комплексного лечения злокачественных новообразований у детей. Анализ отдаленных осложнений терапии опухолей у детей активно проводится во всем мире, но, к сожалению, в российской детской онкологии данному аспекту лечения уделено недостаточно внимания. Таким образом, возникла необходимость обобщения и систематизации российского опыта по диагностике и анализу отдаленных последствий терапии злокачественных опухолей у детей. В исследование были включены 873 пациента, которые в период с 1979 по 2014 г., находясь в детском возрасте, были излечены от злокачественных новообразований: 515 (59%) - от гемобластозов и 358 (41%) - от солидных опухолей. Лиц мужского пола было 445 (51%), женского - 428 (49%). Анализ морфофункционального состояния опорно-двигательного аппарата выявил, что у 82 (9,4%) пациентов отмечались: сколиоз, атрофия и гипотрофия мышц, гипоплазия тел позвонков, костных структур после воздействия ЛТ, остеопороз и остеосклероз, нарушения формирования зубной эмали. С 1996 г. меняются подходы в терапии злокачественных опухолей у детей: активно разрабатываются и внедряются тактики органосохраняющих операций, совершенствуются (уменьшаются) показания к ЛТ, отмечается тенденция к снижению суммарных доз ЛТ. Все это существенно улучшило не только непосредственные, но и отдаленные результаты лечения онкопатологии у детей. Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата стали регистрироваться в 2 раза реже - у 43 (4,7%) пациентов. Состояние пищеварительной системы страдало у 620 (71%) лиц, излеченных в детстве от злокачественных новообразований (табл. 1). Наиболее частые изменения пищеварительной системы характеризовались патологией со стороны желчевыводящей системы: холециститы и холангиты диагностированы у 124 (20%) пациентов. Следует отметить, что токсические поражения печени (органа, обладающего высокими адаптационными и репаративными возможностями) не были выявлены ни у одного пациента. Широкое проведение в современных условиях детской онкологии программ сопроводительной терапии, лечения фебрильной нейтропении с включением антибактериальных препаратов способствовало нарушению биоценоза кишечника и развитию дисбиоза с преобладанием грибковой флоры у 99 (16%) пациентов. Жизненно необходимые для коррекции постхимиотерапевтических осложнений трансфузии компонентов крови стали причиной персистенции вирусных гепатитов В, С, G, TTV у 138 (16%) пациентов. По мере улучшения качества вирусологического контроля над компонентами крови данный показатель в последние годы снизился до 8% и имеет тенденцию к дальнейшему уменьшению. Состояние сердечно-сосудистой системы оценивалось по данным клинического осмотра, проведения ЭКГ и ЭхоКГ, что позволило выявить в 200 (23%) случаях развитие кардиомиопатии (при дозе антрациклинов более 400 мг/м2); в 48 (5,5%) - дистрофические изменения миокарда и нарушения коронарного кровообращения; в 15 (1,7%) - нарушения внутрисердечной проводимости. Морфофункциональные повреждения дыхательной системы, обусловленные лучевым воздействием, применением блеомицина и циклофосфамида, особенно часто встречались у детей в возрасте до 3 лет, поскольку легкие в это время находится на этапе активного формирования: происходит пролиферация альвеол и пневмоцитов 2-го порядка, которые обеспечивают синтез сурфактанта. Развитие фиброза легких и обструктивного синдрома было выявлено у 19 (2,2%) человек. Состояние мочевыделительной системы наиболее часто страдало у лиц, излеченных в детстве от нефробластомы, - у 178 (20,4%) пациентов, имеющих единственную почку, были отмечены следующие дисфункции: 25 (14%) - дисметаболическая нефропатия, 9 (5%) - хронический пиелонефрит, 2 (1,2%) - пузырно-мочеточниковый рефлюкс и у 1 (0,6%) пациента - хроническая почечная недостаточность. Эндокринные нарушения, обусловленные терапией злокачественного новообразования в детском возрасте, выявлены у 112 (12,8%) человек и были представлены гипотиреозом, узловым зобом, диэнцефальным синдромом, задержкой роста, нарушением менструальной функции, вторичной аменореей и бесплодием у девочек. У 2/3 больных, получивших ЛТ в дозе 26 Гр на область верхнего средостения, были выявлены субклинические проявления гипотиреоза, в 3% отмечалась гипоплазия молочных желез. Дисфункция половых желез, обусловленная применением циклофосфамида и/или ЛТ, характеризовалась нарушением менструальной функции, вторичной аменореей и бесплодием, более поздним (в среднем на 1 год) по сравнению со здоровыми сверстницами наступлением менархе. Причиной нарушений в иммунной системе лиц, в детстве излеченных от злокачественных новообразований, является как сам опухолевый процесс, так и проведенное противоопухолевое лечение. В нашем исследовании снижение абсолютного числа зрелых Т- и В-лимфоцитов, а также их субпопуляций отмечено у 93 (10,6%) детей в сроки от 6 мес до 1 года после окончания терапии. В связи со снижением показателей иммунитета проведение профилактических прививок у данной когорты пациентов следует начинать через 6 мес после окончания противоопухолевого лечения. Отдаленные последствия со стороны органов зрения и слуха после проведенной терапии злокачественных опухолей (главным образом, ретинобластомы), встречались с большей частотой у детей раннего возраста - у 63 (7,2%) пациентов - и выражались в деформации орбиты, нарушении зрения, катаракте вследствие применения стероидов или облучения в дозах более 10-15 Гр. При суммарной дозе ЛТ более 50 Гр развивались нейропатия зрительного нерва и хронический отит. Наибольший интерес в оценке отдаленных последствий противоопухолевого лечения пациентов детского возраста вызывает вопрос изучения частоты и спектра вторых опухолей у данной категории больных. Развитие вторых опухолей после окончания лечения первой опухоли было отмечено у 55 (6,3%) лиц. У 42 (76,4%) больных были диагностированы злокачественные опухоли и у 13 (23,6%) - доброкачественные. Распределение больных по полу оказалось приблизительно одинаковым - 42 (56,8%) девочки и 32 (43,2%) мальчика. Сроки появления вторых опухолей широко варьировали и составили от 8 мес до 24 лет (в среднем 8,5 года). Вторые опухоли кроветворной и лимфоидной тканей диагностировались через 8 лет, солидные опухоли - через 12 лет после окончания лечения первой опухоли (табл. 2). Среди вторых злокачественных опухолей солидной природы наиболее часто был диагностирован рак щитовидной железы (31%), реже - злокачественные опухоли костей и рак молочной железы (14,3 и 9,5% соответственно). Полученные нами данные могут быть связаны с применением ЛТ на область шеи и средостения в программах лечения первой опухоли. Вторые острые лейкозы (21,4%) были представлены острыми миелоидными (5 случаев) и лимфобластными (4 случая) лейкозами. Лечение вторых опухолей является большой проблемой в детской онкологии. Результаты терапии остаются неудовлетворительными. Резистентное течение и прогрессирование вторых опухолей в нашем исследовании были отмечены в 40% наблюдений. Вторые опухоли доброкачественной природы у лиц, в детстве получивших лечение с включением гормональных препаратов и/или ЛТ по поводу злокачественной опухоли, развились у 13 (23,6%) лиц, в детстве излеченных от злокачественных опухолей (табл. 3). Огромный научный интерес в изучении отдаленных последствий противоопухолевого лечения детей представляет анализ показателей здоровья потомства лиц, в детстве излеченных от злокачественных опухолей. Данный анализ был проведен в 147 семьях. В каждой из семей одному из родителей в детстве проводилось лечение по поводу злокачественной опухоли. Распределение родителей по полу составило 1:4 [29 (19,7%) мужчин, 118 (80,3%) женщин]; табл. 4. Среди злокачественных опухолей, по поводу которых один из родителей в детстве проходил лечение, преобладали гемобластозы - лимфома Ходжкина и острые лейкозы (23,1 и 10,9% соответственно). Реже встречались ретинобластома (10,2%) и рабдомиосаркома (8,8%). В 147 семьях родились 169 детей - 95 (56%) мальчиков и 74 (44%) девочки. Несмотря на отягощенный анамнез, связанный с проведенным противоопухолевым лечением в детстве, показатели здоровья рожденных детей были высокими. Так, доношенными родились 152 (90%) ребенка, оценка по шкале Апгар составила 8-9 баллов у 151 (89%) ребенка. Осложнения течения перинатального периода отмечены у 45 (26,6%) детей. Спектр перинатальных осложнений представлен в табл. 5. Важно отметить, что частота перинатальных осложнений в наблюдаемой группе оказалась сопоставима с таковой в семьях, в которых родителям в детстве не проводилось лечение по поводу злокачественной опухоли. Кроме того, пороки развития у потомства лиц, в детстве излеченных от онкологических заболеваний, были представлены органическим поражением центральной нервной системы, пороками сердца, гемангиомами, spina bifida. Частота указанных аномалий составляла 0,5-1,9% от всех рожденных детей и не отличалась от аналогичного показателя семей с неотягощенным онкологическим анамнезом. В течение всего периода наблюдения за состоянием здоровья детей практически здоровыми оказались 39 (23%) человек, что сопоставимо с официальными данными состояния здоровья детского населения России. Наибольший научный интерес представляет проблема развития злокачественных опухолей у потомства лиц, в детстве излеченных от онкопатологии. В нашем исследовании период наблюдения за состоянием здоровья потомства лиц, в детстве излеченных от злокачественных опухолей, составил от 1,5 мес до 23 лет. Злокачественные опухоли за это время развились у 16 детей, что составило 9,5% от всех родившихся детей в семьях, где один из родителей был в детстве излечен от злокачественного новообразования (табл. 6). Как видно из табл. 6, наиболее частой опухолью у детей, один из родителей которых был излечен от злокачественной опухоли, была ретинобластома (68,8%), в том числе в 6 наблюдениях - двусторонняя. С одинаковой частотой (по 12,5%) были диагностированы нефробластома и лимфома Ходжкина. Таким образом, современные подходы в детской онкологии позволили получить высокие показатели выживаемости больных, достигающие 95% даже при IV стадии при отдельных вариантах злокачественных опухолей. Вместе с этим высоким является риск развития у лиц данной категории отдаленных осложнений лечения, ухудшающих качество их жизни после выздоровления от злокачественных новообразований. Приведенные данные литературы и результаты собственных наблюдений служат основой для разработки индивидуальных программ диспансерного наблюдения и реабилитации лиц, в детстве излеченных от злокачественных новообразований, и их потомства. Диспансерное наблюдение за излечившимися детьми должна обеспечивать команда специалистов, в состав которой целесообразно включить детского онколога, офтальмолога, эндокринолога, невролога, ортопеда, психолога, инфекциониста, иммунолога, кардиолога и врача-генетика. Такой выбор специалистов обусловлен спектром вероятных отдаленных побочных эффектов противоопухолевой терапии и прогнозируемыми осложнениями. Полученные нами данные позволили констатировать тот факт, что состояние здоровья потомства лиц, в детстве излеченных от злокачественных новообразований, вполне удовлетворительное. Отклонения и нарушения здоровья вполне сопоставимы с таковыми при неотягощенном родительским онкологическим анамнезом. Тем не менее, мониторинг состояния здоровья должен начинаться пренатально, продолжаться в период новорожденности и на каждом этапе развития ребенка. Полученные данные служат основой для разработки индивидуальных программ реабилитации и диспансерного наблюдения излеченных от злокачественных новообразований лиц и их потомства.

About the authors

G E Zaeva

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

T T Valiev

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

Email: timurvaliev@mail.ru
115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

T F Gavrilenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E I Moiseenko

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

E G Medvedovskaya

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

S N Mikhailova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

Yu V Sinyagina

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center of the Ministry of Health of the Russian Federation

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

References

Supplementary files