Efficacy and safety of extimia® (empegfilgrastim): results of a double-blind controlled phase iii study in patients with diagnosis «breast cancer» receiving myelosuppressive chemotherapy

Full Text

З локачественные новообразования остаются одной из основных причин смертности населения России. Согласно последним опубликованным статистиче- ским данным, в России в 2008 г. новообразования занима- ли 2-е место в структуре причин смертности (13,9%), усту- пая заболеваниям системы кровообращения (57,1%), но опережая смертность от внешних причин (11,8%). В абсо- лютных значениях злокачественные новообразования в 2008 г. унесли 289 257 человеческих жизней [1]. Повышение эффективности лечения злокачественных новообразований во многом достигнуто за счет повыше- ния токсичности используемых химиопрепаратов и их сочетаний, однако вместе с усилением противоопухоле- вого действия усиливается и действие химиопрепаратов на нормальные ткани, в частности на кроветворный ор- ган - красный костный мозг. Нейтропения - уменьшение в крови числа нейтрофи- лов - является одним из самых частых дозолимитирую- щих побочных эффектов применения цитостатиков. Дан- ная патология, помимо непосредственной угрозы для жизни и здоровья пациентов, обусловленной риском тя- желых, а подчас и летальных инфекций, зачастую являет- ся причиной снижения дозы химиопрепаратов и удлине- ния интервалов между курсами химиотерапии (ХТ), что может значительно ухудшить шансы пациента на выздо- ровление или снизить выживаемость. Одним из самых серьезных осложнений ХТ является фебрильная нейтро- пения (ФН). Для профилактики и лечения нейтропении на протяже- нии последних 20 лет используют рекомбинантные пре- параты человеческого гранулоцитарного колониестиму- лирующего фактора (рчГКСФ) - филграстим и леногра- стим. рчГКСФ - фактор роста, который специфически дей- ствует на гемопоэтические клетки-предшественники гра- нулоцитарного ростка (КОЕ-Г) за счет связывания с соот- ветствующим рецептором [2, 3]. Он также регулирует не- которые функции зрелых нейтрофилов, включая хемо- таксис, миграцию и образование супероксида [4]. Эти эф- фекты лежат в основе способности экзогенного ГКСФ уменьшать продолжительность и тяжесть нейтропении различного происхождения. Применение ГКСФ у боль- ных нейтропенией, развившейся вследствие лечения мие- лосупрессивными (например, противоопухолевыми или противовирусными) препаратами, достоверно уменьшает частоту и тяжесть нейтропенических инфекций [5-7]. Выделение в чистом виде и клонирование ГКСФ были выполнены в середине 1980-х годов. Филграстим выраба- тывается Escherichia coli. Филграстим имеет незначитель- ные структурные отличия от ГКСФ. Недостатком рчГКСФ является относительно короткий период полувыведения этого препарата, из-за чего необходимо его ежедневное введение на протяжении всего периода нейтропении. При этом необходимая продолжительность курса лече- ния может составлять от нескольких дней у больных, по- лучающих ХТ, до нескольких месяцев у больных с ВИЧ-ассоциированной нейтропенией; больным врожденной нейтропенией применение филграстима может требо- ваться пожизненно. Ежедневные инъекции субъективно тяжело переносятся пациентами и сопряжены с риском соответствующих осложнений. Возможным решением этой проблемы является уве- личение периода полувыведения филграстима за счет мо- дификации его молекулы. Показано, что пегилирование увеличивает период полувыведения филграстима. Пегилированный филграстим обладает высокой эф- фективностью для лечения нейтропении и профилакти- ки нейтропенических осложнений у больных со злокаче- ственными новообразованиями, получающих миелосу- прессивную ХТ [8, 9]. Основным механизмом выведения пегилированного филграстима является рецептор-опосредованный про- теолиз. При его использовании у больных с нейтропени- ей пегилированный филграстим циркулирует в крови и стимулирует миелопоэз до тех пор, пока абсолютное чис- ло нейтрофилов (АЧН) не восстановится и нейтрофилы не разрушат препарат. Таким образом, выведение пегили- рованного филграстима из организма больных нейтро- пенией регулируется по механизму обратной связи [10]. Это обусловливает возможность однократного примене- ния пегилированного филграстима для лечения нейтро- пении и снижает риск гиперстимуляции миелопоэза. ЗАО «Биокад» разработан оригинальный препарат пе- гилированного филграстима (код BCD-017, международ- ное непатентованное наименование: эмпэгфилграстим), торговое наименование Экстимия®. Внедрение в клиническую практику российского пре- парата пегилированного филграстима Экстимия® спо- собствовало бы значительному повышению доступности современной сопроводительной терапии для больных со злокачественными новообразованиями. Дизайн исследования, используемая терапия Исследование по своему дизайну представляло собой двойное слепое сравнительное рандомизированное ис- следование в параллельных группах. В рамках исследова- ния эмпэгфилграстим применялся в дозах 6 мг и 7,5 мг, филграстим - в дозе 5 мкг/кг в сутки на протяжении 4 циклов ХТ по схеме доцетаксел 75 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2. Исследование проводилось на основании разре- шения Минздрава России №347 от 10 июня 2013 г. Цель исследования - изучение эффективности и без- опасности применения эмпэгфилграстима для профи- лактики нейтропении у больных раком молочной железы (РМЖ), получавших миелосупрессивную ХТ. В исследова- нии также производилось дополнительное определение фармакокинетических показателей после многократного введения исследуемых препаратов. В исследовании приняли участие 135 больных РМЖ, ко- торым было показано проведение ХТ по схеме доцетак- сел 75 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м-. Перед включением в исследование больные подписыва- ли форму информированного согласия, проходили не- обходимое обследование в рамках 28-дневного скринин- гового периода. После этого при принятии исследовате- лем решения о возможности их участия в исследовании для создания равнозначных групп больные подлежали стратификации в зависимости от проводившегося ранее лечения (ХТ проводилась/ХТ не проводилась) и массы те- ла (менее 50 кг, 50 кг и более и менее 80 кг, 80 кг и более), после чего больные распределялись в рандомизирован- ном порядке в одну из трех равноценных групп лечения в соотношении 1:1:1 в группу эмпэгфилграстима в дозе 6 мг, 7,5 мг или в группу сравнения (филграстим). В группах исследуемого препарата во 2-й день каждого цикла ХТ (через 24-27 ч после завершения введения хи- миопрепаратов) пациенты получали эмпэгфилграстим в дозе 6 мг (1-я группа) или 7,5 мг (2-я группа) в виде одно- кратной подкожной инъекции и плацебо №2 в объеме 0,0083 мл/кг массы тела также подкожно. Затем пациен- там этой группы ежедневно подкожно вводилось плацебо №2 в объеме 0,0083 мл/кг массы тела до достижения АЧН≥10109/л или в течение максимум 14 дней (в зависи- мости от того, что наступит раньше). В группе сравнения во 2-й день каждого цикла ХТ (че- рез 24-27 ч после завершения введения химиопрепара- тов) пациенты получали плацебо №1 в объеме 1 мл в виде однократной подкожной инъекции и филграстим в объе- ме 0,0083 мл/кг массы тела (что соответствует дозе 5 мкг/кг массы тела) также подкожно. Затем пациентам этой группы ежедневно подкожно вводился филграстим также в объеме 0,0083 мл/кг массы тела (доза 5 мкг/кг) до достижения АЧН≥10109/л или в течение максимум 14 дней (в зависимости от того, что наступит раньше). Введение исследуемых препаратов (первичная профи- лактика нейтропении) осуществлялось на протяжении циклов ХТ. Затем пациенты получали дополнительно еще 2 курса ХТ (в общей сложности 6 курсов) по той же схеме, однако уже в рамках периода наблюдения. ХТ мог- ла быть прекращена досрочно при наступлении прогрес- сирования, при развитии непереносимых токсических явлений или по другим причинам, если лечащий врач счел бы это необходимым. Пациенты и методы Активный набор участников в исследование осу- ществлялся в 14 аккредитованных исследовательских центрах на территории Российской Федерации. В ис- следование включались пациентки в возрасте от 18 лет и старше с диагнозом РМЖ стадии II/III/IV. Дополни- тельные критерии включения: в случае ранее проводи- мой ХТ суммарная доза доксорубицина, которую паци- ентка получит в исследовании, не должна превышать 550 мг/м2 (или эпирубицина - 900 мг/м2), соматический статус по ECOG 0-2 балла, отсутствие признаков значи- тельного нарушения гемопоэза (уровень гемоглобина более 90 г/л, АЧН≥1,5109/л, уровень тромбоцитов 100109/л и более), отсутствие нарушений со стороны биохимических показателей (уровень креатинина не более 1,5 верхней границы нормы - ВГН, уровень обще- го билирубина не более 1,5 ВГН, уровень аспартатами- нотрансферазы - АСТ и аланинаминотрансферазы - АЛТ не более 2,5 ВГН), согласие использовать надежные способы контрацепции на время исследования и спо- собность следовать правилам и процедурам протокола клинического исследования. Не допускалось включение пациенток, ранее получив- ших более одной линии ХТ, одновременно или менее чем за 30 дней до начала исследования получавших лучевую терапию, а также пациенток, прошедших хирургическое лечение менее чем за 21 день до начала исследования, па- циенток с гиперчувствительностью к филграстиму, пэг- филграстиму, доцетакселу, доксорубицину, дексаметазону. В исследование не включались пациентки с сопутствую- щей патологией: трансплантация костного мозга, застой- ная сердечная недостаточность, с состояниями, ограничивающими приверженность участию в исследовании (де- менция, психоневрологические заболевания, тяжелые де- прессивные расстройства, наркомания, алкоголизм), па- циенты с невропатией 3-4-й степени, больные с ВИЧ, ге- патитами В и С, сифилисом, лица, которым невозможно введение препарата в виде внутривенных инфузий или подкожных инъекций. Для оценки эффективности эмпэгфилграстима и филг- растима у больных производился общий анализ крови для определения АЧН и основных параметров гемопоэза. Пер- вое исследование АЧН производилось до начала исследо- вания (на скрининговом обследовании). На протяжении каждого цикла ХТ АЧН исследовалось в 1-й день (перед вве- дением химиопрепаратов), во 2-й день (перед введением исследуемых препаратов), затем в 3-15-й и 18-й дни каж- дого цикла ХТ. Кроме того, выполнялись биохимический анализ крови, подразумевавший оценку белково-синтети- ческой функции печени, уровня гликемии и основных ферментов, общий анализ мочи. Витальные показатели оценивались путем регулярного мониторирования арте- риального давления, частоты сердечных сокращений, тер- мометрии в аксиллярной области. Состояние сердечно-со- судистой системы определялось в ходе регулярного элек- трокардиографического обследования в 12 отведениях. исходные клинико-демографические характеристики больных В исследование были скринированы 145 пациенток, из них успешно прошли скрининг, были рандомизированы и включены в исследование согласно протоколу 135 боль- ных. 128 пациенток получили хотя бы по одному введе- нию исследуемого препарата или препарата сравнения: 42 пациентки в группе эмпэгфилграстима 6 мг, 43 паци- ентки в группе эмпэгфилграстима 7,5 мг и 43 пациентки в группе филграстима. 110 пациенток (38 пациенток в группе препарата эмпэгфилграстим 6 мг, 36 пациенток в группе препарата эмпэгфилграстим 7,5 мг и 36 пациенток в группе филграстима) прошли все 4 цикла терапии и за- вершили исследование в соответствии с протоколом. В группе эмпэгфилграстима 6 мг досрочно выбыли 4 па- циентки, в группе эмпэгфилграстима 7,5 мг - 7 пациенток и в группе филграстима - 7 пациенток. Среднее значение возраста пациенток, включенных в 1-ю группу, составило 48,38±11,07 года, во 2-ю группу - 50,42±9,19, в 3-ю группу - 51,86±9,68. По морфологическим характеристикам у подавляюще- го большинства пациенток был инфильтративный прото- ковый тип РМЖ - 27 (67,29%), 28 (65,12%) и 33 (76,74%) пациентки в 1, 2 и 3-й группах соответственно (р>0,05); также встречались инфильтративный дольковый, медул- лярный, плоскоклеточный, низкодифференцированные типы аденокарциномы и недифференцированный рак. Средняя продолжительность заболевания с момента постановки диагноза РМЖ составила 16,14 (1,0-144,0) мес в 1-й группе; 11,62 (1,0-144,0) мес - во 2-й и 5,37 (0,0- 51,0) мес - в 3-й (р>0,05). 28 (66,67%) пациенток в 1-й группе, 29 (67,44%) - во 2-й и 26 (60,47%) - в 3-й в анамнезе получали какую-либо терапию по поводу РМЖ (р>0,05). Большинству больных были проведены лучевая терапия и хирургическое лечение по поводу РМЖ. Таким образом, исходные клинико-демографические характеристики больных, включая возрастные, гендер- ные, антропометрические параметры, сопутствующие за- болевания, а также характеристики основного заболева- ния достоверно не различались, т.е. исследовательские группы были равнозначны, что исключает возможность искажения результатов исследования ввиду влияния внешних причин. Результаты исследования эффективности В общий анализ эффективности, т.е. с использованием первичной конечной точки (продолжительность нейтро- пении 4-й степени после 1-го цикла ХТ) и прочих точек, были включены 125 пациентов. таблица 1. сравнение средней продолжительности нейтропении после каждого из 4 циклов хт Показатель Группы 1 и 3-я: эмпэгфилграстим 6 мг и филграстим 2 и 3-я: эмпэгфилграстим 7,5 мг и филграстим 1 и 2-я: эмпэгфилграстим 6 мг и 7,5 мг 1-й цикл Нейтропения 4-й степени разность средних -0,820 -0,934 0,114 95% Ди [-1,426; -0,215] [-1,504; -0,364] [-0,367; 0,595] Нейтропения любой степени разность средних -1,786 -2,047 0,260 95% Ди [-2,880; -0,690] [-3,103; -0,990] [-0,331; 0,853] 2-й цикл Нейтропения 4-й степени разность средних -0,473 -0,599 0,127 95% Ди [-1,042; 0,097] [-1,18; -0,081] [-0,334; 0,588] Нейтропения любой степени разность средних -0,894 -1,542 0,648 95% Ди [-1,931; 0,143] [-2,468; -0,617] [-0,221; 1,518] 3-й цикл Нейтропения 4-й степени разность средних -0,397 -0,332 -0,066 95% Ди [-0,772; -0,022] [-0,695; 0,032] [-0,375; 0,244] Нейтропения любой степени разность средних -0,902 -1,463 0,562 95% Ди [-1,89; 0,086] [-2,342; -0,585] [-0,136; 1,259] 4-й цикл Нейтропения 4-й степени разность средних -0,690 -0,417 -0,280 95% Ди [-1,134; -0,259] [-0,988; 0,155] [-0,739; 0,179] Нейтропения любой степени разность средних -1,773 -1,394 -0,379 95% Ди [-2,675; -0,87] [-2,498; -0,29] [-1,215; 0,458] На 1-м цикле ХТ продолжительность нейтропении 4-й степени была сопоставима между 2 исследуемыми груп- пами эмпэгфилграстима. Так, в группе эмпэгфилграстима в дозе 6 мг она составила 0,905 дня, а в группе эмпэгфилг- растима в дозе 7,5 мг - 0,791 дня. В группе филграстима продолжительность нейтропении 4-й степени была наи- большей - 1,725 дня, превышая практически в 2 раза по- казатели в группах эмпэгфилграстима. Разность средних значений продолжительности нейтропении 4-й степени в группах эмпэгфилграстима 6 мг и филграстима состави- ла -0,820 дня с 95% двусторонним доверительным интер- валом (ДИ) от -1,426 до -0,215 дня, в группах эмпэгфилг- растима 7,5 мг и филграстима - -0,934 дня с 95% двусто- ронним ДИ от -1,504 до -0,364 дня. Таким образом, по ре- зультатам анализа разности средних значений наглядно видно, что продолжительность нейтропении 4-й степени тяжести в группе филграстима статистически значимо превышала таковую в группах эмпэгфилграстима 6 мг и 7,5 мг (табл. 1, рис. 1, 2). Следует понимать, что отрица- тельное значение разницы средней продолжительности нейтропении между группой эмпэгфилграстима и филг- растима указывает на ее меньшую продолжительность в группе эмпэгфилграстима, что очевидно указывает на его более высокую эффективность. Отрицательные значения границ ДИ для разницы в продолжительности нейтропе- нии при использовании пегилированного и обычного филграстима при выбранном пределе не меньшей эффек- тивности в +1 день говорят о том, что выдвинутая в рам- ках данного исследования гипотеза подтверждена с высо- кой степенью достоверности. Рис. 1. сравнительная оценка эффективности эмпэгфилграстима в дозах 6 и 7,5 мг и филграстима. Так же как и на 1-м цикле, наиболее продолжительная нейтропения 4-й степени на каждом из циклов со 2 по 4-й отмечалась в группе филграстима. Продолжительность нейтропении 4-й степени тяжести статистически значи- мо отличалась в группе филграстима по сравнению с группами эмпэгфилграстима практически на всех циклах ХТ (кроме группы 7,5 мг на 3-м цикле). Между группами 2 доз эмпэгфилграстима значимых различий не было (см. рис. 2). На 1-м цикле продолжительность нейтропении любой степени была наибольшей в группе филграстима и соста- Рис. 2. средняя продолжительность нейтропении 4-й степени в 3 группах на протяжении исследования (дни). Рис. 3. частота нейтропении 3-4-й степени после всех циклов и после каждого из 4 циклов хт в группах. Рис. 4. Динамика АчН в группах на протяжении исследования. вила 4,00 дня после первого цикла ХТ. В группах эмпэг- филграстима в дозе 6 мг и 7,5 мг данный показатель был значительно меньше, составив 2,21 и 1,95 дня соответ- ственно. Таким образом, продолжительность нейтропе- нии любой степени в группе эмпэгфилграстима 7,5 мг после 1-го цикла была практически в 2 раза меньше, чем в группе филграстима. На последующих циклах во всех группах прослежива- лась тенденция к уменьшению продолжительности ней- тропении любой степени к 3-му циклу с последующим не- значительным увеличением на 4-м курсе, как и в случае с нейтропенией 4-й степени. Между группой эмпэгфилгра- стима 7,5 мг и группой филграстима статистически значимые различия по продолжительности нейтропении наблюдались на протяжении всех циклов ХТ, а между группой эмпэгфилграстима 6 мг и группой филграсти- ма - на 1 и 4-м циклах. Между двумя группами эмпэгфилг- растима статистически значимых различий не было на протяжении всех циклов ХТ, хотя на 2 и 3-м циклах на- блюдалась явная тенденция в сторону меньшей продолжительности нейтропении любой степени в группе эм- пэгфилграстима 7,5 мг. По итогам 1-го цикла наблюдалась статистически значи- мая разница в частоте встречаемости нейтропении 4-й степени тяжести между группой эмпэгфилграстима 7,5 мг и группой филграстима. Частота нейтропении 4-й степени была наибольшей в группе филграстима, составив 77,50%, она превысила частоту встречаемости нейтропении 4-й степени в группе эмпэгфилграстима 7,5 мг (45,51%) бо- лее чем на 30% (p<0,05). В группе эмпэгфилграстима 6 мг нейтропения 4-й степени встречалась также намного реже, чем в группе филграстима - у 50% пациенток, однако разни- ца не была статистически значимой. Между 2 группами па- циентов, принимающих препарат эмпэгфилграстим, стати- стически значимых различий не наблюдалось. Частота нейтропении на всех последующих курсах ХТ, по сравнению с 1-м, так же как и продолжительность ней- тропении, снижалась во всех 3 группах. При оценке частоты нейтропении 3-4-й степени за все исследование было показано, что она была наибольшей в таблица 2. Первичные и вторичные конечные точки эффективности в 3 группах на протяжении исследования Параметр Группа 1-я, эмпэгфилграстим 6 мг (n=42) 2-я, эмпэгфилграстим 7,5 мг (n=43) 3-я, филграстим (n=40) Продолжительность нейтропении 4-й степени тяжести, дни; среднее значение (сО) 1-й цикл 0,905 (1,206)** 0,791 (1,013)** 1,725 (1,519) 2-й цикл 0,452 (1,194)* 0,326 (0,919)* 0,925 (1,385) 3-й цикл 0,244 (0,734)* 0,310 (0,680)* 0,641 (0,932) 4-й цикл 0,195 (0,601)* 0,475 (1,320)* 0,892 (1,197) Нейтропения любой степени тяжести, дни; среднее значение (сО) 1-й цикл 2,214 (1,152)* 1,953 (1,194)* 4,000 (3,121) 2-й цикл 1,881 (2,276)* 1,233 (1,702)* 2,775 (2,434) 3-й цикл 1,585 (1,897)* 1,024 (1,199)* 2,487 (2,480) 4-й цикл 1,146 (1,195)* 1,525 (2,364)* 2,919 (2,488) АчН, надир, среднее значение (сО), ×109/л 1-й цикл 0,68 (0,68)* 0,91 (1,11)* 0,47 (0,74) 2-й цикл 1,44 (1,30)* 2,10 (1,78)* 0,87 (1,12) 3-й цикл 1,77 (1,39)* 1,88 (1,71)* 0,94 (1,04) 4-й цикл 1,67 (1,12)* 2,07 (1,75)* 0,75 (0,87) Время от наименьшего надира до АчН≥2×109/л, среднее значение (сО), ×109/л 1-й цикл 1,74 (0,98)* 1,51 (0,86)* 2,98 (2,40) 2-й цикл 1,43 (1,29)* 1,05 (1,31)* 2,05 (1,08) 3-й цикл 1,20 (1,21)* 0,98 (0,90)* 1,90 (1,87) 4-й цикл 1,12 (1,05)* 1,03 (1,20)* 2,14 (1,70) *статистически значимая разница с филграстимом (p<0,05); **первичная конечная точка. со - стандартное отклонение. Рис. 5. Динамика концентраций эмпэгфилграстима 6 мг, 7,5 мг и филграстима в крови пациенток на протяжении 1-го цикла хт (до 85-го дня или в течение 2040 ч); на графике приведены медианы с интерквартильными размахами и минимумы и максимумы. группе филграстима, составив 100%. Наименьшей частота нейтропении 3-4-й степени была в группе эмпэгфилгра- стима 7,5 мг (79,07%). Несмотря на разницу между данны- ми группами практически в 20%, статистически значимых отличий между всеми 3 группами не было. В группе эм- пэгфилграстима 6 мг частота нейтропении составила 95,24%, однако она не отличалась значимо от двух других групп (рис. 3). На протяжении всего исследования ФН была зареги- стрирована у 1 пациентки из группы эмпэгфилграстима в дозе 6 мг, у 3 пациенток из группы эмпэгфилграстима в дозе 7,5 мг и у 2 пациенток в группе сравнения (одна из них не вошла в популяцию для анализа эффективности, поскольку выбыла во время 1-го цикла и не соответство- вала критериям по числу заборов крови). Большая часть случаев ФН зарегистрирована на 1-м цикле. По частоте ФН значимых различий между группами не было. На 1-м цикле наиболее глубокий надир был выявлен в группе филграстима. Он составил 0,47109/л±0,74. Более высокие уровни наблюдались в группах эмпэгфилграсти- ма в дозе 6 мг и 7,5 мг: 0,68109/л±0,68 и 0,91109/л±1,11 соответственно. На 1-м цикле надир в группе эмпэгфилг- растима 7,5 мг превышал надир в группе филграстима практически в 2 раза и был близок к верхней границе нейтропении 3-й степени, в то время как надир в группе филграстима был ниже границы 4-й степени. Статистиче- ски значимая разница по данному показателю наблюда- лась между группой сравнения и группой эмпэгфилгра- стима в дозе как 6 мг, так и 7,5 мг на протяжении всех цик- лов ХТ. При этом на 2-м цикле значимые различия наблю- дались и между дозами 6 мг и 7,5 мг препарата эмпэгфилг- растим в пользу последней. Время от наименьшего надира до АЧН≥2109/л было наибольшим в группе филграстима, составив 2,98 дня. В группах эмпэгфилграстима в дозе 6 мг и 7,5 мг данный показатель был значительно меньше, составив 1,74 и 1,51 дня соответственно. С каждым курсом ХТ наблюда- лось уменьшение времени от наименьшего АЧН до АЧН≥2,0109/л (рис. 4). Статистически значимые разли- чия между обеими группами эмпэгфилграстима и груп- пой филграстима наблюдались на протяжении всех цик- лов ХТ. Таким образом, по результатам проведенного анализа эффективности можно сделать вывод о том, что эмпэг- филграстим (Экстимия®) является не менее эффектив- ным, чем препарат сравнения (филграстим). При этом на- блюдавшиеся различия между препаратами явно свиде- тельствуют в пользу большей эффективности препарата Экстимия®. Также продемонстрирована тенденция к бо- лее высокой эффективности препарата Экстимия® в дозе 7,5 мг по сравнению с дозой 6 мг, особенно на протяже- нии 1 и 2-го циклов ХТ (табл. 2). Результаты исследования безопасности В ходе исследования эмпэгфилграстим в обеих дозах, так же как и препарат сравнения (филграстим), проде- монстрировал благоприятный профиль безопасности. В целом на протяжении исследования какие-либо неже- лательные явления (НЯ) были зарегистрированы у всех пациентов в обеих группах. Подавляющее большинство НЯ было обусловлено миелосупрессивной ХТ. За весь период исследования в общей сложности серь- езные НЯ (СНЯ) были зарегистрированы у 1 (2,38%) паци- ентки в группе эмпэгфилграстима 6 мг, 1 (2,33%) - в груп- пе эмпэгфилграстима 7,5 мг и 5 (11,63%) - в группе пре- парата сравнения (p>0,05). Случаев летального исхода за- регистрировано не было. По причине НЯ/СНЯ из исследования выбыли всего 4 пациентки: 1 пациентка из группы эмпэгфилграстима 6 мг (СНЯ - ФН 3-й степени), 3 пациентки из группы сравнения (СНЯ - ФН 4-й степени, перелом левой руки 2-й степени, НЯ - рожистое воспаление правой руки 2-й степени); р>0,05. На протяжении 4 циклов ХТ по причине НЯ/СНЯ не бы- ло отложено ни одного курса ХТ. Одной пациентке было отложено проведение очередного дополнительного курса ХТ (5-го) по причине СНЯ - пневмония, однако данная па- циентка получила исследуемую терапию в полном объеме. Среди НЯ наиболее часто встречались явления гемато- логической токсичности, включавшие в себя нейтропе- нию, лейкопению, лимфопению, анемию и тромбоцитопе- нию. Несколько реже регистрировались отклонения ряда биохимических показателей: гипергликемия, повышение уровня общего билирубина, повышение АСТ, АЛТ, щелоч- ной фосфатазы, -глутамилтранспептидазы. Среди прочих НЯ наиболее распространенными были следующие: алопе- ция, нарушения со стороны скелетно-мышечной системы (артралгии, миалгии, оссалгии, боль в спине), пищевари- тельной системы (тошнота, рвота, диарея, стоматит), НЯ со стороны сердечно-сосудистой системы (тахикардия), сла- бость, головная боль и головокружение. Среди реакций в месте введения, которые были зарегистрированы только в группе эмпэгфилграстима 6 мг, встречались гиперемия, отек и боль. В отношении таких специфических для препа- ратов ГКСФ реакций, как боли разной локализации или слабость, не наблюдалось тенденции к увеличению частоты в группе эмпэгфилграстима с большей дозой (7,5 мг). Статистически значимых различий между группами не было выявлено ни по одному из зарегистрированных НЯ (табл. 3). При сравнении частоты регистрации отдельных НЯ не было выявлено достоверных различий. Подводя итог, можно заключить, что в рамках проведенного клиниче- ского исследования эмпэгфилграстим в дозе 6 мг и 7,5 мг и филграстим продемонстрировали аналогичные профи- ли безопасности. Результаты исследования фармакокинетики Согласно протоколу исследования в анализ фармако- кинетики включались все больные, получившие хотя бы 1 инъекцию эмпэгфилграстима или филграстима. Из ана- лиза были исключены больные, у которых отсутствовало более 3 образцов крови для анализа концентрации ГКСФ или было пропущено 2 забора крови подряд. Таким обра- зом, в анализ фармакокинетики были включены 124 па- циентки из 135 рандомизированных. Концентрация ГКСФ в группах исследовалась на протя- жении 1-го цикла ХТ, забор крови производился перед каждым введением исследуемых препаратов, затем в 3, 5, 7, 9, 11, 13 и 15-й дни, а затем в 22, 43, 64 и 85-й дни иссле- дования (перед очередным введением химиопрепаратов). Анализ показал, что однократное введение эмпэгфилг- растима в обеих дозах позволяет поддерживать более вы- сокие концентрации ГКСФ на протяжении более продол- жительного периода времени по сравнению с многократ- ным ежедневным введением филграстима. Соответствен- но, при введении дозы 7,5 мг эмпэгфилграстима концент- рации ГКСФ поддерживались дольше и были несколько выше, чем при применении дозы 6 мг (рис. 5). По результатам проведенного статистического ана- лиза была показана статистически достоверная разнитаблица 3. совокупная частота регистрации НЯ в 3 группах Безопасность НЯ Группа эмпэгфилграстим 6 мг (n=42) эмпэгфилграстим 7,5 мг (n=43) филграстим 5 мкг/кг ежедневно (n=43) абс. % абс. % абс. % любые ня 42 100,0 43 100,0 42 97,67 сня 1 2,38 1 2,33 5 11,63 лабораторные НЯ анемия 17 40,48 13 30,23 19 44,19 тромбоцитопения 9 21,43 11 25,58 6 13,95 лейкопения 41 97,62 38 88,37 41 95,35 нейтропения 41 97,62 37 86,05 41 95,35 Фн 1 2,38 3 6,98 2 4,65 лимфопения 36 85,71 37 86,05 42 97,67 гипергликемия 6 14,29 8 18,60 9 20,93 гипербилирубинемия 7 16,67 7 16,28 2 4,65 Повышение алт 4 9,52 2 4,65 2 4,65 Повышение щелочной фосфатазы 5 11,90 2 4,65 2 4,65 НЯ, специфичные для ГксФ гиперемия кожи в месте введения 3 7,14 0 0,00 0 0,00 отек в месте введения 1 2,38 0 0,00 0 0,00 Боль в месте введения 1 2,38 0 0,00 0 0,00 слабость/утомляемость 26 61,90 24 55,81 25 58,14 лихорадка 2 4,76 3 6,98 2 4,65 оссалгии 4 9,52 4 9,30 2 4,65 Боль в животе 2 4,76 2 4,65 1 2,33 миалгии 3 7,14 2 4,65 2 4,65 артралгии 6 14,29 3 6,98 3 6,98 головные боли 1 2,38 1 2,33 2 4,65 Примечание. статистически значимая разница отсутствовала для всех ня. ца по всем показателям между группами эмпэгфилгра- стима 6 мг и филграстима, а также группами эмпэг- филграстима 7,5 мг и филграстима при анализе кон- центраций ГКСФ, определенных за периоды от момента введения препарата до 480 ч (22-й день) и 2040 ч(85-й день). Максимальные концентрации препаратов в сыворотке крови после применения эмпэгфилграстима 6 мг, 7,5 мг и филграстима составили 128 548 пг/мл, 156 856 и 52 406 пг/мл соответственно. Максимальная концентрация до- стигалась примерно через 24 ч после введения эмпэг- филграстима 6 мг, через 72 ч после введения эмпэгфилг- растима 7,5 мг и через 6 ч после применения филграстима. Таким образом, дозировка 7,5 мг эмпэгфилграстима позволяла обеспечить более пролонгированное нахожде- ние препарата в организме по сравнению с ежедневным применением филграстима. Заключение Полученные данные свидетельствуют о не меньшей эф- фективности препарата Экстимия® (эмпэгфилграстим ЗАО «Биокад», Россия) в дозах 6 мг и 7,5 мг в сравнении с филграстимом. Установлено, что доза 7,5 мг имеет более благоприятное соотношение «риск-польза» на основа- нии совокупного анализа всех параметров эффективно- сти и безопасности.

About the authors

P V Krivorotko

N.N.Petrov Research Institute of Oncology of the Ministry of Health of the Russian Federation

197758, Russian Federation, Saint Petersburg, pos. Pesochnyi, ul. Leningradskaia, d. 68

O N Burdaeva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

163045, Russian Federation, Arkhangelsk, pr. Obvodnyi kanal, d. 145, korp. 1

M N Nechaeva

Arkhangelsk Clinical Oncology Dispensary

163045, Russian Federation, Arkhangelsk, pr. Obvodnyi kanal, d. 145, korp. 1

M A Frolova

N.N.Blokhin Russian Cancer Research Center

115478, Russian Federation, Moscow, Kashirskoe sh., d. 23

M V Kopp

Samara Regional Clinical Oncology Center

443031, Russian Federation, Samara, ul. Solnechnaia, d. 50

A A Abrosimova

CJSC "Biocad"

198515, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Sviazi, 34a

R A Ivanov

CJSC "Biocad"

Email: ivanov@biocad.ru
198515, Russian Federation, Saint Petersburg, ul. Sviazi, 34a

References

Supplementary files