Prognostic significance of dynamics of biochemical markers of neuroendocrine tumors during treatment with biotherapy

Full Text

Н ейроэндокринные опухоли (НЭО) представляют собой разнородную группу новообразований, происходящих из нейроэндокринных клеток, на- ходящихся в любой части тела. Нейроэндокринные клет- ки разбросаны по всему организму и являются важнейшим компонентом поддержания гомеостаза. По данным реестра SEER (Surveillance, Epidemiology and End Results), в США заболеваемость НЭО на 1 января 2004 г. составила 5,25 случая на 100 тыс. населения. Отмечается значительное увеличение заболеваемости НЭО всех лока- лизаций за последние 30 лет [1]. В России до сегодняшнего дня нет статистических данных по заболеваемости НЭО. Это затрудняет анализ результатов лечения и выработку диагностического алгоритма [2]. В пересчете на наше население в России ежегодно должны регистрироваться 7350 больных НЭО (население России составляет 140 млн человек на 2012 г.). СОВРЕМЕННАЯ ОНКОЛОГИЯ №2 | ТОМ 16 | 2014 77 Диагностика, а также последующий мониторинг эф- фективности лeчения НЭО могут осуществляться путем определения циркулирующих маркеров в крови и моче при биохимических исследованиях. Секреторные свойства НЭО были подтверждены еще в 1950-х годах при исследованиях сыворотки крови и мо- чи больных с проявлениями карциноидного синдрoма. Выделение серотонина из опухоли привело к понима- нию того, что этот биогенный амин и конечный продукт его метаболизма - экскретируемая с мочой 5-гидрокси- индолуксусная кислота (5-ГИУК) связаны с проявлением карциноидной симптоматики. Поэтому серотонин и 5-ГИУК нашли применение в качестве основных марке- ров НЭО [3]. Хромогранин А в группе общих маркеров НЭО обладает наилучшим сочетанием диагностической чувствительности и специфичности. Хромогранин А от- носится к большому семейству растворимых высокомо- лекулярных белков, экспрессируемых нейроэндокрин- ными клетками. По данным лаборатории клинической биохимии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН (Москва), при обследовании 55 больных гастроэнтеропанкреати- ческими НЭО секреция хромогранина А коррелирует с биологической активностью и распространенностью этих опухолей [4]. В соответствии с рекомендациями Ев- ропейского общества по нейроэндокринным опухолям (European NeuroEndocrine Tumor Society, ENETS) хромог- ранин А является обязательным маркером биохимиче- ского обследования в целях диагностики, мониторинга и прогноза НЭО. Хромогранин А характеризуется высокой диагностической чувствительностью при НЭО желудка (95%), подвздошной кишки (80%), синдроме множествен- ных эндокринных неоплазий (78%), бронхолегочной си- стемы (70%). При этом была выявлена зависимость хро- могранина А от распространенности процесса [5]. Секреция того или иного гормона не является стабиль- ным параметром опухоли: многие из них могут секрети- ровать несколько биологически активных веществ, при- чем по мере прогрессирования опухоли спектр продуци- руемых веществ может подвергаться изменениям. У части больных имеется только повышение биохими- ческих маркеров, без каких-либо проявлений клиниче- ских симптомов болезни, с последующим развитием осложнений. Нефункционирующие неоплазмы могут об- наруживаться на более поздних стадиях, чем функциони- рующие, и характеризуются относительно агрессивным течением. Материалы и методы Клиническая часть исследования проводилась на базе отделения химиотерапии и отделения амбулаторных ме- тодов диагностики и лечения ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохи- на РАМН (Москва). В исследование вошли больные с морфологически под- твержденным диагнозом НЭО - как ранее нелеченые, так и получавшие лечение. Предшествующая цитостатиче- ская терапия включала режимы с аранозой, схемы XELOX или ЕР. Больные с цитологически подтвержденным диаг- нозом НЭО имели очевидные проявления карциноидно- го синдрома - клинические и биохимические. У больных, которые получали данное лечение не в 1-й линии, было зарегистрировано прогрессирование либо отмечались повышение биохимических маркеров и недостаточный контроль симптомов карциноидного синдрома. Все боль- ные имели диссеминированный опухолевый процесс. Всего лечение получали 69 человек. Проводилась биоте- рапия: аналоги соматостатина пролонгированного дей- ствия в дозе 20 мг и 30-40 мг в монорежиме и в сочетании с интерфероном α в дозе 3 млн Ед 3 раза в неделю подкожно. Оценка ответа опухоли на лечение проводилась в соответствии с критериями RECIST (Response Evaluation Crite- ria In Solid Tumors v. 1.0). До начала лечения и каждые последующие 3 мес лече- ния проводилось контрольное обследование: компьютер- ная томография (КТ) или ультразвуковое исследование брюшной полости и периферических лимфатических уз- Таблица 1. Исходные демографические и клинические характе- ристики больных, включенных в исследование Показатель абс. % Пол Мужчины 19 27 Женщины 50 73 Возраст, лет Медиана 57 Диапазон 19-80 Grade G1 (Ki-67=0-2%) 17 25 G2 (Ki-67=3-20%) 36 52 G3 (Ki-67>20%) 2 3 Gx (цитологическая верификация) 14 20 Локализация первичного очага Тимус и легкое 8 11 Поджелудочная железа 17 25 Желудочно-кишечный тракт 27 39 Невыявленный первичный очаг 17 25 Распространенность Печень 53 76 Кости 11 16 Лимфоузлы 9 13 Легкие 8 11 Брюшина 7 10 Мягкие ткани 1 1,5 Селезенка 1 1,5 Число зон поражения 1 48 70 Более 1 21 30 Лечение Пролонгированный октреотид 37 53,6 Пролонгированный октреотид + иммунотерапия 32 46,4 Доза аналогов соматостатина 20 мг 24 35 30-40 мг 45 65 Цитостатическая терапия в анамнезе Да 26 38 Нет 43 62 лов, КТ или рентгенография грудной клетки. В случае по- ражения костей скелета выполнялось радиоизотопное исследование костной системы. Основным оцениваемым показателем было время до прогрессирования (ВДП), которое представляло собой промежуток времени от начала лечения до прогрессиро- вания процесса. Биохимический эффект в нашем исследовании оцени- вался по трем показателям: хромогранин А в плазме кро- ви, серотонин в сыворотке крови и 5-ГИУК в суточной мо- че каждые 3 мес. Определение биохимических маркеров проводилось в лаборатории клинической биохимии На- учно-исследовательского института клинической онко- логии ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Взятие крови всем больным производилось в утренние часы натощак. Маркеры НЭО определялись при использовании тест-си- стем Chromogranin A ELISA kit (DAKO), Serotonin ELISA (IBL), 5-HIAA ELISA (IBL). Рекомендуемые нормы маркеров составили: для хромогранина А - 2-18 Ед/л; для серото- нина - 30-200 нг/мл; для 5-ГИУК - до 53 мкмоль/с. По аналогии с исследованием RADIANT-1 [6] мы разде- лили больных на группы по уровню снижения биохими- ческих маркеров, чтобы выяснить, влияет ли скорость снижения маркеров на ВДП: больные, у которых через 6 мес от начала лечения маркер снижался на 30% и более; больные, у которых маркеры колебались в диапазоне от -30% до +20%; Таблица 2. Эффективность лечения больных Частичные регрессии Стабилизация болезни Прогрессирование болезни Всего абс. % абс. % абс. % 2 3 56 81 11 16 69 больные, у которых наблюдалось повышение марке- ров на 20% и более. В табл. 1 представлена характеристика больных, вклю- ченных в исследование. Результаты За время исследования, медиана наблюдения которого составила 28 мес, умерли 3 больных из 69, поэтому общая выживаемость в работе не оценивалась. Основным оце- ниваемым показателем была медиана ВДП. Оценка эф- фективности лечения проводилась каждые 3 мес от нача- ла лечения у всех больных. Также оценивались биохими- ческий эффект - снижение уровня маркеров, клиниче- ский эффект - купирование симптомов карциноидного синдрома. Результаты эффективности лечения представ- лены в табл. 2. Всего было зарегистрировано 2 (3%) частичные регрес- сии. Стабилизация болезни отмечена у 56 (81%) больных. Таким образом, объективный эффект составил 3%, а конт- роль роста опухоли - 84%. Прогрессирование болезни на фоне лечения наблюдалось у 11 (16%) больных. Оценка дана через 6 мес лечения. Медиана ВДП Медиана ВДП в общей группе больных составила 27 мес (рис. 1). Одногодичная ВБП составила 75%, двухгодичная ВБП - 52%. Динамика биохимических маркеров На момент начала лечения хромогранин А был определен у 62 больных. Повышение маркера наблюдалось у 55 (88,7%) больных, у 7 (11,3%) больных уровень хромо- гранина А был в норме. Серотонин определялся у 61 больного, из них у 48 (78,7%) больных данный маркер был повышен, у 13 (21,3%) боль- ных - в норме. Исследование 5-ГИУК проведено у 39 больных: повы- шенный уровень наблюдался у 28 (71,8%) больных, у 11 (22,2%) больных данный маркер был в пределах нормы. Исследование всех трех маркеров проведено у 39 боль- ных, у 24 (61,5%) больных выявлен повышенный уровень всех трех маркеров. В табл. 3 представлена динамика биохимических мар- керов через 6 мес от начала биотерапии. Хромогранин А Мы проследили динамику хромогранина А у 52 больных. На рис. 2 показано снижение уровня маркера в течение первых 12 мес лечения. На момент начала лечения сред- нее значение уровня хромогранина А составляло 338 Ед/л, через 3 мес от начала лечения - 264 Ед/л, через 6 мес - 179 Ед/л, через 9 мес - 119 Ед/л, через 12 мес - 35 Ед/л. Снижение статистически достоверно (p<0,001). Таким образом, лечение аналогами соматостатина в мо- норежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня хромогранина А в крови. Выявлена статистически значимая зависимость медиа- ны ВДП от скорости снижения хромогранина А: в группе больных, у которых через 6 мес от начала лечения данный маркер снизился на 30% и более, медиана ВДП составила 34 мес; при колебаниях данного маркера в рамках от -30% до +20% - 14 мес; при увеличении маркера более чем на Рис. 1. Выживаемость без прогрессирования. Рис. 2. Снижение хромогранина А. Рис. 3. Медиана ВДП в зависимости от динамики хромогранина А. 20% - 7 мес (рис. 3). Различие статистически достоверно (p=0,003). Серотонин Динамика серотонина оценена у 43 больных. На рис. 4 показано снижение уровня данного маркера в течение первых 12 мес лечения. На момент начала лече- ния среднее значение уровня серотонина составляло 784 нг/мл, через 3 мес от начала лечения - 643 нг/мл, че- рез 6 мес - 487 нг/мл, через 9 мес - 337 нг/мл, через 12 мес - 103 нг/мл. Снижение статистически достоверно (p<0,001). Таблица 3. Изменение уровня биохимических маркеров через 6 мес от начала лечения Динамика маркеров Хромогранин А (n=52) Серотонин (n=43) 5-ГИУК (n=23) абс. % абс. % абс. % Снижение на 30% и более 32 61 22 51 13 56 Колебания в рамках от -30% до +20% 12 23 12 28 4 17 Повышение на 20% и более 8 16 9 21 6 27 Рис. 4. Снижение серотонина. Рис. 6. Снижение 5-ГИУК. Рис. 5. Медиана ВДП в зависимости от динамики серотонина. Рис. 7. Медиана ВДП в зависимости от динамики 5-ГИУК. Таким образом, лечение аналогами соматостатина в мо- норежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня серотонина в крови. В зависимости от скорости снижения уровня серотони- на через 6 мес от начала лечения медиана ВДП составила: 45 мес при снижении на 30% и более; 13 мес - при колеба- ниях данного маркера в рамках от -30% до +20%; 7 мес - при увеличении маркера более чем на 20% (рис. 5). Разли- чие статистически достоверно (p=0,05). 5-ГИУК Мы оценили динамику 5-ГИУК у 23 больных. На рис. 6 показано снижение уровня 5-ГИУК в течение 12 мес лечения. На момент начала лечения среднее значе- ние уровня 5-ГИУК составляло 160 мкмоль/с, через 3 мес от начала лечения - 99 мкмоль/с, через 6 мес - 100 мкмоль/с, через 9 мес - 66 мкмоль/с, через 12 мес - 15 мкмоль/с. Снижение статистически достоверно (p<0,001). Таким образом, лечение аналогами соматостатина в мо- норежиме и в сочетании с иммунотерапией приводит к достоверному снижению уровня 5-ГИУК в моче. Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня 5-ГИУК на 30% и более составила 34 мес, при колебаниях этого маркера в рамках от -30% до +20% - 16 мес, при повы- шении более чем на 20% - 7 мес (рис. 7). Наметилась тен- денция к статистически достоверному различию (p=0,1). Заключение Мы проанализировали динамику снижения уровня биохимических маркеров у больных на фоне биотерапии. На графиках видно статистически достоверное снижение всех трех маркеров в течение первых 12 мес лечения ана- логами соматостатина самостоятельно и в сочетании с интерферонами. В нашем исследовании медиана ВДП зависела от скоро- сти снижения биохимических маркеров. Медиана ВДП в группе больных со снижением уровня хромогранина А на 30% и более в течение 6 мес лечения составила 34 мес, при колебаниях хромогранина А в рамках стабилизации - 14 мес, при прогрессировании - 7 мес. Различие стати- стически достоверно (p=0,003). Снижение уровня серотонина через 6 мес лечения в рамках частичной эффективности отмечалось у 46% больных (22 человека из 48). Медиана ВДП в группе боль- ных со снижением уровня серотонина на 30% и более (ча- стичный эффект) в течение 6 мес лечения составила 45 мес, при колебаниях серотонина в рамках стабилиза- ции - 13 мес, при прогрессировании - 7 мес. Различие статистически достоверно (p=0,05). Снижение уровня 5-ГИУК через 6 мес лечения в рамках частичной эффективности отмечалось у 47% больных (13 человек из 28). Медиана ВДП в группе больных со сни- жением уровня 5-ГИУК на 30% и более (частичный эф- фект) в течение 6 мес лечения составила 45 мес, при коле- баниях серотонина в рамках стабилизации - 16 мес, при прогрессировании - 7 мес. Наметилась тенденция к ста- тистически достоверному различию (p=0,1). Таким образом, с учетом проанализированных данных можно сделать вывод о том, что больные, у которых в течение первых 6 мес лечения биохимические маркеры снижаются на 30% и более, будут иметь лучший прогноз в отношении медианы ВДП. Малочисленность рандомизированных исследований по влиянию уровня биохимических маркеров на отдален- ные результаты лечения НЭО предполагает дальнейшее изучение данного вопроса.

About the authors

G S Emelianova

V A Gorbunova

N V Lubimova

N F Orel

A A Markovich

V U Selchuk

References

Supplementary files