HER2-positive disseminated gastric and gastro-oesophageal junction adenocarcinoma: forecast, clinical course, treatment

Abstract

The main method of treatment patients with disseminated gastric cancer is drug therapy. Trastuzumab has proven its efficacy in therapyHER2-positive gastric cancer in combination with chemotherapy. In patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer, addition of trastuzumab to chemotherapy significantly improved overall survival and, therefore, is required to treat these patients.

Full Text

О сновным методом лечения диссеминированной аденокарциномы желудка и пищеводно-желудоч- ного перехода является лекарственная терапия. Ввиду того что все представленные клинические исследо- вания включали аденокарциному желудка и пищеводно- желудочного перехода, в данной статье для краткости эти понятия объединены термином «рак желудка» (РЖ). Позитивное влияние химиотерапии (ХТ) на продолжи- тельность и качество жизни больных доказано в рандо- мизированных исследованиях и подтверждено результа- тами современного статистического метаанализа [1]. Однако возможности ХТ ограничены: несмотря на рас- ширение спектра эффективных препаратов и их комби- наций, медиана продолжительности жизни больных по- прежнему не превышает 12 мес. Согласно результатам со- временного метаанализа [1] в 1-й линии лечения диссеми- нированного РЖ предпочтительно использование ком- бинированной ХТ, которая по сравнению с монотерапи- ей достоверно улучшает показатели выживаемости боль- ных. Традиционно применяется комбинация производ- ных платины с фторпиримидинами. По данным рандоми- зированных исследований, медиана продолжительности жизни больных (медиана общей выживаемости - МОВ) в результате ХТ цисплатином в сочетании с суточными ин- фузиями 5-фторурацила - 5-ФУ (режим CF) колеблется в пределах 7,2-9,3 мес [2, 3]. Замена суточных инфузий 5-ФУ капецитабином (режим XP) не снижает эффективно- сти лечения (МОВ - 10,4 мес [3]), но позволяет проводить ХТ амбулаторно. Равноэффективными режиму CF стали комбинация цисплатина с S1 [2] и бесплатиновая комби- нация иринотекана с инфузиями 5-ФУ (IF) [4]. Комбина- ция цисплатина и фторпиримидинов с третьим цитоста- тиком привела к достоверному повышению эффективно- сти лечения. Так, медиана продолжительности жизни больных на фоне ХТ доцетакселом, цисплатином и 5-ФУ составила 9,2 мес [5]. На фоне ХТ эпирубицином, циспла- тином и 5-ФУ (режим ECF) медиана выживаемости боль- ных была равна 8,7 мес. Согласно результатам исследования REAL-2 (исследование РЕАЛ-2) [6] применение оксали- платина вместо цисплатина, а капецитабина вместо 5-ФУ - это равноэффективная замена, более того, комбинация эпирубицина с оксалиплатином и капецитабином позво- лила достоверно увеличить медиану выживаемости боль- ных до 11,2 мес по сравнению с режимом ECF. Данные метаанализа двух рандомизированных иссле- дований по сравнению эффективности режимов, вклю- чающих оксалиплатин, с аналогичными режимами, вклю- чающими цисплатин, представленные A.Wagner и соавт. в 2010 г., подтвердили правомочность замены цисплатина оксалиплатином. Медиана продолжительности жизни больных на фоне ХТ с оксалиплатином была выше, чем при применении аналогичных режимов с цисплатином, составляя 10,5 и 8,4 мес соответственно. Однако различие не достигло статистической достоверности [1]. Дополнительные трудности в лекарственной терапии РЖ обусловливает гетерогенность заболевания. Выделенные Lauren в 1965 г. диффузный и кишечный (интестинальный) гистологические подтипы РЖ имеют разные клинические этиопатогенетические, эпидемиоло- гические характеристики. В отличие от кишечного диф- фузный подтип чаще встречается у пациентов более мо- лодого возраста, имеет тенденцию к инфильтративному росту и низкой дифференцировке, менее благоприятный прогноз, шире распространен в европейских странах. В настоящее время наряду с диффузным и кишечным под- типами выделяют также смешанный и неклассифицируе- мый. Современные молекулярно-генетические исследо- вания подтверждают гетерогенность РЖ, следствием чего являются различия не только в клиническом течении, но и в эффективности лечения [7, 8]. Доказано, что важнейшую роль в процессах пролифе- рации, миграции и дифференцировки опухолевых кле- ток, в том числе при аденокарциноме желудка, играет ре- цептор эпидермального фактора роста человека 2-го ти- па (HER2). Гиперэкспрессия рецепторов HER2 или ампли- фикация гена HER2 (положительный HER2-статус) опресовременная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 39 деляются в 7-34% случаев РЖ. Положительный HER2-ста- тус является предиктором эффективности таргетной те- рапии трастузумабом у данных пациентов. Трастузумаб (Герцептин) - моноклональное антитело к рецепторам HER2, индуцирует антителозависимую кле- точную цитотоксичность, ингибирует HER2-опосредо- ванный сигнал к делению клетки и предупреждает редук- цию эстрацеллюлярного домена рецептора (так называе- мой транкированной формы рецептора). При HER2-позитивном раке молочной железы примене- ние трастузумаба в комбинации с ХТ достоверно улучшило выживаемость больных. Гиперэкспрессия или амплифика- ция HER2 при раке молочной железы указывают на агрес- сивность опухоли и крайне неблагоприятный прогноз. Данные о прогностическом значении гиперэкспрессии HER2 при РЖ остаются противоречивыми. В большинстве исследований показано, что положительный HER2-статус при РЖ свидетельствует об агрессивности болезни и ухуд- шении выживаемости, вместе с тем ряд исследований не вы- явил прогностического значения статуса HER2 при РЖ [9]. На предклинических моделях РЖ был продемонстриро- ван аддитивный эффект трастузумаба в комбинации с ка- пецитабином, цисплатином или двумя этими препаратами. С учетом высокой эффективности трастузумаба при HER2-позитивном раке молочной железы, его хорошей переносимости больными и необходимости в повыше- нии эффективности лекарственной терапии диссемини- рованного РЖ было начато клиническое изучение трастузумаба при РЖ. Исследование ToGA (Trastuzumab for Gastric Cancer, иссле- дование ТОГА) было посвящено оценке эффективности и переносимости трастузумаба в комбинации с ХТ в качестве терапии 1-й линии распространенного РЖ или пищеводно- желудочного перехода с гиперэкспрессией HER2 [10]. ToGA - рандомизированное открытое контролируемое международное многоцентровое клиническое исследова- ние III фазы - проводилось в 122 медицинских центрах 24 стран Азии, Северной и Южной Америки и Европы, включая Россию. Критериями включения в данное иссле- дование являлись гистологически подтвержденный не- операбельный или диссеминированный РЖ, функцио- нальный статус по шкале ECOG (Восточной коопериро- ванной онкологической группы) - 0-2 балла, адекватная функция внутренних органов и систем и измеряемые или неизмеряемые проявления заболевания, положительный HER2-статус опухоли. HER2-тестирование опухолевых об- разцов выполнялось в центральной лаборатории двумя методами: иммуногистохимическим (ИГХ) и флюорес- центной гибридизации in situ (FISH). HER2-статус опухо- ли оценивался как положительный, если результат ИГХ- исследования соответствовал 3+ либо положительным был результат FISH-теста. Основными критериями исключения являлись прове- денная ранее ХТ по поводу рецидива или метастазов РЖ, признаки сердечной недостаточности, исходная фракция выброса левого желудочка менее 50%, перенесенный трансмуральный инфаркт миокарда, неконтролируемая гипертензия, стенокардия, требующая медикаментозной коррекции, клинически значимые поражения сердечных клапанов, аритмии высокого риска, непроходимость верхних отделов желудочно-кишечного тракта, синдром мальабсорбции, активное желудочно-кишечное крово- течение, наличие метастазов в головной мозг. Больные, которые соответствовали всем критериям включения и не имели критериев исключения, подлежали рандомизации для выбора лечения в соотношении 1:1. Согласно рандомизации пациентам назначали либо тра- стузумаб (1-е введение, нагрузочная доза 8 мг/кг, далее, начиная со 2-го введения, - 6 мг/кг в 1-й день цикла каж- дые 3 нед) в комбинации с ХТ цисплатином (80 мг/м2 в 1-й день цикла каждые 3 нед) и - по выбору исследователя - капецитабином (по 1000 мг/м2 2 раза в день в тече- ние 14 дней, начиная с 1-го дня цикла, с последующим пе- рерывом на 1 нед) или 5-ФУ (по 800 мг/м2/24 ч в 1-5-й день цикла каждые 3 нед), либо только ХТ. В момент ран- Рис. 1. Исследование ToGA. ОВ больных. Примечание. Здесь и на рис. 2, 3: H - трастузумаб, Ft - фторпири- мидин, с - цисплатин. домизации осуществлялась стратификация больных по функциональному статусу, режиму ХТ, распространенно- сти процесса, наличию первичной опухоли, измеримости опухолевых проявлений. Главной целью исследования являлась сравнительная оценка общей выживаемости (ОВ) больных, определяемая как время с момента рандомизации до смерти пациента. Второстепенные параметры сравнительной оценки эф- фективности лечения включали: выживаемость без про- грессирования (ВБП) болезни, время до прогрессирования болезни, объективный эффект, продолжительность ответа, переносимость. Фракция выброса левого желудочка оце- нивалась до начала лечения, затем минимум каждые 12 нед. В центральную лабораторию были отправлены образ- цы опухолей 3807 больных, из них 3665 образцов было исследовано на HER2-статус методами ИГХ и FISH. Поло- жительный HER2-статус выявлен у 810 (22,1%) пациентов, 594 из которых были рандомизированы в лечебные груп- пы: трастузумаб + ХТ - 298 человек, ХТ - 296. В оконча- тельный анализ включены 294 пациента из группы трастузумаб + ХТ и 290 больных из группы ХТ. Среди участников исследования представители азиат- ской расы составили 52,9%, белой расы - 37,8%, других - 9,3%. У 81,8% больных первичная опухоль локализовалась в желудке, у 18,2% - в области пищеводно-желудочного перехода. Преобладающим морфологическим подтипом среди HER2-позитивных опухолей являлся кишечный, ко- торый был зарегистрирован в 75,5% случаев, диффузный подтип - в 8,8%, смешанный - в 15,7% случаев. Анализ полученных результатов лечения продемон- стрировал, что включение трастузумаба в режим лечения 1-й линии привело к статистически достоверному улуч- шению МОВ пациентов с 11,1 до 13,8 мес (p=0,0046; отно- шение рисков - ОР 0,74; 95% доверительный интервал - ДИ 0,60-0,91); рис. 1. Максимальное увеличение медианы продолжительности жизни - с 11,8 до 16 мес (ОР 0,65; 95% ДИ 0,51-0,83) - было достигнуто при характеристике статуса HER2 ИГХ3+ или ИГХ2+/FISH+ (рис. 2). Медиана ВБП при лечении трастузумабом в комбинации с ХТ составила 6,7 мес и была достоверно выше (p=0,0002), чем при лечении только цисплатином с фторпиримидина- ми (рис. 3). Объективный эффект также был достоверно выше у больных, получавших трехкомпонентный режим: 47,3% в сравнении с 34,5% (p=0,0017). Токсичность комби- наций, включая признаки застойной сердечной недоста- точности, была практически одинаковой. Бессимптомное снижение фракции выброса левого желудочка было от- мечено у 4,6% больных, получивших трастузумаб, и у 1,1% пациентов, получавших только ХТ. Максимальное увеличе- ние медианы продолжительности жизни с 11,8 до 16 мес (ОР 0,65; 95% ДИ 0,51-0,83) было достигнуто при характе- ристике статуса HER2 ИГХ3+/ИГХ2+FISH+ [8]. Таким образом, первое рандомизированное исследова- ние по изучению роли блокаторов рецепторов HER2 в лечении HER2-позитивного РЖ показало, что трастузумаб в комбинации с ХТ значимо улучшает все показатели эф- фективности терапии без увеличения токсичности. 40 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 современная онкология №3 | том 16 | 2014 Рис. 2. Исследование ToGA. ОВ больных при HER2-статусе опу- холи ИГХ2+/FISH+ или ИГХ3+. Рис. 4. Режим Т1 с контрастированием, венозная фаза. Рис. 3. Исследование ToGA. ВБП болезни. Рис. 5. Режим Т1 c внутривенным контрастированием, венозная фаза. Показатели ОВ, полученные в исследовании ToGA, при сопоставлении с данными по ОВ, полученными в иссле- дованиях по эффективности ХТ, являются в некотором роде уникальными. МОВ больных контрольной группы, составившая 11,8 мес, явно не хуже, чем при ХТ в анало- гичном режиме диссеминированного РЖ без экспрессии HER2. Это не согласуется с мнением о неблагоприятном влиянии гиперэкспрессии HER2 на выживаемость боль- ных. Однако, с одной стороны, данные о прогностиче- ском значении гиперэкспрессии HER2 при РЖ еще подле- жат дальнейшему изучению. С другой стороны, в период проведения исследования ToGA уже появились данные об эффективности ХТ 2-й линии, которая в исследовании ToGA, возможно, применялась шире, чем в ранее прове- денных клинических испытаниях. Еще одним возможным объяснением может служить преобладание в исследова- нии ToGA пациентов с кишечным подтипом РЖ, который отличается от диффузного менее агрессивным и более длительным течением. В качестве клинического примера приводим историю болезни пациента С. 54 лет, получавшего лечение в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Клинический случай В сентябре 2011 г. у больного появились жалобы на изжогу и отрыжку «тухлым». В октябре 2011 г. был отмечен эпизод желудочного кровотечения, в связи с чем он обра- тился к врачу. При обследовании по месту жительства был диагностирован РЖ, по поводу чего пациент обратился в ФГБУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН и был повторно обсле- дован. При эзофагогастродуоденоскопии (ЭГДС) от 21.11.2011 в желудке выявлена опухолевая инфильтрация с изъязвлениями, которая распространялась от кардио- эзофагеального перехода до нижней трети тела желудка по малой кривизне, передней и задней стенкам. При ульт- развуковом исследовании (УЗИ) органов брюшной поло- сти от 21.11.2014 в двух долях печени обнаружены множе- ственные метастазы, размеры которых достигали в левой доле 2 см, в правой - 2,5¥2 см. У больного был диагностирован субтотальный РЖ, ме- тастазы в печень, T¥N¥M1, IV стадия. Гистологически име- ла место низкодифференцированная аденокарцинома с положительным HER2-статусом (ИГХ3+). Сопутствующие заболевания: артериальная гипертензия 2-й степени, II стадии, корригирующаяся антигипертензивными пре- паратами. С 22.11.2011 по 26.04.2012 пациенту проведено 9 курсов ХТ по схеме FOLFIRINOX: иринотекан 150 мг/м2 в 1-й день + оксалиплатин 85 мг/м2 в 1-й день + лейковорин 200 мг/м2 в 1-й день + 5-ФУ 400 мг/м2 внутривенно струйно в 1-й день + 5-ФУ 2000 мг/м2 48 ч каждые 2 нед, с включением трасту- зумаба с 5-го курса лечения и продолжением терапии тра- стузумабом после завершения ХТ. По данным обследования, после 3-го курса 22.12.2014 при стабильной эндоскопической картине в желудке бы- ла выявлена частичная регрессия метастазов в печень, размеры которых по данным УЗИ сократились до 1,6 см в левой доле и до 1 см в правой. После 6-го курса ХТ на фо- не дальнейшего уменьшения размеров метастазов в пече- ни (в левой доле оставался 1 очаг диаметром до 0,8 см, в правой доле - 1 очаг до 1 см в диаметре) было зафиксиро- вано уменьшение размеров опухолевой инфильтрации желудка. При обследовании после 9 курсов лечения 27.04.2014 по данным УЗИ метастазы в печени не опреде- лялись, при ЭГДС описана нарастающая положительная динамика: опухолевая инфильтрация определялась толь- ко в средней и нижней трети желудка. Полная регрессия метастазов в печени была подтвер- ждена результатами магнитно-резонансной томографии (МРТ) брюшной полости с внутривенным контрастиро- ванием от 16.05.2012 и повторно через 2 мес (рис. 4). Учитывая полную резорбцию метастазов в печени (по данным МРТ), 24.08.2014 на фоне продолжения терапии Герцептином больному была выполнена лапаротомия. современная онкология №3 | том 16 | 2014 JOURNAL OF MODERN ONCOLOGY NO.3 | VOL. 16 | 2014 41 Однако при ревизии органов брюшной полости выявле- ны множественные метастазы в печень, в связи с чем га- стрэктомия была признана нецелесообразной и продол- жена поддерживающая терапия Герцептином. При динамическом наблюдении на фоне поддерживаю- щей терапии Герцептином по данным МРТ от 21.09.2012 были выявлены множественные метастазы в печень от 3 до 32 мм, не определявшиеся при УЗИ; по данным ЭГДС от 21.09.2012 - интрамуральная опухолевая инфильтрация, распространяющаяся от абдоминального сегмента пище- вода до нижней трети тела желудка, субкомпенсированный стеноз нижней трети тела желудка. Учитывая прогрессиро- вание процесса, 16.10.2012 начата ХТ 2-й линии по схеме: лейковорин по 50 мг внутривенно струйно + 5-ФУ по 500 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии внутривенно 1-3-й дни + доцетаксел 75 мг/м2 во 2-й день + цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день каждые 3 нед на фоне продолжения терапии Герцептином. При обследовании 18.12.2012 после 3 курсов лечения по данным УЗИ и МРТ метастазы в печени не опре- делялись, по данным ЭГДС была отмечена положительная динамика: пищевод свободен от опухоли. Опухолевая ин- фильтрация начинается от субкардиального отдела и рас- пространяется до нижней трети тела желудка. По данным обследования после 6 курсов лечения 01.03.2013 сохранял- ся достигнутый эффект. ХТ была закончена, продолжена поддерживающая терапия Герцептином. Через 2 мес у больного появились общая слабость и ту- пые боли в эпигастральной области. Для уточнения рас- пространенности и активности опухолевого процесса и с учетом отсутствия данных в отношении наличия метаста- зов в печени при УЗИ 24.04.2013 больному выполнена по- зитронно-эмиссионная томография, при которой вы- явлено наличие специфической ткани высокой метабо- лической активности в желудке, двух долях печени, в уплотнениях разных отделов брюшины, в мягких тканях боковых отделов брюшной стенки справа, в парааорталь- ных лимфатических узлах. По данным ЭГДС от 13.05.2013 сохранялись прежние границы опухолевой инфильтра- ции, но было отмечено сужение просвета нижней трети тела желудка до 1 см. На основании клинических и инструментальных данных было констатировано прогрессирование болезни: с мая по ноябрь 2013 г. проведено 9 курсов ХТ 3-й линии иринотека- ном и капецитабином на фоне таргетной терапии лапати- нибом со стабилизацией процесса и уменьшением явлений стеноза нижней трети желудка по данным ЭГДС. Клиниче- ски было отмечено исчезновение болей в эпигастральной области. При МРТ брюшной полости с внутривенным конт- растированием от 04.10.2013 в левой доле печени опреде- лялся только один очаг 2 см в диаметре (рис. 5). Последующее лечение больной продолжил за рубежом, где с декабря 2013 г. по апрель 2014 г. было проведено 6 кур- сов ХТ доцетакселом с цисплатином и 5-ФУ без эффекта. Прогрессирование опухолевого процесса привело к ле- тальному исходу (август 2014 г.). Таким образом, пациент с первично диссеминированным РЖ получил 4 линии те- рапии, продолжительность жизни с момента начала лече- ния составила 33 мес, ВБП на фоне ХТ 1-й линии в режи- ме FOLFIRINOX в комбинации с трастузумабом - 11 мес, общая продолжительность терапии трастузумабом соста- вила 15 мес. Включение Герцептина в схему лечения позволило до- биться показателей выживаемости, почти в 2 раза превы- шающих результаты, полученные в рамках исследования ToGA. По аналогии с тактикой лечения HER2-позитивного рака молочной железы мы продолжили введение трасту- зумаба после 1-го прогрессирования болезни, изменив режим ХТ, что позволило добиться объективного эффек- та во 2-й линии терапии продолжительностью 4 мес. Ос- нованием для назначения лапатиниба послужило иссле- дование TyTAN (исследование ТиТАН), в рамках которого проводилось изучение эффективности режима паклитак- сел ± лапатиниб во 2-й линии лечения HER2-позитивного диссеминированного РЖ после прогрессирования на фо- не терапии Герцептином. Добавление лапатиниба к пак- литакселу не привело к достоверному увеличению МОВ и медианы ВБП заболевания: 8,9 и 11 мес (ОР 0,54; 95% ДИ 0,54-1,11; p=0,2088) и 4,4 и 5,4 мес (ОР 0,85; 95% ДИ 0,53- 1,13; p=0,2441) в группе паклитаксела и в группе паклитак- сел + лапатиниб соответственно. Подгрупповой анализ выявил достоверное улучшение ОВ больных при ИГХ3+ HER2-статусе опухоли. По сравнению с исследованием TOGA в исследовании TyTAN большее число опухолей по HER2-статусу характеризовалось ИГХ0 или 1+ (36% боль- ных против 22% больных) [11]. Изучение эффективности тирозинкиназного ингиби- тора рецепторов HER2 лапатиниба в терапии 1-й линии диссеминированного HER2-позитивного РЖ в исследова- нии LOGIC (Lapatinib optimization study in HER2-positive gastric cancer, исследование ЛОГИК) не оправдало возла- гаемых на него надежд [12]. Согласно полученным дан- ным комбинация лапатиниба с оксалиплатином и капе- цитабином не привела к улучшению ОВ больных по сравнению с одной только ХТ (12,2 и 10,5 мес соответ- ственно), хотя и достоверно повысила ВБП болезни и объективный эффект. Резюмируя данные, приведенные ранее, можно сделать вывод: комбинация ХТ с трастузумабом является наиболее обоснованным выбором для 1-й линии лечения распро- страненного HER2-позитивного РЖ. Включение трастузу- маба в режимы лекарственной терапии значимо увеличи- вает показатели выживаемости и, следовательно, является обязательным для лечения данной категории больных.