Pathogenesis and correction of anemic syndrome in lymphoproliferative disorders patients

Full Text

Введение Лимфопролиферативные заболевания (ЛПЗ) – это гетерогенная группа опухолевых заболеваний, в основе которых лежит поражение лимфатической ткани. Она включает в себя агрессивные и индолентные формы неходжкинских лимфом (НХЛ), лимфому Ходжкина, хронический лимфоцитарный лейкоз (ХЛЛ), множественную миелому (ММ) и др. Среди многочисленной клинической симптоматики ЛПЗ частым проявлением является анемический синдром (АС), характеризующийся повышенной утомляемостью, слабостью, снижением умственной и физической активности, головными болями, подавленностью, бледностью кожных покровов, при тяжелой анемии – тахикардией, одышкой, снижением артериального давления, даже нарушением сознания вплоть до сопора. Пациенты пожилого возраста нередко указывают на появление или учащение приступов стенокардии [1–4]. Симптоматика анемии в значительной мере ухудшает качество жизни больных, приводя к депрессии, потере трудоспособности и дезадаптации в семейной и общественной жизни [4–7]. АС не только отягощает физическое состояние пациентов, но и ухудшает прогноз основного заболевания, снижает общую выживаемость пациентов [1, 8–10]. Так, L.Moullet и соавт. [9] установлено, что медиана общей выживаемости при НХЛ значительно ниже у больных с анемией (47 мес), чем без анемии (146 мес). При индолентных формах ЛПЗ анемия может выступать «индикатором», указывающим на необходимость проведения химиотерапии (ХТ) или смены линии противоопухолевого лечения [11]. Встречаемость анемии у пациентов с разными вариантами лимфоидных неоплазий варьирует от 30 до 70%; она зависит от варианта, стадии заболевания, активности опухолевого процесса [9, 12–15]. Так, D.Zupanić-Krmek и соавт. показано, что еще до начала противоопухолевого лечения анемию чаще выявляют у больных ММ (69%), реже у пациентов с НХЛ (44,4%) и ХЛЛ (40%) [15]. Однако в процессе лечения, особенно в период первых 3–5 циклов ХТ, частота анемии может возрастать даже в 1,5–2 раза и, как показано M.Steurer и соавт., у пациентов с ММ достигать 77,4%, индолентными формами НХЛ – 73,7%, болезнью Ходжкина – до 54,5% [16]. D.Hershman и соавт. в ретроспективном анализе свыше 41 тыс. историй больных со злокачественными новообразованиями, включая и ЛПЗ, констатировали анемию разной степени тяжести у 62% пациентов, получивших ХТ, при этом 22% из них проводилось хотя бы одно переливание эритроцитной массы (ЭМ) [17]. Регуляция эритропоэза и патогенез анемии при ЛПЗ Анемия больных ЛПЗ чаще всего имеет комплексный патогенез, в развитии которого принимают участие такие механизмы, как: 1) вытеснение нормальных кроветворных элементов костного мозга (КМ) опухолевыми клетками [18]; 2) гемолиз эритроцитов [15, 19–21]; 3) угнетение эритроидного ростка провоспалительными цитокинами: интерлейкин-1b (ИЛ), ИЛ-6, фактор некроза опухоли a (ФНО-a), интерферон g (ИНФ-g) [22–27]; 4) снижение чувствительности или экспрессии рецепторов, воспринимающих влияние гормона – эндогенного эритропоэтина (ЭЭ) – и недостаточной продукции самого ЭЭ в организме больного [28, 29]; 5) увеличение продукции гормона гепсидина, ведущее к развитию функционального дефицита железа [3, 30, 31]; 6) нарушение питания (дефицит белков, железа, витаминов); 7) повышение депонирования и секвестрации клеток крови в селезенке (при гиперспленизме); 8) развитие избыточного фиброза костной ткани [32]; 9) усиление свободнорадикального окисления липидов (в процессе ХТ увеличивается продукция свободных радикалов и снижается антиоксидантная защита организма) [15, 33, 34]; 10) появление геморрагического синдрома [33]. Среди перечисленных механизмов развития анемии наиболее важными у пациентов с ЛПЗ являются опухолевая инфильтрация КМ, низкая продукция ЭЭ, подавление эритропоэза провоспалительными цитокинами, а также развитие функционального дефицита железа в организме. При генерализации многих ЛПЗ, например при ХЛЛ, некоторых формах НХЛ, часто наблюдается инфильтрация опухолевыми клетками КМ до начала ХТ [18]. При этом нормальный гемопоэз бывает настолько подавлен, что в трепанобиоптате и пунктате КМ выявляются лишь единичные клеточные элементы, а эритроидный росток при стандартной микроскопии может даже не определяться [21]. Все это приводит к развитию тяжелой анемии. У этой категории больных главным методом патогенетического лечения анемии является противоопухолевая терапия, позволяющая редуцировать объем опухолевых клеток, а также заместительные трансфузии эритроцитов (ТЭ). Необходимо отметить, что важную роль в регуляции эритропоэза занимает гормон ЭЭ, синтезируемый перитубулярными и тубулярными клетками интерстиция почек и гепатоцитами печени [35, 36]. Его нормальная концентрация в сыворотке крови здорового человека составляет 5–30 мМЕ/мл, или 2,6–34,0 нмоль/л [35, 37]. Поступление ЭЭ в кровоток регулируется изменением парциального давления кислорода в тканях, прежде всего почек, активируя в них продукцию фактора, индуцируемого гипоксией (HIF-1), который запускает синтез информационной иРНК ЭЭ [38]. Следовательно, при гипоксии, возникающей в результате сердечной, легочной недостаточности или анемии (вариант гемической гипоксии), концентрация ЭЭ в сыворотке компенсаторно возрастает (рис. 1), что приводит к стимуляции эритропоэза и быстрому выходу в кровоток эритроцитов с последующим подъемом уровня гематокрита и гемоглобина [36, 37]. При анемии у больных ЛПЗ также компенсаторно может повышаться уровень ЭЭ по сравнению со здоровыми донорами (97,8±183,9 МЕ/л против 27,8±85,4 МЕ/л соответственно; p<0,01) [39]. Однако, как показано в работе B.Han и соавт., не выявляется достоверной корреляции между уровнем гемоглобина (тяжестью анемии) и концентрацией ЭЭ (r=-0,14; p>0,05), что косвенно указывает на связь появления анемии вследствие все же недостаточной продукции ЭЭ, необходимого для стимуляции эритрона у этой категории больных [39]. По-видимому, у этих пациентов, кроме недостаточной продукции ЭЭ, имеет место еще и низкая чувствительность рецепторов к ЭЭ, расположенных на клетках эритрона. Данную гипотезу подтвердили O.Tsopra и соавт., наблюдавшие у больных ХЛЛ не дефицит, а нормальный или повышенный уровень ЭЭ, при этом они отмечали низкую чувствительность клеток эритрона к данному гормону [18]. Поэтому для достижения положительного эффекта от действия ЭЭ на эритроидный росток требуется его концентрация, существенно превышающая физиологические значения (в том числе компенсаторные). В подтверждение сказанному в своем клиническом исследовании A.Osterburg и соавт. показали сравнительную эффективность разных доз рекомбинантного ЭЭ и плацебо, используемых для коррекции анемии у больных ЛПЗ. Авторы установили, что низкая доза эпоэтина (2000 МЕ), которую принято использовать у пациентов с хронической почечной недостаточностью, для больных ЛПЗ не эффективна и даже сопоставима с плацебо (14 и 24% соответственно). В то же время увеличение дозы препарата до 5000 МЕ повышало частоту положительного ответа до 42%, а доза 10 000 МЕ – до 60% [40], что подтверждает связь патогенеза анемии с недостаточной продукцией ЭЭ у больных ЛПЗ. Однако далеко не всегда при ЛПЗ наблюдается неадекватная продукция ЭЭ. Нередко отмечается противоположная картина: в сыворотке крови больного выявляется высокий уровень ЭЭ, и при этом имеет место клиника анемии. В этой ситуации важную роль в генезе анемии может играть высокая продукция провоспалительных цитокинов, снижающих чувствительность предшественников эритропоэза к ЭЭ. Провоспалительные цитокины (ИЛ-1, ФНО-a, ФНО-b, ИНФ-g и др.) продуцируются клетками иммунной системы в ответ на воспалительные реакции и прогрессирование опухоли. Так, например, при анемии у пациентов с ЛПЗ уровень ИЛ-1b увеличивается в 3,4 раза по сравнению с больными без анемии, ФНО-a – в 2,8 раза, ИНФ-g – в 14,4 раза [41]. Однако выраженное повышение уровня цитокинов приводит не только к противоопухолевому эффекту, но и супрессорному воздействию на ранние предшественники эритропоэза (бурстобразующие и колониеобразующие эритроцитные единицы) за счет усиления апоптоза в КМ и угнетения клеток эритрона. Кроме того, установлено, что провоспалительные цитокины подавляют экспрессию гена ЭЭ в почках, приводя к снижению продукции ЭЭ [7, 42]. ИЛ-1b и ФНО-a опосредованно, за счет увеличения продукции ИНФ-g, угнетают выработку ИЛ-6, который является синергистом ЭЭ, и, следовательно, при его снижении также развивается анемия [41]. Помимо описанных механизмов супрессивного эффекта на эритроидный росток цитокины способствуют снижению освобождения железа из макрофагов с последующим нарушением ассимиляции его в эритроциты, в том числе за счет увеличения концентрации регуляторного гормона гепсидина. Гепсидин является отрицательным регулятором гомеостаза железа (повышение железа в сыворотке крови увеличивает концентрацию гепсидина в крови, который «выключает» механизм всасывания и транспорта железа в организме). Кроме того, гепсидин является белком острой фазы воспаления, поэтому при воспалительных процессах или в активной фазе опухоли концентрация гепсидина возрастает в сотни раз, что приводит к нарушению всасывания железа, уменьшению содержания активного сывороточного железа (при этом уровень ферритина повышен) и развитию функционального его дефицита [3, 24, 25, 30, 31, 43]. Таким образом, с учетом представленных механизмов развития анемии у больных ЛПЗ, патогенетическим ее лечением является прежде всего противоопухолевая терапия (ХТ, гормонотерапия, таргетная терапия), позволяющая редуцировать опухолевую массу клеток, уменьшить активность провоспалительных цитокинов. В то же время патогенетически обоснованным является и назначение рекомбинантного ЭЭ и препаратов железа, которые позволяют компенсировать истинный и/или функциональный дефицит ЭЭ и железа в организме пациентов [44–46]. Особенности течения, классификация и заместительная гемотрансфузионная терапия анемии при ЛПЗ Анемия у пациентов с ЛПЗ имеет ряд особенностей, отличающих ее от анемии хронического заболевания у соматически больных: 1) нестабильность течения за счет активности заболевания, особенно до начала противоопухолевой терапии; 2) токсическое влияние ХТ на КМ и другие ткани организма; 3) иммуносупрессия, вызванная заболеванием и проводимой ХТ; 4) сердечная или другая органная недостаточность, особенно у пациентов пожилого возраста. Эти особенности требуют адекватной коррекции анемии, позволяющей обеспечить удовлетворительное качество жизни больных, особенно в период специфического лечения, а также оказать позитивное действие на отдаленные результаты – выживаемость больных. Хроническую анемию у больных разными опухолевыми заболеваниями, в том числе системы крови, классифицируют в соответствии с критериями Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), NCICTC (National Cancer Institute Common Terminology Criteria version 3.0) или EORTC (European Organization for Research and Treatment of Cancer) [47–49, 50]. С практической точки зрения, классификация удобна в отношении выбора тактики коррекции анемии: при умеренной анемии в основном показаны патогенетические методы коррекции АС или выжидательная тактика (при легкой степени тяжести), в то время как при выраженной и тяжелой степени тяжести – переливания ЭМ с заместительной целью (табл. 1). ТЭ позволяют быстро стабилизировать состояние больного, повышая уровень гемоглобина до безопасных цифр – 80 г/л и более. Однако возможны осложнения и побочные реакции: гемосидероз внутренних органов (при многократных гемотрансфузиях), аллоиммунизация, латентные трансмиссивные инфекции (ВИЧ, вирусные гепатиты В и С, цитомегаловирус и др.), иммуносупрессия (особенно у пациентов, получающих ХТ), острая легочная недостаточность, посттрансфузионная пурпура, реакция «трансплантат против хозяина», острые и отсроченные трансфузионные реакции, а также тромбозы артериальных и венозных сосудов [51–57]. Поэтому в последние годы принята ограничительная стратегия в отношении переливаний эритроцитов, и, например, у пациентов интенсивной терапии ТЭ рекомендованы при снижении уровня гемоглобина менее 70 г/л [58]. Однако с учетом перечисленных особенностей АС у больных онкологическими заболеваниями, включая и ЛПЗ, для переливаний ЭМ необходим дифференцированный подход к потребности в гемотрансфузиях в зависимости от пола, возраста, пристрастия к курению, наличия сердечно-сосудистых заболеваний, прогноза течения заболевания. Иными словами, необходимость в трансфузиях ЭМ определяется не только лабораторными показателями (уровнем гемоглобина или гематокрита), но и клинической ситуацией конкретного пациента, которую может оценить врач-специалист. Поэтому для пациентов с ЛПЗ условно можно выделить следующие категории в зависимости от клинической ситуации и возраста пациента. 1. Пациентам молодого возраста без сопутствующей сердечно-сосудистой патологии и признаков напряжения кровообращения переливания ЭМ показаны при снижении уровня гемоглобина до 80 г/л и менее (доводят его обычно до 80–90 г/л). 2. Пациентам пожилого возраста (75 лет и старше), а также больным с застойной сердечной недостаточностью, наличием ортостатической гипотензии или тахикардии, выраженной общей слабости, трансфузии эритроцитов показаны уже при более высоком уровне гемоглобина, но не выше 100 г/л [59]. В процессе трансфузий необходимо оценить их эффективность, которую осуществляют после каждого переливания ЭМ. На следующий день после гемотрансфузии исследуют клинический анализ крови, общий анализ мочи [60]. Оптимальным ответом на каждую перелитую дозу ЭМ, содержащую 180–260 мл эритроцитов, следует считать повышение уровня гемоглобина на 10 г/л из расчета на 70–80 кг массы тела [61]. Однако такой прирост гемоглобина ожидается у пациентов с нормальным кроветворением или в восстановительный период после ХТ. У пациентов же, имеющих дефект эритропоэза или тяжелую депрессию кроветворения (например, при выраженной инфильтрации опухолевыми клетками КМ), не всегда удается получить оптимальный ответ, и подъем уровня гемоглобина на 5–9 г/л после трансфузий эритроцитов расценивается как частичный ответ. В редких случаях может также наблюдаться минимальный ответ – в виде повышения уровня гемоглобина лишь на 1–4 г/л. Такой ответ на гемотрансфузию следует расценивать как недостаточный, что требует поиска причины резистентности к ТЭ [61]. Иногда не удается за короткий период устранить причину резистентности к переливаниям ЭМ, которая может быть обусловлена неэффективностью противоопухолевой терапии, гемолитическим компонентом (ауто- или аллоантителами, при гиперспленизме – разрушением эритроцитов в селезенке), а также токсическим действием самих химиопрепаратов. Поэтому таким пациентам для спасения жизни проводят многократные трансфузии ЭМ. Однако это может приводить к гемосидерозу внутренних органов с развитием цирроза печени, кардиомиопатии, эндокринной недостаточности [62, 63]. Необходимо подчеркнуть, что риск перегрузки железом возникает при увеличении его пула в 2 раза по сравнению с нормой, составляющей 3–5 г. При трансфузии 1 дозы ЭМ (180–260 мл) переливается 200–250 мг железа, так как 1 мл донорских эритроцитов содержит около 1,0–1,16 мг железа. Следовательно, после 20 перелитых доз ЭМ уровень железа в организме может увеличиться приблизительно в 2 раза, и его содержание с 5 г повыситься до 10 г, а после 50 доз ЭМ – до 15 г, представляя реальную угрозу перегрузки железа с риском поражения сердца и печени [57, 64]. Биохимическим признаком избыточного содержания железа служит уровень ферритина в сыворотке крови (по аналогии с пациентами с миелодиспластическим синдромом и талассемией более 1000 нг/мл), который позволяет разделить пациентов на группы по степеням тяжести: 1) легкая степень – уровень ферритина менее 2000 нг/мл; 2) средняя степень – 2000–4000 нг/мл; 3) тяжелая степень – свыше 4000 нг/мл. При повышении ферритина более 3000–4000 нг/мл существует высокий риск кардиомиопатии с развитием сердечной недостаточности и/или поражения печени с развитием цирроза. Поэтому такой избыток железа требует дополнительного лечения с назначением препаратов, способствующих выведению железа из организма – хелаторов железа [62, 63, 65]. Случаи клинического наблюдения Пациентка С.М.П. 63 лет (масса тела 72 кг) наблюдалась в гематологической клинике ФГБУ РосНИИ гематологии и трансфузиологии ФМБА с октября 2007 г. с диагнозом: «НХЛ маргинальной зоны селезенки IVВ стадии. Осложнение: синдром Эванса». Диагноз установлен на основании клинических данных и результатов обследования. Жалобы на выраженную потливость, слабость, снижение массы тела на 11 кг в течение последнего года. Объективные данные: кожные покровы бледной окраски, выявлена спленомегалия (+9 см из-под края реберной дуги). Данные обследования: При ультразвуковом исследовании органов брюшной полости – спленомегалия (16,2 и 7,0 см при норме до 12,0 и 6,0 см); размеры печени не изменены (5,3 и 12,8 см при норме до 6,0 см – левая доля и до 15,0 см – правая доля). Лимфатические узлы брюшной полости и забрюшинного пространства не увеличены. В клиническом анализе крови (01.10.2007) выявлены анемия, тромбоцитопения, лимфоцитоз (табл. 2). В стернальном пунктате на фоне гиперклеточного КМ (306¥109/л) отмечалась субтотальная лимфатическая инфильтрация преимущественно за счет зрелых лимфоидных элементов (лимфобласты – 2%, пролимфоциты – 2,8%, лимфоциты – 69,6%), с грубой структурой ядерного хроматина, узкой цитоплазмой. Иммунофенотип периферической крови представлен лимфоцитами, характерными для НХЛ маргинальной зоны (03.10.2007): CD3+ (8,8%), CD19+ (90,3%), CD3+/CD4+ (3,9%), CD3+/CD8+ (4,2%), HLA-DR+ (60,9%), CD23+ (83,7%), CD5+ (8,3%), FMC7+ (92,5%), CD20+ (90,4%), CD79b+ (99,1%), CD38+ (9,1%). При иммуногистохимическом исследовании трепанобиоптата подвздошной кости в очагах интерстициальной инфильтрации выявлена выраженная экспрессия CD20+ (90,4%). Экспрессия CD5, циклина D1, CD10 в них негативная. Выраженная экспрессия bcl-2, а крупные клетки типа иммунобластов позитивны к CD30. Антиген CD23 выявлен на фолликулярных дендритических клетках, образуя очаги инфильтратов. В составе инфильтратов также имелись и Т-клетки, экспрессирующие CD3 и CD5. Заключение: «Данная картина может наблюдаться при поражении КМ В-клеточной лимфомой низкой степени злокачественности (лимфома маргинальной зоны селезенки)». Таким образом, установлен диагноз НХЛ маргинальной зоны селезенки IVB стадии. Проведено 5 курсов лечения по программе FC: флударабин 25 мг/м2 (1–3-й день), циклофосфамид 350 мг/м2 (1–3-й день). Получен положительный ответ: купированы симптомы интоксикации (стабилизировалась масса тела, отсутствовала потливость), селезенка сократилась до нормальных размеров, улучшились показатели гемограммы (см. табл. 2) и миелограммы (миелокариоциты – 123¥109/л; нейтрофильный росток – 43,2%, эозинофилы – 2,4%, базофилы – 0,2%, лимфоциты – 6,2%, моноциты – 1,6%, плазматические клетки – 0,4%, клетки эритроидного ряда – 46,0%). Однако через 6 мес после курса FC общее состояние ухудшилось: появились выраженная слабость, одышка при ходьбе, иктеричность склер и кожных покровов, геморрагический синдром (петехии и экхимозы). Печень, селезенка, лимфатические узлы не увеличены. В гемограмме (17.09.2008) обнаружены тяжелая гемолитическая анемия, нейтропения, тромбоцитопения (см. табл. 2). По данным стернального пунктата, сохранялась ремиссия НХЛ маргинальной зоны селезенки (лимфоциты – 15%). В периферической крови и КМ выявлены аутоантитела к клеткам крови (эритроцитам, лейкоцитам и тромбоцитам) и КМ. Отмечено увеличение общего билирубина (56,0 мкмоль/л) преимущественно за счет непрямой фракции (44,6 мкмоль/л). Осложнение расценено как синдром Эванса, поэтому в течение 6 мес проводилась терапия кортикостероидными и иммуносупрессивными препаратами (без эффекта), а также заместительная гемокомпонентная терапия: ежемесячно по 6–8 доз ЭМ с кратковременным эффектом [19]. Учитывая отсутствие ответа на терапию кортикостероидами с сохраняющейся панцитопенией (аутоиммунной анемией, тромбоцитопенией, нейтропенией), свидетельствующей о тяжести течения синдрома Эванса, решено сменить линию терапии с использованием анти-CD20 моноклональных антител (ритуксимаб по 375 мг/м2 внутривенно еженедельно) [19, 66, 67] и применением эпоэтина-a (эральфон по 10 000 МЕ 3 раза в неделю подкожно) в течение 7 нед. Уже после 2 нед такой терапии прекращены ТЭ, улучшились биохимические показатели (общий билирубин 19,3 мкмоль/л). После 8-й инфузии ритуксимаба у больной нормализовались показатели гемограммы (06.06.2009), получена полная клинико-гематологическая и иммунофенотипическая ремиссия (CD5+/CD20+ менее 0,1%), сохраняющаяся до настоящего времени. Однако в связи с тем, что больная получила многочисленные переливания эритроцитов (46 доз – 10,5 л ЭМ), у нее выявлены лабораторные признаки перегрузки организма железом, потребовавшие терапии хелаторами железа (по 20 мг/кг деферазирокса) в течение 9 мес, что позволило снизить уровень ферритина с 3560 нг/мл до 1170 нг/мл. Данный клинический случай продемонстрировал необходимость оценки гемотрансфузионной терапии и поиска эффективного метода лечения. В нашем случае была смена химио- и глюкокортикоидной терапии на таргетную, явившуюся патогенетическим методом лечения основного заболевания и синдрома Эванса (аутоиммунные анемия, тромбоцитопения и нейтропения). Кроме того, данный случай продемонстрировал и редкое осложнение – перегрузку организма железом у больных НХЛ, получивших более 40 ТЭ, с положительным ответом на хелаторную терапию. Эритропоэзстимулирующие препараты и их применение у больных ЛПЗ Переливания ЭМ не являются идеальным методом коррекции анемии в связи с тем, что они временно улучшают показатели красной крови и не поддерживают оптимальный уровень гемоглобина в течение длительного времени, что требует повторных гемотрансфузий, а также могут быть причиной указанных осложнений. Однако необходимо подчеркнуть, что при анемии, угрожающей жизни больного, ТЭ в настоящее время остаются единственным методом экстренной ее коррекции. В последние годы стали широко использовать препараты рекомбинантного ЭЭ в качестве патогенетического метода лечения анемии онкологических больных. Терапия АС с помощью эритропоэзстимулирующих препаратов (ЭПСП) позволяет существенно сократить объем ТЭ, предупредить трансфузионную зависимость от ЭМ (трансфузионная зависимость: переливание 2 доз и более в течение последних 8 нед [68]), а у некоторых пациентов даже достигнуть нормальных значений показателей красной крови, тем самым улучшая качество жизни и эффективность противоопухолевой терапии. В отличие от переливаний ЭМ препараты рекомбинантного ЭЭ безопасны в отношении трансмиссивных инфекций, при длительном их использовании не приводят к перегрузке организма железом, имеют продолжительный эффект даже после их отмены. Показанием к назначению ЭПСП при ЛПЗ является анемия с уровнем гемоглобина 100 г/л и менее. При уровне гемоглобина до менее 90 г/л также показаны ЭПСП, но у пациентов, получающих ХТ, их часто сочетают с ТЭ [49]. В настоящее время выпускается несколько типов ЭПСП. В Российской Федерации для лечения анемии онкологических пациентов широкое распространение получили препараты эпоэтина-a (Эральфон, ЗАО «ФармФирма «Сотекс», РФ; Эпокрин, ФГУП ГосНИИ ОЧБ, РФ; Эпрекс, Янссен-Силаг, Швейцария), эпоэтина-b (Рекормон, Хоффманн-ля-Рош, Швейцария), дарбэпоэтина-a (Аранесп, Амджен, Нидерланды) [47]. Различие между ними состоит в структуре молекулы, что изменяет фармакокинетику препарата, увеличивая сродство ЭЭ с рецептором и удлиняя период полувыведения (Т1/2). Поэтому при подкожном введении Т1/2 эпоэтина-a составляет 24 ч, эпоэтина-b – 28 ч, дарбэпоэтина-a – 73 ч, что позволяет использовать препараты в разных режимах (рис. 2, 3), от 3-разового введения в неделю, до 1-кратного – в 1–3 нед [47, 69]. При всем разнообразии препаратов и режимов их введения эффективность ЭПСП у онкологических больных различается незначительно и составляет 60–70% [2, 70]. Следует отметить, что использование пролонгированного режима введения позволяет синхронизировать назначение ЭПСП с циклами ХТ, так как многие курсы противоопухолевого лечения повторяются через 10–14–21–28 дней (например, VD, PAD, R-CHOP-14, R-CHOP-21, R-FC и др.) [70–73]. Необходимо отметить, что до начала назначения ЭПСП проводится ряд лабораторных исследований, оценивается уровень сывороточного железа, ферритина, витамина В12, ЭЭ (должен быть не более 500 мМЕ/мл), билирубина, а также гемограмма с исследованием ретикулоцитов [47, 70]. ЭПСП не рекомендуется использовать у пациентов, имеющих: большую массу опухоли, до начала ХТ; активный инфекционный процесс (острая пневмония, сепсис, остеомиелит и др.); выраженный гемолиз (особенно при непрямом билирубине более 30 мкмоль/л); железодефицит, дефицит витамина В12. С большой осторожностью эти препараты назначают совместно с иммуномодуляторами (леналидомид, талидомид и др.) ввиду потенцирования риска тромбообразования. В таких случаях с профилактической целью назначают антиагреганты (аспирин, курантил) и антикоагулянты (варфарин, иногда низкомолекулярные гепарины) [47]. Эффективность оценивают в соответствии с рекомендациями ASH/ASCO (American Society of Hematology/American Society of Clinical Oncology) по изменению уровня гемоглобина и трансфузионной зависимости от ЭМ [49, 70, 74]. Положительным ответом на терапию ЭПСП считают увеличение уровня гемоглобина на 10 г/л и более и достижение его целевого уровня при использовании в течение 8 нед. Целевой уровень гемоглобина рекомендациями ASCO/ASH/EORTC определен как 120 г/л, но для каждого пациента может быть индивидуальным. Однако принципиально важным является поддержание его на уровне, достаточном для того, чтобы избежать заместительных переливаний ЭМ. Причина снижения планки целевого уровня гемоглобина с 130 г/л, как было рекомендовано ранее, вызвано повышением частоты тромбозов вен и артерий, а также риском прогрессирования основного заболевания у пациентов, не получавших ХТ [17, 70, 75]. Поэтому при решении вопроса о назначении ЭПСП необходимо учитывать потенциальный риск (тромбозы, выживаемость) и преимущества (сокращение числа трансфузий эритроцитов) для конкретного пациента [70]. Рекомендуется также проводить периодический мониторинг показателей обмена железа (сатурация трансферрина, уровень ферритина и др.), свидетельствующих о развитии функционального его дефицита в организме и своевременного назначения препаратов железа [76–79]. Необходимо подчеркнуть, что препараты ЭПСП переносятся пациентами хорошо. Среди побочных реакций и осложнений в редких случаях могут констатироваться гриппоподобный синдром (повышение температуры до 38°С, озноб, головная боль), аллергические реакции (крапивница, отек Квинке), ухудшение течения гипертонической болезни вплоть до гипертонического криза, венозные и артериальные тромбозы, парциальная красноклеточная аплазия (за счет антител класса иммуноглобулинов – IgG к ЭЭ) [47]. Необходимо подчеркнуть, что тромбозы сосудов наиболее актуальны среди перечисленных осложнений, наблюдаемых у онкологических больных, получавших ЭПСП, и их частота увеличивается в 1,5 раза [80]. Однако основной причиной повышенного тромбообразования являлось не назначение самого препарата, а завышение целевого уровня гемоглобина (130–150 г/л) [17]. Учитывая наличие данных о том, что частота как венозных, так и артериальных тромбозов увеличивается в 2 и 1,7 раза при переливаниях ЭМ (по данным A.Khorana и соавт.) [55], целевым уровнем гемоглобина для больных, получающих препараты рекомбинантного ЭЭ, в соответствии с рекомендациями ASCO/ASH 2010 г. является 110–120 г/л [70], для получающих ТЭ – 80–90 г/л. Факторы, влияющие на результативность терапии ЭПСП и пути ее улучшения ЭПСП достаточно эффективны в лечении анемии больных ЛПЗ. Все же в зависимости от формы ЛПЗ результаты терапии могут в некоторой степени отличаться, что обусловлено прежде всего преобладанием того или иного патогенетического механизма развития анемии у данной категории пациентов. Так, по данным ряда авторов, например, при ХЛЛ положительный ответ наблюдается у 57,7% больных [81], в то время как при ММ и НХЛ, включая даже агрессивные формы, – у 65% [78, 82]. Эффективность терапии ЭПСП зависит и от фазы заболевания, например, у больных с рецидивами и рефрактерными к ХТ формами ЛПЗ, а также у пациентов, зависимых от ТЭ, данный вид лечения менее эффективен и не позволяет получить ответ даже у 50% пациентов [83, 84]. В то же время при высокой активности опухоли на фоне адекватной ХТ после редукции опухолевой массы очень часто наблюдается положительный ответ на эритропоэзстимулирующую терапию, достигающийся, по некоторым данным, у 92,9% больных [85]. Данный результат подтверждает негативное влияние провоспалительных цитокинов, снижающих чувствительность рецепторов, расположенных на клетках эритрона, к ЭЭ. Кроме того, как известно, в активной фазе опухолевого процесса, являющегося воспалительным процессом, в крови увеличивается и концентрация белков острой фазы воспаления – ферритина, гепсидина. А как уже упоминалось, гепсидин является отрицательным регулятором обмена железа в организме, и его повышение в конечном итоге снижает содержание количества железа в сыворотке крови и тем самым нарушает поступление его в эритроциты, приводя к железодефицитной анемии [30]. Поэтому для коррекции данного состояния наряду с назначением противоопухолевой и гормональной терапии, снижающей активность воспаления, показано и применение препаратов железа, особенно в сочетании с ЭПСП. А использование парентеральной формы железа совместно с препаратами рекомбинантного ЭЭ увеличивает их эффективность до 85–90% [46, 77, 79]. Ценным предиктором ответа на ЭПСП является и исходный уровень сывороточного ЭЭ. При анемии, как известно, он обычно компенсаторно увеличивается (см. рис. 1). Однако при ЛПЗ часто происходит недостаточная его продукция, т.е. уровень сывороточного ЭЭ не соответствует степени выраженности анемии. При низком исходном уровне ЭЭ более вероятен ответ на применение ЭПСП. В случаях, когда уровень сывороточного ЭЭ в крови высокий (особенно выше 500 мМЕ/мл), вероятность ответа может быть соизмерима с плацебо [47]. Поэтому до начала назначения ЭПСП необходимо исследовать исходный уровень сывороточного ЭЭ в сыворотке крови [70]. Информативными предикторами ответа на лечение препаратами рекомбинантного ЭЭ также могут быть ранняя (через 2–4 нед с момента начала терапии ЭПСП) регистрация первых признаков терапевтического ответа в виде: увеличения уровня гемоглобина на 5–10 г/л, повышения числа ретикулоцитов на 40 000/мл и более. Кроме того, важным в предсказании результата терапии ЭПСП следует считать ферростатус больного, т.е. нормальный или незначительно повышенный уровень ферритина сыворотки крови (100–400 нг/мл) в сочетании с низким (<5%) содержанием гипохромных эритроцитов [78, 86, 87]. Адекватная оценка этих факторов у больных ЛПЗ в практической деятельности врача-гематолога позволяет сократить необоснованную трату средств на лечение анемии. В то же время своевременное назначение ЭПСП не только улучшит качество жизни пациентов, но и сократит число трансфузий эритроцитов, что предотвратит возможные посттрансфузионные осложнения, включая гемосидероз внутренних органов, трансмиссивные инфекции, и повысит эффективность противоопухолевого лечения. Заключение Таким образом, для лечения АС у больных ЛПЗ трансфузии эритроцитов играют важную роль и позволяют быстро восстановить гемоглобин до уровня, безопасного для жизни пациента. Однако с учетом опасных для больного осложнений, которые могут возникнуть при переливаниях ЭМ, для коррекции анемии у этой категории пациентов применяют ЭПСП. Их назначают больным ЛПЗ с уровнем гемоглобина менее 100 г/л на фоне ХТ, а у пациентов с уровнем гемоглобина ниже 80 г/л в сочетании с трансфузиями эритроцитов. Применение ЭПСП позволяет не только повысить показатели красной крови, тем самым предупреждая трансфузионную зависимость от ЭМ, но и не допускать прогрессирования анемии у пациентов, получающих ХТ, что значительно улучшает качество их жизни.

About the authors

N A Romanenko

References

Supplementary files