CUP-syndrome: the present view of the problem (a review of literature)
- 作者: Levitskaya NV1, Lewitzki V1, Komarov IG1, Nemtsova MV1, Poddubnaya IV1
-
隶属关系:
- 期: 卷 15, 编号 1 (2013)
- 页面: 41-45
- 栏目: Articles
- ##submission.dateSubmitted##: 09.04.2020
- ##submission.datePublished##: 15.03.2013
- URL: https://modernonco.orscience.ru/1815-1434/article/view/26884
- ID: 26884
如何引用文章
全文:
详细
Tumors of unknown primary site (CUP-syndrome) – an intriguing clinical phenomenon that each year 5% of patients with newly diagnosed malignancies. The absence of clinical manifestations of the primary tumor, early development, unusual, often multiple metastases – signs of this heterogeneous group of neoplasms. However, there is no consensus whether the CUP-syndrome metastases undetected primary tumor or an independent biological phenomenon with certain genetic and phenotypic characteristics. Identification of major molecular abnormalities that characterize CUP-syndrome, slow progressive. Profile of gene expression and the expression of miRNAs are highly specific tests that can help to identify histogenesis of tumors without primary site.
全文:
Введение Опухоли без выявленного первичного очага – гетерогенная группа злокачественных новообразований, впервые проявляющих себя метастазами в отсутствие идентифицированной первичной опухоли, которую невозможно определить существующими диагностическими тестами [2]. Эта патология не выделена в самостоятельную нозологическую группу, а скорее являет собой клиническую единицу. Альтернативное название – неизвестная (невыявленная) первичная опухоль (Carcinoma Unknown Primary – CUP), CUP-синдром, первичная метастатическая болезнь [35, 46]. В литературе наиболее часто встречается как CUP-синдром. Определение предложено M.Nissenblatt в 1981 г. в монографии «Carcinoma with unknown primary tumor (CUP-syndrome)» [26]. Основные характеристики CUP-синдрома – отсутствие признаков первичной опухоли1 (больные обращаются за медицинской помощью в связи с клиническими симптомами метастатических очагов), раннее проявление метастатического фенотипа, нетипичное распространение метастазов (например, метастазы рака поджелудочной железы в кости) [4, 9, 19, 22, 27] и необычная «органоспецифичная» комбинация иммуногистохимических (ИГХ) маркеров2. CUP-синдром составляет 3–5% от общего числа впервые выявленных злокачественных опухолей [2]. Общая годичная выживаемость не превышает 25%, а 75% больных погибают, не дожив до этого срока, от прогрессирования заболевания, и применяемые методы лечения оказываются неэффективными у 3 из 4 пациентов [46]. По частоте встречаемости опухоли без выявленного первичного очага занимают 7-е место среди всех злокачественных новообразований и являются 4-й причиной смерти от них [33, 35]. Идентификация первичного источника осуществляется при жизни только у 25%, на аутопсии – не более чем у 70% [16, 35]. CUP-синдром, как необычный клинический феномен, всегда привлекал внимание исследователей и вызывал интерес как у морфологов, так и у клиницистов. Имеются по меньшей мере две теории, объясняющие это явление. Согласно первой, самой распространенной, – это метастазы гетерогенных опухолей, не имеющих клинических проявлений и не выявленных после углубленного поиска, включающего все возможные диагностические тесты. Если рассматривать проблему в этом ключе, то научный поиск должен быть сосредоточен на разработке более совершенных диагностических технологий. Вторая предполагает, что это отдельная группа новообразований, являющихся самостоятельной биологической единицей, со свойственными ей генетическими и фенотипическими особенностями. В этой ситуации потребность определять первичную опухоль уходит на второй план, а приоритетом становится идентификация биохимических и молекулярных мишеней для противоопухолевой терапии. Эпидемиология Исключительно редко CUP-синдром регистрируется в возрасте до 45 лет, редко в возрастном периоде от 45 до 50 (только 10% пациентов моложе 50 лет), но затем, с увеличением возраста, кривая заболеваемости резко поднимается вверх, достигая пика к 65 годам [16]. География распространения этого клинического феномена неоднородна: ежегодно, с поправкой на возраст, заболеваемость на 100 тыс. населения в США составляет 7–12 случаев, в Австралии – 18–19, в Нидерландах – 5,3–6,7, в Швейцарии – 4–6 [23, 32]. В Германии – от 6,0 до 6,7 на 100 тыс. у мужчин и от 4,0 до 5,3 на 100 тыс. у женщин [23, 43, 45]. У мужчин CUP-синдром встречается несколько чаще, чем у женщин (соотношение 52:48); менее 1% больных – дети [32]. Классификация Опухоли без выявленного первичного очага, согласно рекомендациям ESMO (2010 г.), целесообразно разделять на пять крупных категорий: 1) высокодифференцированные и умеренно дифференцированные аденокарциномы; 2) низкодифференцированные карциномы; 3) плоскоклеточный рак; 4) недифференцированная опухоль; 5) рак с нейроэндокринной дифференцировкой [2]. Высокодифференцированные или умеренно дифференцированные карциномы в структуре CUP-синдрома составляют 50%, недифференцированные или низкодифференцированные – 30%, плоскоклеточный рак – 15%, недифференцированные новообразования – 5% [3, 10, 13, 42]. Проблема адекватного стадирования опухолей без выявленного первичного очага далека от разрешения. Отсутствуют официально принятые клинические классификации. Большинство предложенных, как правило, очень детализированны, в их основу положено деление на группы по пораженным органам. Наиболее емкой на сегодняшний день является классификация, предложенная И.Г.Комаровым и Д.В.Комовым (2006 г.) [1]: 1. Нодальное поражение (единичное и множественное – в пределах одного или нескольких коллекторов). 2. Экстранодальное (поражение органов и тканей, также единичное и множественное). 3. Смешанное (сочетанное поражение лимфатических узлов и органов). Морфологическая диагностика Для интерпретации морфологической картины в каждом конкретном случае CUP-синдрома патоморфологу необходима информация о топографии выполненной биопсии, клинических проявлениях, анамнезе заболевания и результатах обследования. На сегодняшний день в диагностике опухолей без выявленного первичного очага ключевым методом является ИГХ-исследование. Необходимый и достаточный его результат – определение иммунофенотипа изучаемого образца с последующим назначением соответствующей лекарственной терапии. Так, при определении колоректального иммунофенотипа изучаемой опухоли целесообразнее назначить лекарственное лечение, применяемое при колоректальном раке, вместо дальнейших поисков первоисточника, которые часто нерезультативны и не приводят к улучшению показателей выживаемости [16]. Прогноз Интерес к прогностическим факторам при CUP-синдроме объясним и актуален, поскольку в большинстве случаев опухоли без выявленного первичного очага характеризуются неблагоприятным прогнозом (80%) [34]. К независимым прогностическим факторам, по мнению большинства исследователей, относятся: возраст, количество пораженных органов, концентрация лактатдегидрогеназы (ЛДГ), общее состояние, оцененное по шкале ECOG (performance status – PS), морфологическая структура метастатической опухоли и степень дифференцировки (злокачественности) опухолевых клеток [3, 5, 11, 12, 21]. J.Van de Wouw в 2004 г., выполнив анализ нескольких крупных исследований, к благоприятным прогностическим факторам относит: возраст менее 60 лет, оценку по шкале ECOG (PS) 0–1, отсутствие метастазов в печени и нормальный уровень ЛДГ. Напротив, возраст 60 лет, PS 2–3, метастатическое поражение печени или поражение более двух органов, повышенный уровень ЛДГ сопряжены с плохим прогнозом [46]. S.Culine и соавт. в 2002 г. представили свою модель оценки прогноза при CUP-синдроме. К хорошей прогностической группе, имеющей медиану выживаемости 26 нед, отнесены пациенты с оценкой по шкале ECOG 0–1, при отсутствии метастазов в печени. К прогностической группе промежуточного риска с медианой выживаемости 12 нед – пациенты, имеющие метастазы в печень и PS>1. Плохую прогностическую группу с медианой выживаемости 4 нед составляют больные с PS>1 и метастатическим поражением печени [11]. N.Pavlidis и G.Pentheroudakis в 2012 г., выполнив ретроспективный анализ течения болезни более 2500 пациентов с CUP-синдромом, факторами плохого прогноза назвали: мужской пол, PS>1, возраст старше 64 лет и такие лабораторные показатели, как лимфопения, низкая концентрация сывороточного альбумина, высокий уровень ЛДГ и щелочной фосфатазы [11, 29, 30–32]. Однако традиционно рассматриваемые прогностические факторы при CUP-синдроме не предоставляют достаточно информации для оценки прогноза. Более значимым является отнесение пациента в благоприятную или неблагоприятную подгруппу, что позволяет прогнозировать возможности терапии и показатели выживаемости. К благоприятной подгруппе, по данным N.Pavlidis (2009 г.), относятся мужчины моложе 50 лет с метастазами аденокарциномы в лимфатических узлах средней линии тела (иммунофенотип – герминогенные опухоли), женщины с канцероматозом брюшины, обусловленным папиллярной аденокарциномой (овариальный иммунофенотип) или с изолированными единичным метастазом аденокарциномы в подмышечных лимфатических узлах (иммунофенотип рака молочной железы), пациенты с метастазами плоскоклеточного рака в лимфатических узлах шеи или паховых лимфатических узлах, мужчины с метастазами аденокарциномы в костях и повышенным уровнем PCA (простатического специфического антигена) – фенотип рака предстательной железы, пациенты с метастазами нейроэндокринной карциномы или одним небольшим, потенциально удалимым метастазом [32]. К неблагоприятной подгруппе следует отнести больных с метастазами аденокарциномы в печени и других органах, асцитом, обусловленным непапиллярной аденокарциномой, множественными метастазами аденокарциномы или плоскоклеточного рака в головном мозге, костях, легких и/или плевре [32]. Клинические проявления CUP-синдрома очень многообразны и зависят от локализации метастазов и степени распространения опухоли. Как правило, пациенты предъявляют жалобы общего характера (слабость, похудание и пр.) и/или связанные с поражением того или иного органа (одышка, желтуха, пальпируемая опухоль и т.д.). Длительность клинических симптомов до постановки диагноза в большинстве случаев не превышает 3 мес. Метастазы распространяются случайно, нетипично, не повторяя привычные «маршруты» распространения «обычных» опухолей. Классической корреляции между происхождением первичной опухоли и местом метастазирования при CUP-синдроме не существует. Например, у пациентов с метастатическим поражением надключичного узла слева (узла Вирхова) первичные опухоли при вскрытии одинаково часто находят как выше, так и ниже диафрагмы [4, 9, 19, 22, 27]. Медиана выживаемости, по данным разных авторов, не превышает 9 мес [11, 45, 46]. К моменту первого обращения за медицинской помощью у 1/3 пациентов уже имеется метастатическое поражение трех и более органов [46]. Молекулярно-биологические особенности Сегодня известно, что любой тип опухоли имеет свой молекулярный патогенез, строящийся на появлении нарушений в определенных генах. Для каждой опухоли характерны свои преимущественные повреждения конкретных генов. Таким образом, источник и тип новообразования можно определить или предположить по наличию характерных повреждений. К таким специфическим нарушениям можно отнести хромосомные аберрации, делеции, инсерции, транслокации, а также мутации в онкогенах или генах-супрессорах, приводящие к изменению синтеза белков. Использование сравнительной геномной гибридизации при CUP-синдроме выявило различные хромосомные аберрации. Наиболее часто встречаются изменения в хромосомах 1, 6, 7 и 11. J.Abbruzzese в 1992 г., исследуя опухоли без выявленного первичного очага, в 12 образцах из 13 определил структурные повреждения в коротком плече хромосомы 1, вплоть до его полного удаления (делеции 1р) [3]. Еще в 1989 г. C.Bell, S.Pathak и P.Frost, выделив клон клеток с делецией 1р из 144 опухолей, доказали, что такое молекулярное повреждение опухолевого генома может обусловливать метастатический фенотип. В свою очередь в двух независимых исследованиях (I.Petersen, 2000; D.Pantou, 2003) определен дополнительный фрагмент на 7q22 в биоптатах при CUP-синдроме [28, 36]. Наличие изохромосомы на коротком плече хромосомы 12 (i12p) характерно для внегонадных герминогенных опухолей и выявляется в 30% метастазов низкодифференцированной аденокарциномы в лимфатических узлах средней линии тела [25]. Более того, метастатические опухоли с изохромосомой 12р более чувствительны к платиносодержащей химиотерапии, что обусловливает высокий лечебный эффект (75% против 18%; р=0,002) [18, 40]. Большой интерес представляют ИГХ-исследования экспрессии bcl-2 и р53. E.Briasoulis и соавт. в 1998 г., изучив экспрессию bcl-2 в 40 образцах метастатических опухолей при CUP-синдроме, получили выраженную экспрессию почти в 1/2 случаев [8]. В этом исследовании уровень экспрессии bcl-2 не имел прогностического значения, но в сочетании с высокой экспрессией р53 наблюдалось повышение лечебного эффекта при применении платиносодержащей химиотерапии. M.Bar-Eli и соавт. изучили частоту мутаций гена TP53 в 15 образцах опухолей из невыявленного очага и 8 клеточных линиях. Были проанализированы «горячие точки» гена, в которых возникает большинство мутаций: экзоны 5–9 [6]. Повреждения обнаружены в 6 образцах из 23 (26%). В таких первичных опухолях, как рак молочной железы, толстой кишки и поджелудочной железы, частота мутаций TP53 в тех же экзонах превышает 50% [17, 38, 44]. Таким образом, в опухолях без выявленного первичного очага частота мутации ТР53 является относительно низкой и, возможно, не играет ключевую роль в прогрессировании заболевания. Параллельно с исследованием мутаций гена TP53 E.Briasoulis и соавт. исследовали экспрессию белка p53 в 47 образцах метастатических опухолей при CUP-синдроме [8]. Высокая экспрессия p53 выявлена в 25 образцах из 47 (53%). Гиперэкспрессию белка p53 часто объясняют мутациями гена TP53, так как дикий тип белка p53, в противоположность его измененным формам, быстро подвергается деградации. При оценке результата в 25 (53%) образцах выявлена высокая экспрессия р53. Для объяснения различия в результатах молекулярного (мутации всего в 26% опухолей) и ИГХ-исследования (высокая экспрессия в 53% опухолей) упомянуты две причины. Во-первых, 20% мутаций происходит за пределами горячих точек (экзоны 5–9). Во-вторых, моноклональные антитела, с помощью которых определяют экспрессию белка р53, одинаково реагируют как с его «дикой» формой, так и с измененной, что мешает точно определить пропорцию каждого [15, 17]. Молекулярная диагностика В эпоху «геномной революции» появилось много новых диагностических тестов, способствующих выявлению первичной опухоли. Каждая ткань в организме человека имеет разную биологическую функцию и поэтому экспрессирует определенные гены, связанные с этой функцией. Такие специфические гены называются «генами подписи». Наличие «генной подписи» в опухоли позволяет отнести ее к определенному тканевому типу. Многие виды эпителиальных опухолей сохраняют свою генетическую идентичность с «тканью происхождения» в период метастатической эволюции. «Тканеспецифичность» профиля генной экспрессии, определяемая с помощью микрочиповой технологии, способствует определению первичного очага при CUP-синдроме. A.Su и соавт. в 2001 г. создают профиль экспрессии, состоящий из 12 533 (!) генов 100 первичных опухолей, принадлежащих к 11 типам. Использование этой платформы показало, что некоторые виды опухолей группируются по профилю генной экспрессии согласно месту происхождения [39]. G.Bloom и соавт. в 2004 г. разрабатывают платформу, включающую 400 генов из 78 опухолей 7 типов. С ее помощью они классифицируют 50 метастатических новообразований с известным первичным очагом, согласно месту их происхождения, с 84% точностью [7]. Наконец, R.Tothill и соавт. в 2005 г. уменьшают число генов классификатора до 79, существенно облегчив его использование. Однако они сокращают количество типов выявляемых опухолей от 14 до 5. В систему вошли гены, экспрессия которых особенно важна для определения рака желудка, толстой кишки, поджелудочной железы, яичников и молочной железы. С помощью этой платформы 67 образцов опухолей без выявленного первичного очага были ранжированы по 5 типам с точностью более 90% [41]. Тем не менее недифференцированные или низкодифференцированные карциномы, недифференцированные опухоли, определяющиеся при CUP-синдроме, в 30 и 5% соответственно не могут быть точно отнесены к месту происхождения с помощью профиля генной экспрессии, поскольку не сохраняют свою генетическую идентичность с «тканью происхождения». N.Rosenfeld и соавт. в 2008 г. выполнили исследование по классификации опухолей, основанное на анализе экспрессии микро-РНК (mikroRNA) [37]. Микро-РНК – короткие рибонуклеиновые кислоты, содержащие от 21 до 23 нуклеотидов и некодирующие белки. Они характеризуются высокой тканеспецифичностью и прекрасно сохраняются как в тканях, фиксированных в формалине, так и залитых в парафин. Эти свойства делают экспрессию микро-РНК привлекательным маркером для молекулярной идентификации и характеристики тканей и опухолей. Рабочая группа использовала олигонуклеотидные микрочипы собственной разработки, основанные на экспрессии 600 микро-РНК. Для определения ее точности 400 опухолей были отнесены к 22 разным типам. После статистической обработки классификатор был сокращен, упрощен и создан на основе экспрессии всего 48 микро-РНК. С использованием короткого классификатора проведена вторая независимая серия исследований: 83 опухоли были классифицированы, согласно месту происхождения, с 89% точностью. А.Krämer в своем обзоре «CUP-Syndrom Molekulare Pathogenese und Biologie», опубликованном в журнале «Pathologe» (2009; 30), приводит наглядный клинический пример идентификации первичного очага при CUP-синдроме с использованием микро-РНК [20]. Клинический случай Пациент 65 лет, жалобы на выраженную одышку. При компьютерной томографии (КТ) легких и плевры – наличие плевральной жидкости и нескольких образований в легких до 5 мм в диаметре с обеих сторон. Выполнено углубленное инструментальное обследование: КТ и ультразвуковое исследование (УЗИ) брюшной полости, бронхоскопия, плевросонография, гастроскопия, колоноскопия, УЗИ щитовидной железы, позитронно-эмиссионная томография; однако первичная опухоль не выявлена. Заключение цитологического исследования плеврального пунктата – муцинозная аденокарцинома. Иммуноцитохимия опухолевых клеток выявила положительный цитокератин 7, слабо положительный цитокератин 20 и отрицательный – TTF1. Для последующей диагностической оценки выполнена биопсия плевры. Из опухолевых клеток извлечена микро-РНК и проанализирована с помощью CUP-Print® (Agendia BV, Amsterdam, Netherlands). Диагностирована мезотелиома плевры, что подтверждено последующим гистологическим исследованием. Заключение На сегодняшний день количество молекулярно-биологических исследований CUP-синдрома ограниченно, и даже те, которые существуют, основаны на малых сериях клинических наблюдений. Механизмы, приводящие к ранней метастатической прогрессии, неизвестны, прижизненная идентификация первичной опухоли удается только в меньшинстве случаев и основывается почти полностью на ИГХ-исследованиях. Тем не менее существующие научные достижения позволили разработать лабораторные (коммерческие) тесты для биологического определения тканевого источника опухоли с высокой точностью. На сегодняшний день в США используется микрочип – Pathwork Diagnostics (Redwood City, CA, USA), состоящий из 1550 генов, в Европе имеет клиническое применение CUP-Print® (Agendia BV, Amsterdam, Netherlands), состоящий из 1900 генов [34]. В случаях с недифференцированными или низкодифференцированными карциномами особое место занимают методы, основанные на определении микро-РНК, потому что ее экспрессия появляется на самых ранних этапах дифференцировки ткани и более специфична, чем экспрессия генов. Молекулярные методы диагностики пока еще мало доступны для практического применения в силу методологической сложности и высокой стоимости, однако их возможности, несомненно, выходят за рамки ИГХ и помимо высокой точности имеют ряд преимуществ: 1) возможность работы с тканями, фиксированными в формалине и залитыми в парафин; 2) для исследования с помощью микрочиповой технологии необходимо малое количество биологического материала, что очень важно при СUP-синдроме, поскольку зачастую для диагностики доступны небольшие фрагменты опухолевой ткани. Напротив, при ИГХ-исследовании биоптаты быстро расходуются, так как требуется большое количество срезов для дополнительного окрашивания [20]. Следует подчеркнуть, что на сегодняшний день подобные работы носят преимущественно экспериментальный характер и пока не внедрены в повседневную клиническую практику. В большинстве случаев лечение больных c CUP-синдромом основывается на эмпирическом подборе неспецифических цитостатиков. Развитие молекулярно-биологических методов диагностики может способствовать не только пониманию патогенеза и законов развития опухолей без выявленного первичного очага, но и определению молекулярных мишеней для более эффективной целевой терапии.×
参考
- Комаров И.Г., Комов Д.В. Метастазы злокачественных опухолей без выявленного первичного очага. Энциклопедия клинической онкологии. М.: РЛС, 2004.
- Минимальные клинические рекомендации Европейского общества медицинской онкологии. М., 2008.
- Abbruzzese J.L., Abbruzzese M.C., Hess K.R. Unknown primary carcinoma: natural history and prognostic factors in 657 consecutive patients. J Clin Oncol 1994; 12: 1272–80.
- Abeloff M.D., Armitage J.O., Lichter A.S. et al. Unknown primary in clinical oncology. Churchill Livingstone. NY 1995; p. 1833–45.
- Altman E, Cadman E. An analysis of 1539 patients with cancer of unknown primary site. Cancer 1986; 57 (1): 120–4.
- Bar-Eli M, Abbruzzese J.L., Lee-Jackson D et al. P53 gene mutation spectrum in human unknown primary tumors. Anticancer Res 1993; 13: 1619–23.
- Bloom G, Yang I.V., Boulware D et al. Multi - platform, multi - site, microarray - based human tumor classification. Am J Pathol 2004; 164: 9–16.
- Briasoulis E, Tsokos M et al. Bcl-2 and p53 protein expression in metastatic carcinoma of unknown primary origin. Biological and clinical implications. A Hellenic Cooperative Oncology Group study. Anticancer Res 1998; 18: 1907–14.
- Chevalier T.L., Cvitkovic E, Caille P. Early metastatic cancer of unknown primary origin at presentation. A clinical study of 302 consecutive autopsied patients. Arch Intern Med 1988; 148: 2035–9.
- Chorost M.I., Lee M.C., Yeoh C.B. Unknown primary. J Surg Oncol 2004; 87: 191–203.
- Culine S, Kramar A, Saghatchian M et al. Development and validation of a prognostic model to predict the length of survival in patients with carcinomas of an unknown primary site. J Clin Oncol 2002; 20 (24): 4679–83.
- Gaast A, Verweij J, Planting A.S. et al. Fluorouracil, doxorubicin and mitomycin C: (FAM) combination chemotherapy for metastatic adenocarcinoma of unknown primary. Eur J Cancer Clin Oncol 1988; 24 (4): 765–8.
- Greco F.A., Hainsworth J.D. Tumors of unknown origin. Cancer J Clin 1992; 42: 96–115.
- Greco F.A. Cancer of unknown primary site: evolving understanding and management of patients. Clin Advanc Hematol Oncol 2012; 10 (8): 518–24.
- Haldar S, Basu A, Croce C.M. Bcl-2 is the guardian of microtubule integrity. Cancer Res 1997; 57: 229–33.
- Hillen H.F. Unknown primary tumours review. Postgrad Med J 2000; 76: 690–3.
- Hollstein M, Sidransky D, Vogelstein B. P53 mutations in human cancers. Science 1991; 253: 49–53.
- Ilson D.H., Motzer R.J., Rodriguez E et al. Genetic analysis in the diagnosis of neoplasms of unknown primary tumor site. Semin Oncol 1993; 20: 229–37.
- Kirsten F, Chi C.H., Leary J.A. Metastatic adeno or undifferentiated carcinoma from unknown primary site – natural history and guidelines for identification of treatable subsets. Q J Med 1987; 62: 143–61.
- Krämer A, Gattenlöhner S, Neben K. CUP-Syndrom. Molekulare pathogenese und biologie pathologe 2009; 30: 117–24.
- Lembersky B.C., Thomas L.C. Metastases of unknown primary site. Med Clin North Am 1996; 80 (1): 153–71.
- Leonard R.J., Nystrom J.S. Diagnostic evaluation of patients with carcinoma of unknown primary site. Semin Oncol 1993; 20: 244–50.
- Levi F, Te V.C. et al. Epidemiology of unknown primary tumour. Eur J Cancer 2002; 38: 1890–12.
- Moll R. Initial CUP-Situation und CUP-Syndrom Pathologische Diagnostik. Pathologe 2009; 30 (Suppl. 2): 161–7.
- Motzer R.J., Rodriguez E, Reuter V.E. et al. Molecular and cytogenetic studies in the diagnosis of patients with poorly differentiated carcinomas of unknown primary site. J Clin Oncol 1995; 13: 274–82.
- Nissenblatt M.J. Carcinoma with unknown primary tumor (CUP syndrome). South Med J 1981; 74: 1497–502.
- Nystrom J.S., Weiner J.M., Heffelfinger-Juttner J. Metastatic and histologic presentation in unknown primary cancer. Semin Oncol 1997; 4: 53–8.
- Pantou D, Tsarouha H, Papadopoulou A. Cytogenetic profile of unknown primary tumors: clues for their pathogenesis and clinical management. Neoplasia 2003; 5: 23–31.
- Pavlidis N, Briasoulis E, Hainsworth J. Diagnostic and therapeutic management of cancer of an unknown primary. Eur J Cancer 2003; 39: 1990–2005.
- Pavlidis N. Forty years experience of treating cancer of unknown primary. Acta Oncol 2007; 46: 592–601.
- Pavlidis N, Wick M.R. Metastatic carcinomas of unknown primary origin. Chemotherapy NY. Demos Medical Publishing 2008; p. 225–34.
- Pavlidis N, Fizazi K. Carcinoma of unknown primary (CUP) critical reviews. Oncol Hematol 2009; 69: 271–8.
- Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site:questions to be answered. Ann Oncol 2010; 21 (7): 303–7.
- Pavlidis N, Pentheroudakis G. Cancer of unknown primary site. Lancet 2012; 379: 1428–5.
- Pentheroudakis G, Briasoulis E, Pavlidis N. Cancer of unknown primary site: missing primary or missing biology. Oncologist 2007; 12: 418–25.
- Petersen I, Hidalgo A, Petersen S. Chromosomal imbalances in brain metastases of solid tumors. Brain Pathol 2000; 10: 395–401.
- Rosenfeld N, Aharonov R, Meiri E et al. Micro RNAs accurately identify cancer tissue origin Nat Biotechnology 2008; 26: 462–9.
- Soong R, Robbins P.D., Dix B.R. et al. Concordance between p53 protein overexpression and gene mutation in a large series of common human carcinomas. Hum Pathol 1996; 27: 1050–5.
- Su A.I., Welsh J.B., Sapinoso L.M. et al. Molecular classification of human carcinomas by use of gene expression signatures. Cancer Res 2001; 61: 7388–93.
- Summersgill B, Goker H, Osin P et al. Establishing germ cell origin of undifferentiated tumors by identifying gain of 12p material using comparative genomic hybridization analysis of paraffin - embedded samples. Diagn Mol Pathol 1998; 7: 260–6.
- Tothill R.W., Kowalczyk A, Rischin D et al. An expression - based site of origin diagnostic method designed for clinical application to cancer of unknown origin. Cancer Res 2005; 65: 4031–40.
- Varadhachary G.R., Abbruzzese J.L., Lenz R. Diagnostic strategies for unknown primary cancer. Cancer 2004; 100: 1776–85.
- Visser O, Coebergh J.W., Schouten L.J. Incidence of cancer in the Netherlands. Netherlands Cancer Registry Utrecht 1993.
- Vousden K.H., Woude G.F. The ins and outs of p5. Nat Cell Biol 2000; p. 178–80.
- Wouw A.J., Janssen-Heijnen M.L., Coebergh J.W. Epidemiology of unknown primary tumours; incidence and population - based survival of 1285 patients in Southeast Netherlands 1984–1992. Eur J Cancer 2002; 3: 409–13.
- Wouw A.J., Jansen R.L., Speel E.J. The unknown biology of the unknown primary tumour: a literature review. Ann Oncol 2003; 14: 191–6.
- Wouw A.J., Jansen R.L., Griffioen A.W. Clinical and Immunohistochemical analysis of patients with unknown primary tumour. A search for prognostic factors in UPT. Anticancer Research 2004; 24: 297–302.
补充文件
![](/img/style/loading.gif)