Preliminary results of an observational program for estimating the duration of bevacizumab therapy in patients with metastatic colorectal cancer in daily clinical practice

Full Text

Колоректальный рак (КРР) занимает 2-е место как в структуре заболеваемости (11,4%), так и в структуре смертности (13,1%) от злокачественных новообразований в Российской Федерации [1]. В 2011 г. в нашей стране этот диагноз был впервые поставлен 26 535 мужчинам и 32 935 женщинам; 17 082 мужчины и 20 871 женщина умерли от этого заболевания. Общее соотношение заболеваемости и смертности составило 63,8%, что отражает позднюю диагностику и крайне неудовлетворительные общие результаты лечения. При этом в мировой практике широко говорится об успехах в лечении КРР, в том числе запущенных стадий. Так, в широко цитируемой базе данных SEER 5-летняя выживаемость больных КРР III стадии составляет 69,6%, и это результаты лечения за сравнительно давний период (2002–2008 гг.) [2]. В отношении метастатического КРР (мКРР) за последние десятилетия также достигнуты значительные успехи: сочетание стандартной химиотерапии (ХТ) с лечением моноклональными антителами позволило увеличить медиану продолжительности жизни этой категории пациентов до 20 мес и более [3, 4]. Таким образом, даже при условии поздней диагностики соотношение заболеваемости и смертности при использовании современных методов лечения не должно превышать 50%, так как у подавляющего числа больных, в том числе с метастатическими формами заболевания, можно добиться продолжительности жизни более 1 года. Публикация посвящена детальному рассмотрению одного из важных аспектов современной высокотехнологичной помощи больным мКРР – продолжительности терапии Авастином (бевацизумабом) в современной клинической практике. Авастин (бевацизумаб) представляет собой гуманизированное моноклональное антитело к фактору роста эндотелия сосудов (VEGF). Блокирование VEGF приводит к ряду клинически значимых эффектов – препятствию образования новых кровеносных сосудов [5, 6], нормализации кровообращения в самой опухоли и, соответственно, повышению биодоступности противоопухолевых препаратов [7], а также подавлению опухолевого ангиогенеза [8]. Бевацизумаб был зарегистрирован для лечения мКРР в 2004 г. на основании данных многоцентрового рандомизированного исследования III фазы AVF2107g, в котором было продемонстрировано достоверное увеличение общей выживаемости (ОВ) в общей популяции с 15,6 до 20,3 мес (p<0,001) в группе пациентов, получавших режим IFL + бевацизумаб в терапии 1-й линии, и с 17,6 до 27,7 мес (p=0,04) у больных с немутированным типом K-Ras [9]. Эффективность бевацизумаба в комбинации с режимами на основе оксалиплатина в терапии 1 и 2-й линии мКРР была доказана в исследованиях NO16966 и E3200 [3, 10]. Эффективность и безопасность бевацизумаба также изучалась в ходе крупных проспективных наблюдательных исследований, проводившихся в условиях ежедневной клинической практики (First BEAT, BRiTE, ARIES) [11–13]. Суммарно в этих работах приняли участие более 5 тыс. пациентов. Условия проведения исследований были максимально приближены к общей клинической практике, без строгого указания режимов проводимого лечения, с возможностью индивидуализации терапии по усмотрению врача. В исследовании BRiTE клинически была подтверждена гипотеза о возможности продолжения терапии бевацизумабом в комбинации с режимом ХТ 2-й линии после прогрессирования заболевания: медиана продолжительности жизни в группе больных, продолжавших получать бевацизумаб после прогрессирования в комбинации со 2-й линией ХТ (642 больных), составила 31,8 мес, а аналогичный показатель для тех, кто получал только 2-ю линию ХТ без бевацизумаба (531 больных), – 19,9 мес. Разница была статистически достоверной: относительный риск – ОР 0,48 (95% доверительный интервал – ДИ 0,41–0,57; p<0,001). Результаты ARIES подтвердили данные исследования BRiTE. После первого прогрессирования во 2-й линии больные были разделены на 3 подгруппы: не получавшие далее специфического лечения (127 больных), получавшие только ХТ (417 больных) и получавшие ХТ в комбинации с бевацизумабом (539 больных). Медиана выживаемости после первого прогрессирования составила 5,2, 8,5 и 16,3 мес соответственно для этих групп (ОР 0,41; p<0,001). Таким образом, сохранение применения бевацизумаба после первого прогрессирования (во 2-й линии) приводит к достоверному увеличению времени жизни больных по сравнению с группами его отмены [13]. Ранее полученные при наблюдательных исследованиях данные о целесообразности продолжения терапии бевацизумабом после прогрессирования на 1-й линии ХТ были подтверждены в 2012 г. рандомизированным клиническим исследованием III фазы TML, в котором приняли участие 820 пациентов: выживаемость до прогрессирования составила 5,7 мес в группе больных, получавших 2-ю линию ХТ с бевацизумабом, и 4,1 мес в группе, получавших только ХТ (ОР 0,68; 95% ДИ 0,59–0,78; p<0,0001), а ОВ была больше на 1,4 мес – 11,2 и 9,8 мес соответственно (p=0,0062) [14]. Еще одним показанием к назначению бевацизумаба может быть поддерживающая терапия больных диссеминированным КРР после достижения максимального ответа. В рандомизированном клиническом исследовании III фазы MACRO было продемонстрировано, что проведение 12 курсов ХТ по схеме XELOX с добавлением бевацизумаба идентично по эффекту проведению 6 курсов такого лечения и последующей поддерживающей терапии бевацизумабом в монорежиме [15]. Целью наблюдательной программы, проводящейся в российских центрах, являлась оценка длительности терапии Авастином (бевацизумабом) у больных мКРР в соответствии с ежедневной клинической практикой и локальными рекомендациями. Дополнительно в рамках программы проанализированы все рассмотренные выше аспекты применения бевацизумаба в различных клинических ситуациях. Материалы и методы По состоянию на 1 марта 2013 г. в наблюдательную программу включены больные диссеминированным КРР, получающие лечение в 24 клинических центрах разных регионов РФ. Основные критерии включения: наличие гистологически верифицированного диссеминированного КРР, отсутствие предшествующей ХТ диссеминированного КРР, возраст старше 18 лет, статус ECOG 0–2, отсутствие беременности (для женщин детородного возраста). Критерии исключения: наличие индивидуальных противопоказаний к проведению ХТ и лечению бевацизумабом. Все пациенты подписали информированное согласие на участие в наблюдательной программе. Применяемые режимы лечения: стандартная ХТ (на основе фторпиримидинов) в соответствии с существующими стандартами терапии + бевацизумаб в дозе 7,5 мг/кг 1 раз в 3 нед либо 5 мг/кг 1 раз в 2 нед. Длительность терапии бевацизумабом: в соответствии с локальными рекомендациями минимум до прогрессирования заболевания либо до развития неприемлемой токсичности или смерти пациента. В программе оценивались: медиана продолжительности терапии бевацизумабом, причины отмены бевацизумаба, стратегия лечения больных диссеминированным КРР до и после назначения бевацизумаба в лечебных учреждениях, используемые химиотерапевтические режимы и сопутствующая терапия при лечении бевацизумабом, а также общая лечебно-диагностическая тактика в отношении этой категории больных. Дополнительно оценивались частота контроля заболевания на фоне проводимого лечения, безопасность и переносимость ХТ в сочетании с бевацизумабом. Степень тяжести НЯ оценивалась по шкале NCI-CTC, контроль лечения – по критериям RECIST на основании данных компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ). Представляются предварительные результаты проводимой программы. Результаты Исследуемая группа За период с февраля 2012 г. по 1 марта 2013 г. в программу были включены 117 пациентов, из них 54 завершили лечение бевацизумабом; остальные продолжают получать лечение (табл. 1). В исследуемую группу вошли 117 пациентов – 54 (46%) мужчины и 63 (54%) женщины, медиана возраста составила 56 лет; у 43 (37%) пациентов первичная опухоль локализовалась в прямой кишке, у 74 (63%) – в ободочной кишке; у 70 (60%) пациентов опухолевый процесс был исходно диссеминированный, у 47 (40%) – отмечено прогрессирование после первичного радикального лечения. Чаще всего выявлено метастатическое поражение печени (75% пациентов), легких (30% пациентов), нерегионарных лимфатических узлов (22% пациентов); у 47% пациентов было изолированное метастатическое поражение печени, у 10% – поражение печени и легких, и лишь у 5% – только метастазы в легкие. Адъювантная ХТ ранее проведена 35 (30%) пациентам; у 16 (14%) пациентов ХТ с включением бевацизумаба была первым этапом специфического лечения. КТ была выполнена 86 (73%) пациентам, однако только у 3% – с внутривенным контрастированием. МРТ на этом этапе обследования выполнена 20 (17%) пациентам, во всех случаях без внутривенного контрастирования. Большинству пациентов (80 больных; 68%) не выполнялся анализ на определение статуса гена K-RAS. Среди пациентов, у которых проводилось данное исследование (37 больных), мутация была выявлена у 14 (37,8%), что соответствует общемировым данным [17, 18]. Лечение Из 112 пациентов, начавших получать лечение (5 из 117 больных, включенных в программу, находились на этапе инициирующего визита), только 83 (76%) в ХТ 1-й линии получали 2-компонентную схему лечения на основе фторпиримидинов, и 1 пациенту проводилась 3-компонентная схема FOLFOXIRI. Все больные получали бевацизумаб в терапии 1-й линии. В ХТ 2-й линии 2-компонентные схемы лечения на основе фторпиримидинов получали 7 (41% от прошедших 2-ю линию) пациентов (табл. 2). Всего 2-ю линию ХТ получали 25 (22,3%) пациентов, из них 17 (68%) – с применением бевацизумаба; 8 (32%) пациентам в ХТ 2-й линии бевацизумаб был отменен. Наиболее частыми причинами отмены бевацизумаба в терапии 2-й линии врачи называли прогрессирование заболевания (5 больных) и отсутствие препарата (2 больных). В процессе лечения 33 (29%) пациента были переведены на монотерапию бевацизумабом, из них подавляющее большинство (30 больных) – после терапии 1-й линии. У 8 пациентов были названы объективные причины перевода на монотерапию бевацизумабом – отказ пациента от ХТ (2 больных) и тяжелая переносимость ХТ (6 больных); у 14 пациентов в качестве причины прекращения лечения – завершение курса ХТ, у 13 – стабилизация, у 1 – прогрессирование заболевания. На момент анализа имеются только предварительные данные об эффективности ХТ с включением бевацизумаба: среди 48 пациентов, которые получали одновременно ХТ и 7–10 введений бевацизумаба, контроль над опухолью достигнут у 73%, из них у 4% – полный ответ, у 27% – частичный ответ и у 42% – стабилизация; у 5 (8%) пациентов удалось добиться перевода опухоли в резектабельное состояние, в дальнейшем этим больным выполнен хирургический этап лечения. Наиболее частыми причинами отмены бевацизумаба были прогрессирование заболевания – у 21 (39%) пациента, отсутствие препарата – у 18 (33%) пациентов, отказ от лечения – у 5 (9%) пациентов. Нежелательные явления на терапии Согласно полученным от врачей сообщениям, нежелательные явления (НЯ) отмечены всего у 29 (25,8%) пациентов (табл. 3). У 9 (8%) они были классифицированы врачами как проявления 3-й степени: диарея (4), ладонно-подошвенный синдром (2), полинейропатия (2), тромбоцитопения (1); у 1 (0,9%) – тошнота 4-й степени. У 7 (6,2%) пациентов отмечены проявления 2-й степени, и у 3 (2,7%) степень не указана. Наиболее часто наблюдались следующие побочные эффекты: диарея (7), тромбоцитопения (4), лейкопения (3). Обсуждение Таргетная терапия на сегодняшний день является неотъемлемым компонентом лечения больных мКРР. Антиангиогенные препараты входят в стандарты и рекомендации по лечению данной категории пациентов в большинстве стран мира. Тем не менее актуальным является изучение особенностей использования современных методов лечения с учетом особенностей национальной системы здравоохранения с целью выявления и предупреждения факторов, которые могут снизить эффективность их применения. Проведенный анализ отражает неудовлетворительное качество диагностики и лечения больных диссеминированным КРР в ежедневной клинической практике. Большинству пациентов до начала лечения не проводится адекватная диагностика: только у 3% больных выполнена КТ с внутривенным контрастированием, у 25% – не выполнены ни КТ, ни МРТ. Неадекватная диагностика накладывает значительные ограничения на возможность как первичной оценки распространенности заболевания, так и на мониторинг эффективности лечения. Исследование статуса K-Ras выполнено только у 1/3 больных – 37 (32%) человек. Из них «дикий» тип определен у 23 (62,2%) больных, мутированный – у 14 (37,8%), что соответствует международным данным. Еще более серьезной проблемой является неадекватный выбор схемы лекарственного лечения даже в 1-й линии. Несмотря на то что в наблюдательную программу включались только соматически сохранные пациенты (ECOG 0–2), почти у 1/4 (24%) из них в 1-й линии проводилось лечение без включения оксалиплатина или иринотекана. Возможно, это объясняется в первую очередь отсутствием препаратов в клиниках, однако назначение схем IROX, схем, содержащих митомицин и гемцитабин, а также монотерапии оксалиплатином или иринотеканом, не соответствует современным представлением о ХТ диссеминированного КРР и не может быть объяснено организационными трудностями и недостатком снабжения. В ХТ 2-й линии только 7 пациентов из 17 получали 2-компонентное лечение, и 5 была назначена монотерапия капецитабином. Следование международным рекомендациям ХТ диссеминированного КРР, использование всех 3 активных химиопрепаратов в процессе лечения каждого пациента (фторпиримидины, оксалиплатин, иринотекан) могло бы значительно повысить и общую эффективность лечения, и эффективность его комбинации с современными таргетными препаратами, такими как бевацизумаб. Неоднозначность выбора схем терапии и небольшая продолжительность наблюдения в исследуемой группе не позволяют объективно судить об эффективности добавления бевацизумаба, однако предварительные результаты достаточно высоки и с малой вероятностью могли быть достигнуты при использовании только ХТ. Интерпретация данных о токсичности лечения также вызывает вопросы: согласно полученной от врачей информации побочные эффекты отмечены у сравнительно небольшого числа (18 больных), однако у подавляющего большинства (12 больных) – 3-й степени. Возникает вопрос об адекватности выявления умеренных побочных реакций и, соответственно, своевременности назначения симптоматического лечения. Некоторые побочные реакции в программе классифицированы некорректно: так, только у 1 пациента отмечено НЯ 4-й степени – тошнота. Тем не менее в классификации NCI-CTC в критериях оценки тошноты 4-я степень отсутствует, так как тошнота по определению не может быть жизнеугрожающим состоянием. Все зарегистрированные проявления токсичности характерны для использованных режимов ХТ. Период наблюдения в исследовании пока недостаточен для полноценной оценки продолжительности лечения бевацизумабом в клинической практике. У 1/3 (33%) пациентов единственной причиной отмены препарата явилось его отсутствие в клинике. Проблемы лекарственного снабжения требуют более широкого обсуждения, так как имеют прямое влияние на выживаемость больных [3]. Увеличение продолжительности терапии бевацизумабом также может положительно повлиять на результаты лечения. Таким образом, проведение наблюдательных исследований позволяет выявить многие аспекты лечебно-диагностической тактики в отношении больных диссеминированным КРР. Таргетная терапия широко входит в клиническую практику, однако эффективность ее применения напрямую зависит от правильности построения стратегии лечения, что на сегодняшний день представляет значительную проблему.

About the authors

I V Poddubnaya

E V Bobrovskaya

L Yu Vladimirova

S S Gordeev

I S Davidenko

S A Emelyanov

O V Zharkova

I A Koroleva

S Yu Krasilnikova

S Ch Maikoparova

T A Malysheva

A A Modestov

A N Morozov

G B Stachenko

E A Strygina

E Kh Tlish

P S Feoktistova

A S Chichkanova

N Z Sherman

References

Supplementary files