Taktika vedeniya bol'nogo metastaticheskim kolorektal'nym rakom s izolirovannymi metastazami v pechen'

Abstract

Рак толстой кишки (РТК) занимает 3-е место в структуре заболеваемости в России. Так, в 2005 г. в России было диагностировано 53 000 новых случаев РТК, половине из которых потребовалась химиотерапия по поводу диссеминации заболевания. На протяжении последних двух десятков лет наблюдается значительный прорыв в терапии распространенного РТК. Он прежде всего связан с появлением новых лекарственных препаратов (иринотекана, оксалиплатина, бевацизумаба, цетуксимаба), а также с повышением частоты выполнения резекций печени и легких при их метастатическом поражении. Результатом этого явилось драматическое увеличение медианы продолжительности жизни больных с 6 до 24 мес.Несмотря на большое число проведенных исследований, исчерпывающий ответ на ряд вопросов до сих пор не получен. Какой режим химиотерапии 1-й линии выбрать? Какова оптимальная продолжительность терапии? Есть ли необходимость поддерживающей терапии бевацизумабом и/или химиотерапии после достижения эффекта? Какова оптимальная тактика при операбельных метастазах в печень?

Full Text

Введение Рак толстой кишки (РТК) занимает 3-е место в структуре заболеваемости в России. Так, в 2005 г. в России было диаг- ностировано 53 000 новых случаев РТК, половине из кото- рых потребовалась химиотерапия по поводу диссемина- ции заболевания. На протяжении последних двух десятков лет наблюдается значительный прорыв в терапии распро- страненного РТК. Он прежде всего связан с появлением новых лекарственных препаратов (иринотекана, оксали- платина, бевацизумаба, цетуксимаба), а также с повыше- нием частоты выполнения резекций печени и легких при их метастатическом поражении. Результатом этого яви- лось драматическое увеличение медианы продолжитель- ности жизни больных с 6 до 24 мес. Несмотря на большое число проведенных исследова- ний, исчерпывающий ответ на ряд вопросов до сих пор не получен. Какой режим химиотерапии 1-й линии выбрать? Какова оптимальная продолжительность терапии? Есть ли необходимость поддерживающей терапии бевацизума- бом и/или химиотерапии после достижения эффекта? Ка- кова оптимальная тактика при операбельных метастазах в печень? Клинический случай Мужчина, 39 лет, 3 июля 2006 г. был экстренно госпи- тализирован в общехирургический стационар с клиниче- ской картиной острой кишечной непроходимости. При ла- паротомии выявлена стенозирующая опухоль сигмовидной кишки без признаков диссеминации заболевания. Произве- дена резекция сигмовидной кишки с формированием коло- стомы. В послеоперационном периоде были выполнены рентгенография органов грудной клетки и ультразвуковое исследование (УЗИ) органов брюшной полости, не выявив- шие отдаленных метастазов. Патоморфологическое за- ключение: умеренно дифференцированная аденокарцино- ма, pT4N0M0 (исследовано 4 регионарных лимфатических узла). Пациенту было рекомендовано наблюдение. Через 6 нед после операции пациент самостоятельно обратился в клинику РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. На мо- мент обращения в клинику он полностью восстановился после операции, жалоб не предъявлял. Была выполнена компьютерная томография (КТ) органов грудной клетки, брюшной полости и малого таза, при которой были выяв- лены два метастаза в S6 печени диаметром 2,6 и 1,3 см со- ответственно (рис. 1). Анализы крови – без патологии, значения опухолевых маркеров РЭА и СА-19,9 соответст- вуют норме. Произведена аспирационная биопсия больше- го очага в печени, подтвердившая метастаз аденокарци- номы кишечного типа. Таким образом, у пациента име- лись два резектабельных метастаза в правой доле печени. Было решено провести 6 курсов предоперационной химио- терапии по программе FOLFOX в сочетании с бевацизума- бом, с последующим выполнением резекции правой доли печени и аналогичной адъювантной химиотерапией. В августе–сентябре 2006 г. проведены 3 курса химио- терапии режимом FOLFOX-6 в сочетании с бевацизума- бом 5 мг/кг каждые 2 нед без токсичности. Выполненная контрольная КТ показала полное исчезновение опреде- лявшихся ранее метастазов (рис. 2). Учитывая эффект терапии, было решено провести еще 1 курс химиотера- Рис. 1. КТ до начала лечения (август 2006 г.): два метастаза в S6 правой доли печени. Рис. 2. КТ после 3 курсов FOLFOX в сочетании с бевацизума- бом (октябрь 2006 г.): полная регрессия метастазов в печени. пии FOLFOX без бевацизумаба и далее выполнить резек- цию области ранее определявшихся метастазов. Однако пациент неожиданно отказался от хирургического лече- ния. В данной ситуации была продолжена лекарственная терапия. Суммарно проведено 9 курсов химиотерапии FOLFOX в сочетании с бевацизумабом. Лечение хорошо переноси- лось, явления токсичности не превышали I степень: холо- довые реакции, тошнота, общая слабость. Не наблюда- лись и такие специфические для бевацизумаба токсиче- ские явления, как протеинурия и артериальная гипер- тензия. Комплексное обследование после 9 курсов терапии под- твердило полный эффект. Было принято решение о про- должении монотерапии бевацизумабом, однако по фи- нансовым причинам лечение не было продолжено: компа- ния, оплачивавшая лечение пациента в рамках доброволь- ного медицинского страхования, не могла продолжать до- рогостоящую терапию. Учитывая желание пациента из- бавиться от колостомы, через 2 мес после завершения хи- миотерапии (март 2007 г.) была выполнена операция по восстановлению непрерывности кишечной трубки. Обс- ледование, включавшее интраоперационное УЗИ печени, не выявило признаков заболевания. Пациент оставался под наблюдением в клинике РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН. Cостояние при последнем обследовании (март 2009 г.) – 26 мес после завершения лекарственной терапии – у боль- ного сохраняется полный эффект. По данным КТ, на месте ранее существовавшего большего метастаза в S6 печени стал определяться кальцинат (рис. 3). Другой неожидан- ной находкой стало обнаружение в просветах ветвей пра- вой легочной артерии тромботических масс – рентгено- логический признак тромбоэмболии легочной артерии клиническая онкология Рис. 3. КТ через 26 мес после завершения терапии FOLFOX в сочетании с бевацизумабом (март 2009 г.): сохраняющая- ся полная регрессия метастазов в печени. Появление каль- цината на месте одного из них. (ТЭЛА). При этом на протяжении нескольких предшество- вавших месяцев у пациента отсутствовала всякая специ- фическая для ТЭЛА симптоматика. При изучении сверты- вающей системы крови, включая уровень D-димера, все зна- чения были в пределах нормы. Пациенту назначен энокси- парин (Клексан) 40 мг ежедневно на протяжении 6 мес. Обсуждение Данное клиническое наблюдение не является, к сожале- нию, типичным как по исходной распространенности опухолевого процесса, так и по достигнутому эффекту. Изолированное метастатическое поражение печени при РТК имеет место у 50% пациентов с IV стадией заболева- ния, при этом лишь 20–30% из них исходно могут быть радикально оперированы. Выполнение радикальной (R0) резекции позволяет увеличить 5-летнюю выживаемость до 30–40% по сравнению с менее 5% при одной лекарст- венной терапии. Оптимальная последовательность химиотерапии и хирургии при операбельных метастазах в печень Данный пациент исходно имел два небольших резекта- бельных метастаза в печень, локализующиеся в S6 печени. В таких ситуациях врач всегда встает перед дилеммой: на- чать лечение с операции либо отложить ее, проведя пре- доперационную химиотерапию? В двух рандомизирован- ных исследованиях только с резекцией печени сравнива- лась послеоперационная химиотерапия (6 курсов режи- мом Мейо) [1] или периоперационная химиотерапия (по 6 курсов FOLFOX до и после операции) [2]. Преимущество в длительной безрецидивной выживае- мости от добавления химиотерапии в обоих исследовани- ях оказалось сходным и в абсолютных значениях состави- ло +7 и +9% соответственно. Несмотря на отсутствие пря- мого сравнения этих подходов, все более популярным ста- новится проведение периоперационной химиотерапии. Последняя позволяет тестировать in vivo чувствительность опухоли к химиотерапии, а также выявить рефрактерных к терапии больных, кому операция не показана. Выбор режима предоперационной химиотерапии Больным с изолированным метастатическим пораже- нием печени необходимо назначение максимально эффе- ктивной химиотерапии, позволяющей достичь наиболь- шего объективного ответа. Эффективность режимов, включающих фторпиримидины с иринотеканом или ок- салиплатином (FOLFIRI или FOLFOX), составляет около 30–50% [3, 4], что позволяет выполнить резекцию печени у 10–20% больных с изначально нерезектабельными метастазами в печень [5, 6]. Повысить частоту объективных ответов можно, приме- няя одновременно все три химиотерапевтических препа- рата. Благодаря этому эффективность тройной комбина- ции достигает 66–69%, а частота выполненных резекций печени – 26–36% [7, 8]. Повышенная токсичность таких режимов затрудняет их широкое применение. Другим подходом является добавление к стандартной комбинации таргетного препарата – цетуксимаба или бева- цизумаба. У пациентов с отсутствием мутации гена KRAS це- туксимаб позволил существенно повысить частоту объек- тивных ответов с ~40% (FOLFOX или FOLFIRI) до 60% [3, 4]. Крайне оптимистичными выглядят сообщения об эф- фективности бевацизумаба в режимах неоадъювантной химиотерапии; 80% объективных ответов и 10% полных патоморфологических регрессий [9]. У данного пациента мы начали химиотерапию по про- грамме FOLFOX с бевацизумабом, опираясь на позитив- ные результаты исследований, показавших достоверное увеличение частоты объективных эффектов и безреци- дивной выживаемости от добавления бевацизумаба к те- рапии фторпиримидинами или IFL. Что делать при полной клинической регрессии метастазов в печень? Прогресс в лекарственной терапии РТК привел к тому, что полные регрессии метастазов перестали быть казуи- стической редкостью. Они все чаще становятся причиной «головной боли» хирургов, затрудняя выполнение резек- ции печени при отсутствии там макроскопической опухо- ли. Поэтому в таких ситуациях нередко уже со стороны хирургов звучат сомнения в необходимости удаления уже несуществующего метастаза в печень. Имеющиеся данные ясно свидетельствуют о низкой ча- стоте совпадения полных клинических и патоморфологи- ческих эффектов, составляющей лишь 17% [10]. Таким об- разом, даже в случае полного исчезновения части или всех метастазов в печени необходимо стремиться к удалению места их прежней локализации. Данному пациенту было предложено хирургическое вмешательство на печени, однако он отказался от его вы- полнения. Была продолжена химиотерапия. Какова оптимальная продолжительность химиотерапии 1-й линии при РТК? Если бы химиотерапия не обладала побочными эффектами, вряд ли вопрос: «А когда мы ее, наконец, закончим?» – поднимался бы так часто пациентами. В настоящее время нет точных данных, как долго она должна проводиться. Ес- ли задачей терапии является попытка излечения больного, то максимально активная терапия должна проводиться до достижения максимального эффекта или выраженной то- ксичности. При проведении паллиативной терапии боль- шее значение приобретает качество жизни. В ряде случаев интермиттирующая химиотерапия позволяет отсрочить наступление кумулятивной дозолимитирующей токсично- сти по сравнению с непрерывным лечением. Так, возмож- но использование запланированных двухмесячных пере- рывов в терапии после двухмесячных блоков режимом FOLFIRI [11]. В то же время при терапии режимом FOLFOX полное прекращение лечения после 6 курсов и возобновление его лишь при прогрессировании достоверно ухудшают про- должительность жизни больных по сравнению с непре- рывным лечением до прогрессирования или непереноси- мости [12]. Поэтому обычно 1-ю линию терапии с оксали- платином (FOLFOX или XELOX) строят следующим обра- зом: в течение нескольких месяцев проводится лечение с оксалиплатином. При развитии полинейропатии II степе- ни его введение прекращают, продолжая монотерапию фторпиримидинами до прогрессирования или значимой токсичности. В нашем случае мы завершили терапию на 9 кур- сах FOLFOX, учитывая, что последние 6 курсов были про- ведены после достижения полной ремиссии, а также появившуюся (хоть и невыраженную) токсичность. Какова роль поддерживающей терапии бевацизумабом? Неопределенной остается и роль поддерживающей терапии бевацизумабом после завершения химиотерапии. Нужна ли она? Должна ли это быть монотерапия бевацизу- мабом или его комбинация с фторпиримидинами? Имею- щиеся данные позволяют утверждать, что эффект беваци- зумаба поддерживается лишь при его применении. В ис- следовании NO 16 966 больные рандомизировались в группы только химиотерапии (XELOX или FOLFOX) или химиотерапии с добавлением бевацизумаба. Абсолютный выигрыш в выживаемости до прогрессирования в экспеклиническая онкология риментальном режиме составил лишь 1,4 мес (с 8,0 до 9,4 мес). Однако большая часть пациентов в нарушении усло- вий протокола досрочно закончила терапию не по причи- не прогрессирования заболевания. Проведенный проме- жуточный анализ показал, что пациенты из группы бева- цизумаба, продолжавшие терапию, имеют более длитель- ное время до прогрессирования (10,4 мес), чем пациенты, получавшие только химиотерапию (7,9 мес) [13]. Будущие проспективные исследования должны точнее выяснить роль поддерживающей терапии бевацизумабом. Мы рекомендовали пациенту продолжить монотерапию бевацизумабом, однако, столкнувшись с реальностью ле- карственного обеспечения, вынуждены были оставить больного под наблюдением. Заключение Течение заболевания в данном клиническом случае по- ставило перед врачами ряд вопросов. Правильные ответы на некоторые из них трудно дать даже ретроспективно. Роль хирургии в лечении метастазов РТК в печень сложно переоценить. Пациенты данной потенциально курабель- ной группы должны получать максимально эффективную лекарственную терапию, включающую и биологические препараты. Имеющиеся данные свидетельствуют о необ- ходимости длительного проведения лекарственного лече- ния, включая и поддерживающую терапию бевацизумабом.