HER-2-targetnaya terapiya raka molochnoy zhelezy: monoklonal'nye antitela i ingibitory tirozinkinazy


Cite item

Full Text

Abstract

Лапатиниб (Тайверб) – новый двойной ингибитор тирозинкиназы, действующий на молекулы EGFR (HER-1) и ErbB2 (HER-2), на Akt, а также инактивирующий MAPK. Преклинические исследования продемонстрировали подавление роста и индукцию апоптоза в клеточных линиях рака молочной железы (РМЖ). In vitro синергетический эффект наблюдался с трастузумабом. В дальнейшем было установлено, что лапатиниб способен восстанавливать чувствительность к тамоксифену. Результаты I–II фазы исследований позволили предположить, что данное вещество обладает активностью в отношении ряда опухолей, особенно РМЖ

Full Text

Лапатиниб Лапатиниб (Тайверб) – новый двойной ингибитор ти- розинкиназы, действующий на молекулы EGFR (HER-1) и ErbB2 (HER-2), на Akt, а также инактивирующий MAPK. Преклинические исследования продемонстрировали по- давление роста и индукцию апоптоза в клеточных линиях рака молочной железы (РМЖ). In vitro синергетический эффект наблюдался с трастузумабом [11, 12]. В дальней- шем было установлено, что лапатиниб способен восстана- вливать чувствительность к тамоксифену. Результаты I–II фазы исследований позволили предположить, что данное вещество обладает активностью в отношении ряда опухо- лей, особенно РМЖ [13, 14]. Во II фазу клинических иссле- дований были включены 45 HER-2-позитивных больных метастатическим РМЖ, которые получали терапию, со- держащую антрациклины, таксаны и трастузумаб: общая частота ответов составила 24%, клинического эффекта – 36% [17]. В дальнейшем при расширении II фазы исследо- ваний применения лапатиниба в качестве монотерапии первой линии у 138 HER-2-позитивных больных метаста- тическим РМЖ общая частота ответов составила 24% [15]. Знаменательно, что II фаза исследований с 30 HER-2-пози- тивными больными отечно-инфильтративной формой РМЖ, устойчивой к антрациклинам, продемонстрировала общую частоту ответов при монотерапии лапатинибом, равную 50% [18]. В свою очередь противоположность это- му Burstein и соавт. во II фазе исследований у 140 пациен- тов с HER-2-позитивным метастатическим РМЖ, которые на предшествующем этапе получили 4 цикла химиотера- пии и более (включая трастузумаб), выявили очень скром- ную клиническую активность лапатиниба в режиме моно- терапии с частотой ответов менее 2% и стабилизацией за- болевания в 11% случаев [16]. В III фазе рандомизирован- ного исследования пациентам с распространенным HER- 2-позитивным РМЖ с прогрессированием заболевания после химиотерапии, включавшей трастузумаб, назначали капецитабин (201 пациент) или капецитабин в комбина- ции с лапатинибом (198 пациентов). В группе пациентов, получающих комбинацию препаратов, медиана времени до прогрессирования составила 6 мес и 4 мес – в группе пациентов, получающих капецитабин в режиме моноте- рапии (p<0,001) [19]. В другом исследовании сравнивали паклитаксел и паклитаксел в сочетании с лапатинибом у 580 пациентов c инкурабельным РМЖ III и IV стадии. Авто- ры не обнаружили значительного различия в медиане времени до прогрессирования среди HER-2-негативных пациентов, тогда как при применении комбинации пре- паратов время до прогрессирования заболевания было значительно выше у HER-2-позитивных пациентов, что еще раз подчеркивает необходимость определения HER- 2-рецепторов при РМЖ [20, 21]. У многих HER-2-позитивных больных метастатическим РМЖ, получавших трастузумаб, развивались клинически выраженные метастазы в головной мозг [22, 23]. Существу- ют 3 гипотезы, объясняющие данный феномен: 1) заболевание течет более агрессивно с высокой тропностью к центральной нервной системе (ЦНС); 2) трастузумаб уве- личивает выживаемость пациентов и они доживают до момента развития метастазов в головной мозг, которые часто поздно проявляются клинически и 3) трастузумаб не проникает через гематоэнцефалический барьер [24, 25]. Результатом II фазы клинических исследований при- менения лапатиниба у 39 больных HER-2-позитивным РМЖ с метастазами в головной мозг стало достижение 1 частичной ремиссии (частота ответов 3%). У 7 пациентов в обеих группах с поражением и без поражения ЦНС вре- мя без прогрессирования составило 16 нед. Данные об уровне безрецидивной выживаемости были оценены по критериям RECIST. В рандомизированном исследовании было показано, что при использовании лапатиниба в ком- бинации с капецитабином поражение ЦНС выявлено у 2% больных, а при монотерапии капецитабином – 6% (p=0,045) [19]. Таким образом, это является достаточным свидетельством того, что лапатиниб не только проникает в ЦНС, но и обеспечивет достаточную терапевтическую концентрацию [27]. Основываясь на активности данного препарата у пациентов с многократной трастузумабсо- держащей терапией, ведутся клинические исследования I–III фазы в группе больных с распространенным процес- сом [28, 29]. Ксенографтные исследования показали еще одно важ- ное свойство лапатиниба: он может восстанавливать чув- ствительность опухоли к тамоксифену [30]. Кроме того, в настоящее время оценивают возможности применения препарата в комбинации с ингибиторами ароматазы и уже имеются данные об эффективности комбинации ла- патиниба и летрозола. [3, 21]. Основываясь на имеющихся данных, можно выделить свойства лапатиниба, позволяющие планировать его при- менение в адъювантном и неоадъювантном режимах: 1) доказанная активность при лечении метастазов; 2) низкий кардиотоксический потенциал; 3) теоретическая эффек- тивность для предупреждения развития метастазов в го- ловном мозге; 4) удобство перорального применения. Включение в III фазу рандомизированного двойного сле- пого исследования TEACH (Tykerb Evaluation After Chemotherapy) приостановлено [32]. В данном исследова- нии больные HER-2-позитивным РМЖ, которые не полу- чали в адъювантном режиме трастузумаб, были рандоми- зированы на группы лапатиниба или плацебо. В глобаль- ном исследовании ALTTO (Adjuvant Lapatinib and/or Trastuzumab Treatment Optimization) сравнивали 4 режи- ма: 1 год использовали трастузумаб, 1 год – лапатиниб, комбинация двух препаратов в течение года, 3 месяца тра- стузумаб с последующим 6 недельным перерывом и 7,5 месяцев лапатиниб [31]. Неоадъювантный режим CHER- LOB (Preoperative Chemotherapy plus Lapatinib or Trastuzumab or Both in HER-2-positive Operable Breast Can- cer) исследования продолжается. Это IIb фаза клиниче- ских исследований, в которой пациенты с HER-2-позитив- ным первичным РМЖ (стадия II–IIIА) рандомизированы на группы, получающие химиотерапию и трастузумаб, ла- патиниб или оба препарата. Целью исследования является достижение патологической полной ремиссии. Для опре- деления ингибирования патологических сигнальных пу- тей передачи семейства рецепторов эпидермального факклиническая онкология тора роста оценивали разные биомаркеры. Дополнитель- но выполняли биопсию опухоли для изучения генетиче- ского профиля [33]. Рандомизирована II фаза LETLOB ис- следования, оценивающего эффективность летрозола или летрозола и лапатиниба у пациенток в постменопаузе с гормонально-чувствительным HER-2-негативным опера- бельным РМЖ [34]. Побочные эффекты включали: диарею, сыпь, общую слабость. Побочные эффекты III–IV степени встречались редко [35]. Данный препарат обладает потенциально низ- кой кардиотоксичностью по сравнению с трастузумабом, и активирует аденозинмонофосфаткиназу, ключевой ре- гулятор энергетического обмена и защиты клеток от ише- мии [36]. Среди 2812 пациенток, получавших лапатиниб, только у 1,3% наблюдалось снижение фракции выброса левого желудочка и имело обратимый характер приблизи- тельно у половины пациентов [37]. Таким образом, лапати- ниб не вызывает устойчивой кардиотоксичности. Канертиниб Канертиниб (канертиниб CI-1033) – необратимый ин- гибитор пан-HER-рецепторов, который вызывает пролон- гированное ингибирование медиаторов HER-сигнальных путей передачи [38]. Препарат изучается в I фазе клиниче- ских исследований [39] в качестве монотерапии в комби- нации с доцетакселом [40]. Результаты II фазы клиниче- ских исследований при метастатическом РМЖ еще не до- ложены. HKI-272 HKI-272 – необратимый ингибитор тирозинкиназы пан-HER-рецепторов. На ряде преклинических моделей изучена биологическая активность данного препарата. Он блокирует рост опухолевых клеток в клеточных и ксено- графтных линиях, которые экспрессируют HER-1- и HER- 2 [41]. I фаза изучения показала, что HKI-272 хорошо пере- носится и эффективен у пациентов с солидными опухоля- ми, включая 8 из 29 с HER-2-позитивным распространен- ным РМЖ [42]. Во II фазе изучения из 46 больных распро- страненным метастатическим РМЖ 35 имели прогресси- рование HER-трастузумаба, у 6 пациентов достигнута час- тичная ремиссия после лечения HKI-272 [43]. JNJ-28871063 JNJ-28871063 – ингибитор киназы пан-HER-рецепторов из нового структурного класса, направленный в отноше- нии 3 киназ HER-рецепторов с активным каталитическим доменом (HER-1, HER-2 и HER-4). Исследование распреде- ления в тканях показало, что препарат проникает через ге- матоэнцефалический барьер и в опухоль. Таким образом, он накапливается в высоких концентрациях и затем обна- руживается в плазме. Пока клинические результаты не со- общались [44]. Предположительные механизмы резистентности к анти-HER-2-терапии Проблема резистентности к трастузумабу становится в клинической практике все более важной. Несмотря на определение гиперэкспрессии HER-2 у па- циентов, которые с большой долей вероятности ответят на терапию трастузумабом, случаи резистентности встре- чаются часто. Таким образом, среди больных HER-2-пози- тивным РМЖ менее 1/3 будут объективно отвечать на мо- нотерапию трастузумабом. Кроме того, у 30–50% пациен- тов, достигших начального ответа на трастузумабсодер- жащую терапию, развивается резистентность в течение 1- го года. Механизмы первичной и приобретенной рези- стентности к трастузумабу до конца не изучены. Биомар- керы или молекулярные характеристики, по которым можно судить о резистентности к трастузумабу, также кли- нически полностью не определены. Теоретически (в до- полнение гетерогенности опухоли с ростом HER-2-нега- тивных клонов) резистентность к трастузумабу может быть обусловлена: 1) повреждением рецепторов в резуль- тате взаимодействия с антителами (формирование «усе- ченного» рецептора p95); 2) компенсаторной активацией патологических сигнальных путей, усиливающих передачу сигналов от других рецепторов семейства HER или дру- гих рецепторов (МАРК и РI3К); 3) генетически обуслов- ленной активацией элементов патологических путей пе- редачи. Данная теория рассматривается [1, 32, 45–48]. Повреждение взаимодействием рецептор–антитело Мембранно-ассоциированный гликопротеин муцин-4 (MUC-4) может скрывать HER-2, защищая его от эффек- тивного связывания с трастузумабом. Как было показано, MUC-4 прямо взаимодействует с HER-2 [49]. In vitro уро- вень протеина MUC-4 коррелирует с резистентностью и обратно пропорционален связывающей способности тра- стузумаба [50]. Внеклеточный домен HER-2 может разрушаться протеа- зами, вызывать поломку рецепторов, с которыми трастузу- маб не способен связываться [51]. Мембранно-связанная часть, известная как р95, могла бы действовать как генети- чески активированная киназа, обусловливающая рези- стентность к трастузумабу [52]. Преклинически показано, что ингибиторы тирозинкиназы более эффективны при блокировании фосфорилирования р95 по сравнению с трастузумабом. Предварительные результаты исследования in vitro тра- стузумаб-резистентных клонов ряда клеточных линий РМЖ подтвердили, что разные HER-2 могут модулировать сигналы HER-2-рецепторов и принимать участие в разви- тии резистентности [53]. Теоретически уровень HER-2 мог уменьшаться в течение долгого времени в результате лечения. Опубликованные данные опровергают это предположение [2, 54]. Однако несмотря на то что общий уровень HER-2 остается одина- ковым, активность рецепторов может изменяться. Усиление сигналов от других рецепторов семейства HER-рецепторов Внутри рецепторов семейства HER осуществляется об- мен сигналами [55–57]. Несмотря на то что трастузумаб снижает передачу сигналов HER-2-рецепторов, он может не влиять на сигналы от других HER-рецепторов. Таким образом, клетки с HER-1/HER-3-гетеродимерами или HER- 1/HER-1-гомодимерами могут инициироваться МАРК- и РI3К-сигналами даже в присутствии трастузумаба [55–58]. Трансформирующий фактор роста-α (TGF-α) – лиганд се- мейства HER-рецепторов, который может входить в струк- туру гетеродимеров, включенных в HER-2-рецепторы. In vitro способность трастузумаба ингибировать рост клеток снижалась в присутствии TGF-α [59]. Кроме того, увеличе- ние лигандов семейства рецепторов HER изменяет регуля- цию и EGF блокирует трастузумабопосредованное инги- бирование роста в клеточных линиях РМЖ с гиперэкс- прессией HER-2 [60]. Показано, что TGF-α участвует в раз- витии резистентности к анти-HER-2-терапии [61]. Молеку- лярный анализ опухолевых клеток определяет взаимо- связь уровня рецепторов HER, их лигандов и эндогенных ингибиторов с возможностью прогнозирования чувстви- тельности к трастузумабу. Таким образом, данные указыва- ют на то, что HER-3 – один из важных предикторов общей выживаемости для больных метастатическим РМЖ, полу- чающих трастузумабсодержащую химиотерапию [60]. С другой стороны, определение HER-1 у пациентов, получа- ющих лапатиниб и паклитаксел, не влияет на их отбор, так как только HER-2-позитивные больные по FISH-реакции или IHC3+ отвечают на лечение [62]. Усиление сигналов патологических путей передачи от других рецепторов, активированных МАРК и РI3К Гиперэкспрессия инсулиноподобного фактора роста-1 (IGF1R) также связана с резистентностью к трастузумабу, так как данные рецепторы физически взаимодействуют и участвуют в фосфорилировании HER-2. Клетки РМЖ с экс- прессией HER-2 и IGF1R резистентны к трастузумабу [63–65]. In vitro показано, что ингибирование IGF1R-сиг- нальных путей восстанавливает чувствительность к тра- стузумабу, доказывая важное значение патологических пу- тей передачи как потенциальной цели для терапии [1, 63]. современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 15 клиническая онкология Более того, Spector и соавт. показали, что коэкспрессия IGF1R и HER-2 являлась прогностически благоприятным фактором для лечения лапатинибом [66]. Усиление сигналов рецепторов эстрогенов Потенциальный механизм резистентности может быть связан с патологическими сигнальными путями рецепто- ров эстрогенов. Существуют доказательства взаимосвязи HER-2-рецепторов и данных сигнальных путей [4–9]. Опи- сано повышение функциональной активности рецепто- ров эстрогенов после лечения лапатинибом. Это подтвер- ждает, что рецепторы могут чрезмерно воздействовать на передачу сигналов [30]. Активация эффекторов патологических сигнальных путей Уменьшение активности или экспрессии PTEN (фосфа- тазы и тензин-гомолог), вовлеченного в патологические пути РI3К/Akt, блокирует обусловленное трастузумабом ингибирование роста в клеточных линиях РМЖ с гипер- экспрессией HER-2 [67]. Позже доказано, что клетки с не- достаточным уровнем экспрессии PTEN чувствительны к ингибиторам PI3K [68]. Недавно Bern и соавт. при РНК- скрининге идентифицировали PTEN как единственный ген, результатом повреждения которого является рези- стентность к трастузумабу. Кроме того, они продемонст- рировали, что низкая экспрессия PTEN или мутация PI3K взаимосвязаны с уменьшением ответа на трастузумаб у больных РМЖ [69]. Данные результаты подтверждают, что потеря гена PTEN может служить предиктором, определя- ющим резистентность к трастузумабу, и что ингибиторы PI3K могут преодолеть данный тип устойчивости. С дру- гой стороны, экспрессия PTEN не связана с безрецидив- ной выживаемостью в когорте NSABPB-31 [70]. Другие авторы придерживаются мнения, что механизм резистентности обусловлен циклинзависимым ингибито- ром киназы р27. Таким образом, исследования подтверди- ли, что р27 – главный элемент, участвующий в ответе на лечение трастузумабом, и понижение уровня регуляции может способствовать развитию резистентности [71]. Тактика лечения Пациенты, у которых возникает рецидив в течение 6–12 мес после адъювантной терапии трастузумабом, обычно считаются резистентными, в то время как больные, у кото- рых рецидив возникает позже, считаются чувствительными к терапии трастузумабсодержащей терапии. Однако дан- ные наблюдения были случайными при отсутствии других клинических и биологических доказательств [46, 72]. Учитывая разнообразие потенциальных механизмов резистентности, определение чувствительности опухоли является сложным и запутанным, зависит от конкретного клинического случая. Важным является вопрос, остается ли рецептор HER-2 восприимчивой целью после развития прогрессирования заболевания. Исследования по выявле- нию новых агентов, которые могли бы эффективно обхо- дить молекулярные механизмы, ответственные за рези- стентность к трастузумабу, находятся в стадии реализа- ции. Поэтому продолжаются споры об оптимальном вари- анте последующей терапии рецидива в течение или после адъювантной терапии трастузумабом и лечения после первой линии трастузумабсодержащей схемы. Одновре- менное блокирование многочисленных членов семейства HER-рецепторов может оказаться более эффективным ре- шением, чем применение трастузумаба. Даже если моно- клональные тела подавляют активность рецептора, рецеп- тор все еще способен к передаче сигнала, и ингибиторы тирозинкиназы как раз и способны ингибировать эти сиг- налы. Таким образом, обоснованное комбинирование препаратов, действующих на различные мишени, может оказаться следующим значительным шагом в лечении HER-2-позитивного РМЖ. Исследования ALLTO и CHER- LOB изучают эти предположения. Приблизительно половина больных HER-2-позитивным РМЖ также позитивны по гормональным рецепторам. Имеются данные, говорящие о том, что ингибиторы аро- матазы – наиболее эффективные эндокринные агенты для таких пациентов. В дальнейшем сочетание с терапией, направленной против HER-2-рецепторов, обеспечит зна- чительно лучшие исходы лечения заболевания. Тем не ме- нее комбинация химиотерапии с HER-2-направленной те- рапией должна быть выбором первой линии для пациен- тов с хорошим performance status, висцеральными пора- жениями или при быстром прогрессировании [10].
×

About the authors

I N Ognerubova

References

  1. Nahta R, Esteva F.J. Herceptin: mechanisms of action and resistance. Cancer Lett 2006; 232 (5): 123–38.
  2. Burstein H.J., Harris L.N., Marcom P.K. et al. Trastuzumab and vinorelbine as first - line therapy for HER-2-overexpressing metastatic breast cancer: multicenter phase II trial with clinical outcomes, analysis of serum tumor markers as predictive factors, and cardiac surveillance algoritm. J Clin Oncol 2003; 21 (15): 2889–95.
  3. Konecny G, Pauletti G, Pergram M. Quantitative association between HER-2/neu and steroid hormone receptors in hormone receptor - positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95 (2): 142–53.
  4. Jones A. Combining trastuzumab (Herceptin®) with hormonal therapy in breast cancer: what can be expected and why? Ann Oncol 2003; 14 (12): 1697–704.
  5. Johnston S.R.D., Dowsett M. Aromatase inhibitors for breast cancer: lessons from the laboratory. Nat Rev Cancer 2003; 3 (11): 821–31.
  6. Jackisch C. HER-2 positive metastatic breast cancer: optimizing trastuzumab - based therapy. Oncologust 2006; 11 (Suppl.): 34–41.
  7. Shou J, Massarwen S, Osborne C.K. et al. Mechanisms of tamoxifen resistance. increased estrogen receptor-HER-2/neu cross - talk in ER/HER-2 - positive breast cancer. J Natl Cancer Inst 2004; 96 (12): 926–35.
  8. Ocana A, Cruz J, Pandiella A. Trastuzumab and antiestrogen therapy. Focus on mechanisms of action and resistance. Am J Clin Oncol 2006; 29 (1): 90–5.
  9. Toi M, Horiguchi K, Bando H et al. Trastuzumab: updates and future issues. Cancer Chemother Pharmacol 2005; 56 (Suppl. 1): s94–9.
  10. Prat A, Baselga J. The role of hormonal therapy in the management of hormonal - receptor - positive breast cancer with co - expression of HER-2. Nat Clin Prac Oncol 2008; 5 (9): 531–42.
  11. Konecny G.E., Pergram M.D., Venkatesan N et al. Activity of the dual kinase inhibitor lapatinib (GW572016) against HER-2-overexpressing and trastuzumab treated breast cancer cells. Cancer Res 2006; 66 (3): 1630–9.
  12. Xia W, Mullin R.J., Keith B.R. et al. Antitumor activity of GW572016: a dual tyrosine kinase inhibitor blocks EGF activation of EGFR/erb2 and downstream Erk1/2 and EKT pathway. Oncogene 2002; 21 (41): 6255–63.
  13. Nelson M.H., Dolder D.R. Lapatinib: a novel dual tyrosine kinase inhibitor with activity in solid tumors. Ann Pharmacother 2006; 40 (2): 261–9.
  14. Rusnak D.W., Lackey K, Affleck K et al. The effect of the novel, reversible epidermal growth of human normal and tumor - derived cell lines in vitro and in vivo. Mol Cancer Ther 2001; 1 (2): 85–94.
  15. Gomez H.L., Chavez M.A., Doval D.C. et al. Results from a phase II randomized study of lapatinib as first - line treatment for patient with HER-2 - amplified locally advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (Suppl. 1): abstract 1090.
  16. Burstein H.J., Storniolo A.M., Franco S et al. A phase II study of lapatinib monotherapy in chemotherapy - refractory HER-2 - positive and HER-2 - negative advanced or metastatic breast cancer. Ann Oncol 2008; 19 (6): 1068–74.
  17. Iwata H, Toi M, Fujiwara Y et al. Phase II clinical study of lapatinib (GW572016) in patients with advanced or metastatic breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (Suppl. 1): abstr. 1091.
  18. Johnston S.R.D., Trudeau M, Kaufman B et al. Phase II study of predictive biomarker profiles for response targeting human epidermal growth factor receptor 2 (HER-2) in inflammatory breast cancer with lapatinib monotherapy. J Clin Oncol 2008; 26 (7): 1066–72.
  19. Cameron D, Casey M, Press M et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analysis. Breast Cancer Res Treat 2008 Jan 11. Epub ahead of print.
  20. Di Leo A, Gomez H, Aziz Z et al. Lapatinib (L) with paclitaxel compared to paclitaxel as first - line treatment for patients with metastatic breast cancer: a phase III randomized, double - blind study of 580 patients. J Clin Oncol 2007; 25 (18S): abstr. 1011.
  21. Cameron D.A., Stein S. Drug insight: intracellular inhibitors of HER-2 - clinical development of lapatinib in breast cancer. Nat Clin Prac Oncol 2008; 5 (9): 512–9.
  22. Clayton A.J., Danson S, Lolly S et al. Incidence of cerebral metastases in patients treated with trastuzumab for metastatic breast cancer. Br J Cancer 2004; 91 (4): 639–43.
  23. Montagna E, Cancello G, D’Agostino D et al. Central nervous system metastases in a cohort of metastatic breast cancer patients treated with trastuzumab. Cancer Chemother Pharmacol 2008 Apr 1. Epub ahead of print.
  24. Torresi U. Trastuzumab - treated advanced breast cancer patients and brain metastases: just a little alert. Ann Oncol 2008; 19 (1): 191.
  25. Stemmler H.J., Schmitt M, Willems A et al. Ratio of trastuzumab levels in serum and cerebrospinal fluid is altered in HER-2 - positive breast cancer patients with brain metastases and impairment of blood - brain barrier. клиническая онкология Anticancer Drugs 2007; 18 (1): 23–82.
  26. Burris H.A. Dual kinase inhibition in the treatment of breast cancer: initial experience with the EGFR/erbB-2 inhibitor lapatinib. Oncologist 2004; 9 (Suppl. 3): 10–5.
  27. Lin N.U., Carey L.A., Liu M.C. et al. Phese II trial of lapatinib for brain metastases in patients with human epidermal growth factor receptor 2 - positive breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (12): 1993–9.
  28. Cianfrocca M.E., Rosen S.T., von Roenn J.H. et al. A phase I trial of pegylated liposomal anthracycline and lapatinib (L) combination in the treatment of metastatic breast cancer (MBC): first evaluation of an anthracycline and lapatinib combination in the treatment MBC. J Clin Oncol 2007; 25 (S18): abstr. 1079.
  29. Hobday T.J., Perez E.A. Molecularly targeted therapies for breast cancer. Cancer Control 2005; 12 (2): 73–81.
  30. Xia W, Bacus S, Hegde P et al. A model of acquired autoresistance to a potent ErbB2 tyrosine kinase inhibitor and a therapeutic strategy to prevent its onset in breast cancer. Proc Natl Acad Sci USA 2006; 103 (20): 7795–800.
  31. Wenham N, D’Hondt V, Piccart M.J. HER-2 - positive breast cancer: from trastuzumab to innovatory anti - HER-2 strategies. Clin Breast Cancer 2008; 8 (1): 38–49.
  32. Moy B, Goss P.E. TEACH: Tykerb evaluation after chemotherapy. Clin Breast Cancer 2007; 7 (6): 489–92.
  33. Guarneri V, Frassoldati A, Piacentini F et al. Preoperative chemotherapy plus lapatinib or trastuzumab or both in HER-2 - positive operable breast cancer (CHERLOB trial). Clin Breast Cancer 2008; 8 (2): 192–4.
  34. Frassoldati A, Guarneri V, Piacentini F et al. Letrozole versus letrozole plus lapatinib (GW572016) in hormone - sensitive, HER-2 - negative operable breast cancer; a doubl - blind, randomized, phase II study with biomarker evaluation (EGF109077-LAP107692/LETLOB). Clin Breast Cancer 2008; 8 (1): 97–100.
  35. Moy B, Goss P.E. Lapatinib: current status and future directions in breast cancer. Oncologist 2006; 11 (10): 1047–57.
  36. Bacus S.S., Trusk P, Lyass L et al. Inhibition of ErbB1/2 by small molecule tyrosine kinase inhibitors, but not trastuzumab, affects metabolic pathways: implications to cardiac toxicity. Breast Cancer Res Treat 2006; 100 (Suppl. 1): abstr. 304.
  37. Perez E.A., Byrne J.A., Hammond I.W. et al. Results of analysis of cardiac function in 2,812 patients treated with lapatinib. J Clin Oncol 2006; 24 (S18): abstr. 583.
  38. Allen L.F., Eiseman I.A., Fry D.W., Lenehan P.F. CI-1033, an irreversible pan-erbB receptor inhibitor and its potential application for the treatment of breast cancer. Semin Oncol 2003; 30 (5 Suppl. 16): 65–78.
  39. Nemunaitis J, Eiseman I.A., Cunningham C et al. Phase I clinical and pharmacokinetics evaluation of oral CI-1033 in patients with refractory cancer. Clin Cancer Res 2005; 11 (10): 3846–53.
  40. Garland L.L., Hidalgo M, Mendelson D et al. A phase I clinical and pharmacokinetic study of oral CI-1033 in combination with docetaxel in patients with advanced solid tumors. Clin Cancer Res 2006; 12 (14Pt 1): 4274–82.
  41. Rabindran S.K., Disfani C.M., Rosfjord E.C. et al. Antitumor activity of HKI - 272, an orally active, irreversible inhibitor of the HER-2 tyrosine kinase. Cancer Res 2004; 64 (11): 3958–65.
  42. Wohg K.K., Fracasso P.M., Bukowski R.M. et al. HKI-272, an irreversible panerbB receptor tyrosine kinase inhibitor; preliminary phase 1 results in patients with solid tumors. J Clin Oncol 2006; 24 (S18): abstr. 3018.
  43. Burstein H.J., Awada A, Badwe R et al. HKI-272, an irreversible panerbB receptor tyrosine kinase inhibitor; preliminary phase 2 results in patients with advanced breast cancer. Breast Cancer Res Treat 2007; 106 (Suppl. 1): abstr. 6061.
  44. Emanuel S.L., Hughes T.V., Adams M et al. Cellular and in vivo activity of JNJ-28871063, a nonquinazoline pan - ErbB kinase inhibitor that crosses the blood - brain barrier and displays efficacy against intracranial tumors. Mol Pharmacol 2008; 73 (2): 338–48.
  45. Lan K.H., Lu C.H., Yu D. Mechanisms of trastuzumab resistance and their clinical implications. Ann N Y Acad Sci 2005; 1059: 70–5.
  46. Piccart M. Circumventing de novo and required resistance to trastuzumab: new hope for the care of ErbB - positive breast cancer. Clin Breast Cancer 2008; 8 (Suppl. 3): S100–13.
  47. Valabrega G, Montemurro F, Aglietta M. Trastuzumab: mechanism of action, resistance and future perspectives in HER-2 - overexpressing breast cancer. Ann Oncol 2007; 18 (6): 977–84.
  48. Friedlander E, Barok M, Szolossi J, Vereb G. ErbB - directed immunotherapy: antibodies in current practice and promising new agents. Immunology Letters 2008; 116 (2): 126–40.
  49. Price-Schiavi S.A., Jepson S, Li P. Rat Muc4 (sialomucin complex) reduces binding of anti - ErbB antibodies to tumor cell surfaces, a potential mechanism for Herceptin resistance. Int J Cancer 2002; 99 (6): 783–91.
  50. Nagy P, Friedlender E, Tanner M et al. Decreased accessibility and lack of activation of ErbB in JIMT-1, a herceptin - resistant, MUC-4 expressing breast cancer cell line. Cancer Res 2005; 65 (2): 473–82.
  51. Molina M.A., Saez R, Ramsey E.E. et al. NH(2) - terminal truncated HER-2 protein but not full - length receptor is associated with nodal metastasis in human breast cancer. Clin Cancer Res 2002; 8 (2): 347–53.
  52. Scaltriti M, Rojo F, Ocana A et al. Expression of p95HER-2, a truncated form of the HER-2 receptor, and response to anti - HER-2 therapies in breast cancer. J Natl Cancer Inst 2007; 99 (8): 628–38.
  53. Borras A.M., Rogers A, Kuang Y et al. Identification of novel splice variants in breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.): abstr. 22010.
  54. Gennari R, Menard S, Fagnoni F et al. Pilot study of the mechanism of action of preoperative trastuzumab in patients with primary operable breast tumors expressing HER-2. Clin Cancer Res 2004; 10 (17): 5650–5.
  55. Diermeier S, Norvath G, Knuechel-Clarke R et al. Epidermal growth factor receptor coexpression modulates sysceptibility to Herceptin in HER-2/neu overexpressing breast. Exp Cell Res 2005; 304 (2): 604–19.
  56. Brockhoff G, Heckel B, Schmidt-Bruecken E et al. Differential impact of cetuximab, pertuzumab and trastuzumab on BT474 and SK-BR-3 breast cancer cell proliferation. Cell Prolif 2007; 40 (4): 488–507.
  57. Bender L.M., Nahta R. HER-2 cross talk and therapeutic resistance in breast cancer. Front Biosci 2008; 13 (May 1): 3906–12.
  58. Motoyama A.B., Hynes N.E., Lane H.A. The efficacy of ErbB receptor - targeted anticancer therapeutics is influenced by the availability of epidermal growth factor - related peptides. Cancer Res 2002; 62 (11): 3151–8.
  59. Valabrega G, Montemurro F, Sarotto I et al. TGFalpha expression impairs trastuzumab - induced HER-2 downregulation. Oncogene 2005; 24 (18): 3002–10.
  60. Robinson A.G., Turbin D, Thomson T et al. Molecular predictive factors in patients receiving trastuzumab - based chemotherapy for metastatic disease. Clin Breast Cancer 2006; 7 (3): 254–61.
  61. Wang S.E., Xiang B, Guix M et al. Transforming growth factor α engages TACE and ErbB3 to activate PI3K/Akt in erbB2 - overexpressing breast cancer and desensitizes cells to trastuzumab. Mol Cell Biol 2008 doi: 10.1128/MCB.00787-08.14. July 2008. Epub ahead of print.
  62. Press M.F., Finn R.S., Di Leo A et al. Correlation of HER-2 gene amplification, HER-2 and EGFR expression (protein and mRNA) with lapatinib efficacy in women with metastatic breast cancer. J Clin Oncol 2008; 26 (Suppl.): abstr. 1007.
  63. Casa A.J., Dearth R.K., Litzenburger B.C. et al. The type I insulin - like growth factor receptor pathway: a key player in cancer therapeutic resistance. Front Biosci 2008; 13: 3273–87.
  64. Lu Y, Zi X, Pollak M. Molecular mechanisms underlying IGF-I - induced attenuation of the growth – inhibitory activity of trastuzumab (Herceptin) on SKBR3 breast cancer cells. Int J Cancer 2004; 108 (3): 334–41.
  65. Nahta R, Yuan L.X., Zhang B et al. Insulin - like growth factor - I receptor/human epidermal growth factor receptor 2 heterodimerization contributes to trastuzumab resistance of breast cancer cells. Cancer Res 2005; 65 (23): 11118–28.
  66. Spector N.L., Xia W, Burris 3rd H et al. Study of biologic effects of lapatinib, a reversible inhibitor of ErbB1 and ErbB2 tyrosine kinases, on tumor growth and survival pathways in patients with advanced malignancies. J Clin Oncol 2005; 23 (11): 2502–12.
  67. Yakes F.M., Chinratanalab W, Ritter C.A. et al. Herceptin - induced inhibition of phosphatidylinositol-3 kinase and Akt is required for antibodymediated effects on p27, cyclin D1, and antitumor action. Cancer Res 2002; 62 (14): 4132–41.
  68. Nagata Y, Lan K.H., Zhou X et al. PTEN activation contributes to tumor inhibition by trastuzumab, and loss of PTEN predicts trastuzumab resistance in patients. Cancer Cell 2004; 6 (2): 117027.
  69. Berns K, Horlings H.M., Henessy B.T. et al. A functional genetic approach identifies the PI3K pathway as a major determinant of trastuzumab resistance in breast cancer. Cancer Cell 2007; 12 (4): 395–402.
  70. Pegram M, Perez E.A., Piccart M, Spector N. Expert roundtable: emerging questions in ErbB2 - positive breast cancer; February 22, 2007. Clin Brest Cancer 2008; 8 (Suppl. 3): S131–41.
  71. Nahta R, Takanashi T, Ueno N.T. et al. P27 (kip1) downregulation is associated with trastuzumab resistance in breast cancer cells. Cancer Res 2004; 64 (11): 3981–6.
  72. Singer C.F., Kostler W.J., Hudelist G. Predicting the efficacy of trastuzumab - based therapy in breast cancer: current standard and future strategies. Biochim Biophys Acta 2008 Mar 4. Epub ahead of print.

Supplementary files

Supplementary Files
Action
1. JATS XML
Download

Copyright (c) 2009 Consilium Medicum

Creative Commons License
This work is licensed under a Creative Commons Attribution-NonCommercial 4.0 International License.
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ЭЛ № ФС 77 - 69203 от 24.03.2017 г. 
СМИ зарегистрировано Федеральной службой по надзору в сфере связи, информационных технологий и массовых коммуникаций (Роскомнадзор).
Регистрационный номер и дата принятия решения о регистрации СМИ: серия ПИ № ФС 77 - 63964 от 18.12.2015 г.


This website uses cookies

You consent to our cookies if you continue to use our website.

About Cookies