Rol' Taksotera v lechenii metastaticheskogo raka molochnoy zhelezy

Abstract

Рак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости и смертности среди женщин в России; на момент постановки диагноза 11,5% больных имеют отдаленные метастазы, а 10,3% пациенток погибают в течение 1-го года от дальнейшего прогрессирования болезни. В Европе около 10% пациенток с впервые установленным диагнозом имеют неоперабельный первично - диссеминированный РМЖ и около 30% больных с ранними стадиями имеют метастатическую болезнь в дальнейшем.Внедрение в клиническую практику новых эффективных противоопухолевых препаратов открывает дополнительные возможности для улучшения как непосредственных, так и отдаленных результатов лечения больных метастатическим РМЖ. Особый интерес представляет препарат Таксотер (доцетаксел).

Full Text

Р ак молочной железы (РМЖ) занимает 1-е место в структуре онкологической заболеваемости и смерт- ности среди женщин в России; на момент постановки диагноза 11,5% больных имеют отдаленные метастазы, а 10,3% пациенток погибают в течение 1-го года от даль- нейшего прогрессирования болезни [5]. В Европе около 10% пациенток с впервые установленным диагнозом име- ют неоперабельный первично-диссеминированный РМЖ и около 30% больных с ранними стадиями имеют метаста- тическую болезнь в дальнейшем [27]. Внедрение в клиническую практику новых эффектив- ных противоопухолевых препаратов открывает дополни- тельные возможности для улучшения как непосредствен- ных, так и отдаленных результатов лечения больных мета- статическим РМЖ. Особый интерес представляет препа- рат Таксотер (доцетаксел). Таксотер обладает высоким противоопухолевым эффе- ктом в отношении широкого спектра опухолей. В иссле- довании in vitro Таксотер оказался в 100 раз активнее пак- литаксела по усилению фосфорилирования Вс1-2, веду- щей к апоптотической гибели опухолевых клеток [6]. В ре- зультате клинических испытаний I–III фазы показано, что Таксотер – один из наиболее эффективных препаратов, применяемых для лечения больных метастатическим РМЖ [1]: в монорежиме у ранее не леченных больных Так- сотер обеспечивает общий эффект от 40 до 68% [27]. Прямое сравнение Таксотера с паклитакселом (исследо- вание ТАХ 311) продемонстрировало превосходство Так- сотера по показателям общей эффективности (37 и 26%, p=0,02), времени до прогрессирования (5,7 мес против 3,6 мес, p<0,0001) и общей выживаемости (15,4 и 12,7 мес, p=0,003) у больных метастатическим РМЖ [17]. Однако при введении Таксотера в дозе 100 мг/м2 отмечена дозолимитирующая гематологическая токсичность: нейтропения III–IV степени встречается у 93% больных [13, 17]. Это привело к поиску новых дозоредуцированных режимов введения препарата. В анализе исследований еженедельных схем было по- казано, что в зависимости от линии терапии и дозировки общая эффективность Таксотера в монорежиме может варьировать в пределах 26–86%, а в комбинированной терапии – от 20 до 73% [27]. Сравнивались разные режи- мы введения Таксотера (75 или 100 мг/м2 1 раз в 3 нед и дозоредуцированный еженедельный режим 35 мг/м2): общий эффект оказался выше при стандартном 3-не- дельном режиме, проявления токсичности достоверно меньше при снижении доз Таксотера, однако разницы в медиане общей выживаемости при использовании раз- ных режимов введения препарата не отмечено [12, 29]. Общая частота токсических явлений III–IV степени была достоверно выше при 3-недельном режиме – 88,1% против 55,9% [29]. Еженедельные режимы назначения Та- ксотера сопровождаются снижением частоты гематоло- гической токсичности, но вместе с тем частота некото- рых видов негематологической токсичности (например, тошноты, рвоты, изменений ногтей и отеков) несколько выше [29]. Еженедельные режимы введения Таксотера по- зволяют снизить токсичность лечения, что может слу- жить основанием для их предпочтения у пожилых и ос- лабленных больных [27]. Комбинации Таксотера с антрациклинами хорошо изу- чены и превосходят по эффективности многие другие ре- жимы. На сегодняшний день они являются вариантом стандартной терапии метастатического РМЖ. В исследованиях TAX 306, TEXAS и DCST доказано преи- мущество комбинации AT (доксорубицин 50 мг/м2 + Так- сотер 75 мг/м2 1 раз в 3 нед) по сравнению с другими ре- жимами. В исследование ТАХ 306 [26] вошли 429 пациенток с ме- тастатическим РМЖ, которые не получали химиотерапию по поводу диссеминированной болезни. Комбинация АТ оказалась эффективнее, чем комбинация АС (доксоруби- цин + циклофосфан), общий эффект отмечен в 59% случа- ев (при комбинации АС – 47%, p=0,009). Важно подчерк- нуть, что максимальное преимущество отмечено у паци- енток с метастазами в печени (62% против 42%), при пора- жении легких (58% против 35%), а также при поражении более 3 висцеральных органов (59% против 40%). В исследовании TEXAS (Taxotere with Anthracyclines Study) получены аналогичные данные: у 470 пациенток с метастатическим РМЖ использовали комбинации AT и ЕТ (Таксотер 75 мг/м2 с доксорубицином 50 мг/м2 или эпиру- бицином 75 мг/м2 1 раз в 21 день) в 1-й линии терапии; уровень общего ответа составил 61% [21]. В голландском исследовании DCST (Dutch Community Setting Trial for Clinical Trial Group) доказано преимущест- во режима AT в качестве 1-й линии терапии метастатиче- ского РМЖ (216 больных) по сравнению с использовани- ем схемы FАС (фторурацил 500 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфан 500 мг/м2); общий эффект составил 58% (против 37%, p=0,003), время до прогрессирования – 8,0 мес (против 6,6), достигнута высокая эффективность (59%) при висцеральных метастазах (особенно метаста- тическом поражении печени) [9]. Возможность использования Таксотера с эпирубици- ном показана в исследовании Bonneterre и соавт. [8] у па- циенток с метастатическим РМЖ. Общая эффективность комбинации ЕТ в 1-й линии терапии составила 63,8% по сравнению с 34,3% в группе FЕC (фторурацил, эпируби- цин, циклофосфан), медиана времени до прогрессирова- ния также была выше в группе ЕТ – 7,8 мес по сравнению с 5,9 мес. При этом отмечался низкий уровень кардиоток- сичности обоих режимов [8]. В исследовании J.Seo и соавт. у 32 пациенток c метастатическим антрациклин-рези- стентным РМЖ при назначении комбинации ЕТ частич- ный эффект был достигнут в 41,9% случаев, медиана вре- мени до прогрессирования составила 12 мес, медиана об- щей выживаемости – 41 мес [33]. В литературе имеются сообщения о трехкомпонентных комбинациях с Таксотером: при использовании Таксотера в дозе 75 мг/м2, эпирубицина 75 мг/м2 в 1-й день и ксело- ды 1000 мг/м2 в 1–14-й дни при 21-дневном цикле (режим TEX) общая эффективность составила 82% случаев при 1- й линии терапии метастатического РМЖ [3, 37]. В исследовании III фазы Таксотер показал высокую эф- фективность в качестве терапии 1, 2 и 3-й линии терапии у 255 пациенток с антрациклин-резистентным метастати- ческим РМЖ: при использовании режима Таксотер 75 мг/м2 + кселода 1250 мг/м2 общий эффект отмечен в 42% случаев, включая полную регрессию, в 38% случаев отме- чена стабилизация процесса более 6 нед [34]. В исследова- нии S.Li и соавт. отмечена эффективность данного режима у больных с антрациклин-резистентным метастатическим РМЖ; общий эффект наблюдался у 46,9% больных. Медиа- на времени до прогрессирования составила 5,6 мес, 1-го- дичная выживаемость – 56,3%. Авторы подчеркивают вы- сокую эффективность режима при метастатическом по- ражении печени [18]. 10 | современная онкология №2 | том 11 | 2009 клиническая онкология Таблица 1. Эффективность режимов введения Таксотера в 1-й линии терапии метастатического РМЖ Автор, год n Режим введения OЭ, % мВДП, мес мОВ, мес J.Nabholtz, 2003 [26] 214 А (50 мг/м2) + Т (75 мг/м2) 1 pаз в 3 нед 59 8,7 22,5 M.Bontenbal, 2005 [9] 216 А (50 мг/м2) + Т (75 мг/м2) 1 pаз в 3 нед 58 8,0 22,6 J Bonneterre, 2004 [8] 142 Е (75 мг/м2) + Т (75 мг/м2) 1 pаз в 3 нед 59 7,8 34 Т.Gamucci, 2007 [16] 43 Е (25 мг/м2) + Т (25 мг/м2) еженедельно 58 11 25 V.Michalaki, 2009 [24] 45 Т (75 мг/м2) 1 раз в 3 нед + X (950 мг/м2) 1–14-й дни 42 8 23 Y.Lin, 2007 [19] 39 Т (70 мг/м2) + С (50 мг/м2) 1 раз в 3 нед 76,9 11,2 Нет данных К.Malinovszky, 2007 [21] 470 Т (75 мг/м2) + А (50 мг/м2) или Е (75/м2) 1 раз в 3 нед 61 9 17 Примечание. Т – Таксотер, А – доксорубицин, Е – эпирубицин, Х – кселода, С – цисплатин; OЭ – общая эффективность; мВДП – медиана вре- мени до прогрессирования, мОВ – медиана общей выживаемости. Таблица 2. Исследования таксанов в комбинации с трастузума- бом у пациенток с мРМЖ Исследование Режим ОЭ, % ВДП, мес ОВ, мес M77001 [22] TH 61 11,7 31,2 BCIRG 007 [28] TH 73 11,1 36,40 TCbH 73 10,4 36,57 Slamon [35] PH 41 6,9 22,1 N.Robert [30] PH 36 7,1* 32,2 PCbH 52 10,7* 35,7 Примечание. *Выживаемости без прогрессирования. Т – Таксотер; Н – герцептин; Р – паклитаксел; Cb – карбоплатин. Комбинация Таксотера и производных платины в кли- нических испытаниях подтверждает предклинические данные о синергизме их действия [3]. В исследовании II фазы Y.Lin и соавт. показали, что комбинация Таксотера с цисплатином в 1-й линии терапии больных метастатиче- ским РМЖ обусловила высокие показатели общего эффе- кта (76,9%) [19]. Аналогичные данные представлены в другом исследова- нии: при использовании режима Таксотер (75 мг/м2 1 раз в 21 день) + карбоплатин (доза рассчитывалась по схеме Calvert с учетом клиренса креатинина) у 36 больных мета- статическим антрациклин-резистентным РМЖ уровень общего ответа составил 61%, из них 8% полных регрессий [23]. Однако добавление карбоплатина приводит к повы- шению частоты тромбоцитопений и анемий. Эффективность некоторых режимов введения Таксоте- ра в 1-й линии терапии метастатического РМЖ представ- лена в табл. 1. Появление новых современных противоопухолевых препаратов привело к расширению возможностей комби- нированных режимов использования Таксотера у пациен- ток с метастатическим РМЖ. Так, в исследовании P.Schmid и соавт. изучены эффективность и токсичность комбина- ции Таксотера (75 мг/м2) и непегилированного липосо- мального доксорубицина (60 мг/м2) у 51 пациентки [32]. Отмечены высокий противоопухолевый эффект и мини- мальная кардиотоксичность: общий эффект у 50% боль- ных, медиана времени до прогрессирования – 10 мес, ме- диана продолжительности жизни – 25 мес. Успехи молекулярной биологии позволили установить механизмы регуляции деления и гибели клеток, открыли возможности для создания противоопухолевых таргет- ных препаратов – лекарственных веществ молекулярно- нацеленного действия. На ASCO 2008 и 2009 гг. были пред- ставлены предварительные результаты применения ком- бинации Таксотера и бевацизумаба в 1-й линии терапии метастатического РМЖ (исследование AVADO). Было по- казано преимущество комбинации Таксотер 100 мг/м2 + бевацизумаб 7,5 или 15 мг/кг по сравнению с монотерапи- ей Таксотером: общий эффект при комбинациях достиг 55 и 63%, медиана времени до прогрессирования состави- ла 8,7 и 8,8 мес, а показатели 1-летней выживаемости со- ставляли 78 и 83% соответственно. В монорежиме эффек- тивность Таксотера составила 44%, медиана времени до прогрессирования – 8,0 мес, а 1-летняя выживаемость – 73% [2, 25]. Изучены комбинации Таксотера с селективными инги- биторами тирозинкиназы рецепторов эпидермального фактора роста (исследование F.Ciardiello): при использовании Таксотера в дозе 75 мг/м2 1 раз в 21 день и гефити- ниба 250 мг/сут в 1-й линии терапии метастатического РМЖ (41 пациентка) общий эффект отмечен у 54% боль- ных [14]. Возможности использования Таксотера, эрлотиниба и кселоды показаны в преклинической стадии исследования у 24 больных метастатическим РМЖ (эрлотиниб в дозе 100 мг/сут, кселода 825 мг/м2 2 раза в сутки с 1-го по 14-й дни и доцетаксел 75 мг/м2 1 раз в 21 день). Общий эффект от- мечен в 67%, включая случаи полной регрессии [36]. Около 20–30% опухолей молочных желез имеют гипер- экспрессию HER2/neu. Метастатический РМЖ с гиперэкс- прессией HER-2/neu обладает особо агрессивным течени- ем, плохим прогнозом и низкой чувствительностью к ле- карственному лечению. Новые перспективы лечения от- крывает использование комбинаций Таксотера и трасту- зумаба (герцептина) [9]. Доклинические данные указывают на синергизм между Таксотером и трастузумабом, эффективность комбина- ции была доказана в ряде клинических исследований II фазы, где частота объективного ответа составила от 44 до 83%, а токсичность была сопоставимой с таковой при мо- нотерапии [22]. В 2000–2002 гг. проведено рандомизиро- ванное многоцентровое интернациональное исследова- ние М77001, включившее 188 пациенток с метастатиче- ским HER2-позитивным РМЖ из 11 стран Европы и Авст- ралии. Больные были рандомизированы на 2 группы: 94 пациентки получали Таксотер (100 мг/м2) и 94 пациентки Таксотер + трастузумаб (4 мг/кг нагрузочная доза, далее 2 мг/кг еженедельно) как 1-ю линию терапии. Среднее чис- ло циклов химиотерапии в обеих группах равнялось 6. При анализе выявлено, что добавление трастузумаба к Та- ксотеру у пациенток с HER2-позитивным метастатиче- ском РМЖ повышает общий эффект практически в 2 раза (с 34 до 61%, p=0,0002), медиана времени до прогрессиро- вания увеличилась с 6,1 до 11,7 мес (p=0,0001), медиана общей выживаемости – с 22,7 до 31,2 мес (p=0,03) [2, 22]. В рандомизированном исследовании BCIRG 007 сравнение комбинаций Таксотер + трастузумаб и Таксотер + трасту- зумаб + карбоплатин не показало преимуществ от добав- ления карбоплатина. Обе схемы оказались равноэффек- тивными: ОЭ составил 73% в обеих группах [28]. В исследовании N.Zhou изучена эффективность комби- нации трастузумаба (8 мг/кг нагрузочная доза, 6 мг/кг 1 раз в 3 нед) и Таксотера (75 мг/м2 1 раз в 3 нед) у пациен- ток с метастатическим РМЖ [38]. Авторы отмечают высо- кий уровень общего эффекта – 63,6%, включая полную ре- грессию болезни. Общая 1-летняя выживаемость состави- ла 59%, медиана до прогрессирования – 5,4 мес. При ис- пользовании еженедельного режима введения Таксотера (35 мг/м2) и трастузумаба (еженедельно, нагрузочная доза 4 мг/кг, далее 2 мг/кг) частичная регрессия опухоли отме- чена у 63% больных, стабилизация более 4 мес – в 20% слу- чаев [15]. По данным N.Sato и соавт., при применении ком- бинации Таксотера (70 мг/м2 1 раз в 21 день) и трастузума- ба (4 мг/кг нагрузочная доза, затем 2 мг/кг еженедельно) общий эффект описан у 65% пациенток (медиана наблю- дения 20,8 мес) [31]. Необходимо отметить, что при непрямом сравнении ре- зультатов рандомизированных исследований М77001 и BCIRG 007 с данными изучения паклитаксела в комбинации с трастузумабом, Таксотер с герцептином демонстрирует более высокие цифры общей эффективности (табл. 2). современная онкология №2 | том 11 | 2009 | 11 клиническая онкология Важно подчеркнуть, что использование Таксотера у больных метастатическим РМЖ имеет фармакоэкономи- ческие преимущества. На основании статистического ана- лиза стоимость–полезность и оценки качества жизни с ис- пользованием опросника FACT-B (Functional Assessment of Cancer Therapy-Breast, USA) было доказано, что примене- ние Таксотера в 1-й линии терапии обеспечивает более вы- сокие показатели качества сохраненных месяцев и дней жизни по сравнению с использованием схемы FAC [4]. Таким образом, Таксотер доказал свою высокую эффек- тивность и адекватную переносимость в лечении больных метастатическим РМЖ. Таксотер позволяет индивидуализировать терапию этих больных, может быть использован как в монорежиме, так и в комбинации с антрациклинами, таргетными и други- ми препаратами. По данным исследований, Таксотер дос- товерно превосходит паклитаксел по эффективности в терапии метастатического РМЖ. Особенно ценным является высокая эффективность препарата при висцеральных метастазах: при поражении печени, легких и даже множественном поражении висце- ральных органов (более 3) отмечен уровень эффекта око- ло 60% [3, 7, 9, 18, 26]. Подобная эффективность не отмече- на при использовании других цитостатиков. Применение Таксотера в 1-й линии терапии метастатического РМЖ оп- равдано не только высокими результатами эффективно- сти и переносимости, но и хорошими фармакоэкономи- ческими преимуществами. Все сказанное подтверждает, что Таксотер является базовым компонентом современ- ной терапии метастатического РМЖ.