Opyt primeneniya preparata Vero-kladribin u bol'nykh volosatokletochnym leykozom

Full Text

Число пациентов с волосатоклеточным лейкозом (ВКЛ) с каждым годом увеличивается. В Европейских странах и Северной Америке на долю этого заболевания приходится 2% всех лейкозов (ежегодно выявляется 1 случай на 150 тыс. населения). ВКЛ встречается чаще среди людей среднего и пожилого возраста (средний возраст заболевших составляет 50 лет), хотя описано начало болезни как в 20, так и в 80 лет. Мужчины ВКЛ болеют чаще, чем женщины [1]. Заболевание выделено из хронического лимфолейкоза в отдельную нозологическую единицу в 1958 г. [2] в связи со своеобразием клинической картины (цитопения с лимфоцитозом и спленомегалия без лимфоаденопатии) и неэффективностью стандартной для лимфопролиферативных заболеваний терапии. Современное название появилось в 1966 г. после электронно-микроскопического исследования лейкемических клеток, выявленных при этом заболевании, и описания их своеобразной морфологии, характеризующейся наличием ворсинчатых "волосообразных" выростов цитоплазмы у омоложенных лимфоидных клеток. Диагноз ВКЛ основывается на обнаружении в крови и костном мозге (или только в костном мозге) не менее 10% характерных "ворсинчатых" лимфоцитов. Важным диагностическим признаком при ВКЛ, помимо морфологии опухолевых клеток, является обнаружение в их цитоплазме кислой фосфатазы, которая представлена ее 5-м изоферментом, не ингибируемым тартратом натрия. Высокая активность тартратрезистентной кислой фосфатазы выявляется в лейкемических клетках у 95% больных ВКЛ [3]. Диагноз становится достоверным при выявлении характерного для ВКЛ фенотипа лимфоидных клеток: В-лимфоцитов с сильной экспрессией CD20 и CD22 и выраженной экспрессей CD11c, CD25, CD103, FMC7 и, в отличие от ХЛЛ, отсутствием экспрессии CD5 и, как правило, CD10 [4, 10]. Специфические цитогенетические нарушения, характерные для ВКЛ, не найдены, однако часто выявляются перестройки 5 и 12-й хромосом (трисомия, структурные перестройки 5q)[5]. Для ВКЛ характерно поражение красной пульпы селезенки в отличие от других лимфопролиферативных заболеваний, при которых инфильтрируется белая пульпа. Патогенез цитопении при ВКЛ связан со многими факторами. Большую роль в ее развитии играет гиперспленизм, т.е. ускоренное и увеличенное по сравнению с нормальным уровнем разрушение форменных элементов крови в расширенных синусах увеличенной селезенки. Важное значение имеет также фиброз костного мозга и его инфильтрация патологическими клетками, суживающими плацдарм нормального кроветворения [4, 6]. Кроме того, патологические клетки при ВКЛ секретируют фактор некроза опухоли-α, который подавляет выработку колониестимулирующих факторов (GM-SCF, G-SCF и CFU-E). Клиническая картина ВКЛ в ряде случаев может отличаться от типичной и сопровождаться лейкоцитозом [7] или выраженной абдоминальной лимфоаденопатией [8], что необходимо учитывать при проведении дифференциальной диагностики лимфопролиферативных заболеваний и использовать комплексное морфологическое, иммунофенотипическое и цитохимическое исследования. Продолжительность жизни при ВКЛ варьирует в очень широких пределах. Bouroncle [2], проанализировав течение ВКЛ у 100 больных за 32 года, отмечает, что самая короткая продолжительность заболевания была менее года, самая длинная равнялась 32 годам, средняя составила 5,2 года. Такую же среднюю продолжительность жизни – 4–6 лет – отмечали и другие авторы [6, 9] до появления современной терапии. Наиболее част непосредственной причиной смерти больных ВКЛ являются инфекции, на втором месте – кровотечения. Инфекционные эпизоды на протяжении заболевания возникают у 70–80% больных. Главными причинами их являются гранулоцитопения и моноцитопения в сочетании со снижением способности нейтрофилов к фагоцитозу и моноцитов – к миграции в очаг воспаления. Наиболее частыми из инфекционных осложнений являются пневмонии, абсцессы мягких тканей, парапроктиты, инфекции мочевыводящих путей. Часто возникают микобактериальные инфекции, в частности туберкулез. Инфекции у больных ВКЛ склонны к абсцедированию и диссеминированию, что при отсутствии специфической терапии приводит к летальному исходу. Основными методами лечения ВКЛ до 1990-х г. были спленэктомия и/или препараты α-интерферона, однако при этом полные и стойкие ремиссии достигались нечасто, в связи с чем требовалось постоянное поддерживающее лечение [11, 13]. Новый этап терапии ВКЛ связан с применением аналогов пуриновых нуклеозидов, успех которых сделал их препаратами выбора при этом заболевании. В настоящее время в клинической практике имеются три препарата этой группы: 2-фтор-ара-аденозин-монофосфат (флударабин), 2-дезоксикоформицин (пентостатин) и 2-хлордезоксиаденозин (кладрибин). Все три препарата являются структурными аналогами аденозина. Высокая эффективность при лечении ВКЛ наблюдалась при применении двух препаратов из этой группы – пентостатина и кладрибина, которые позволяли достичь многолетней полной ремиссии в 70–90% случаев и частичной ремиссии у 10–25% больных, без необходимости проведения поддерживающей терапии в межрецидивном периоде [12, 14]. Целью данной работы было определение эффективности и переносимости препарата Веро-кладрибин (производство ОАО "Верофарм") у больных ВКЛ. Оценивали клиническую эффективность 7-дневной терапии. Профиль эффективности и безопасности лекарственного Веро-кладрибина оценивали у больных с впервые выявленным ВКЛ, при его рецидивах и резистентности к другим видам лечения, а также при подтверждении диагноза клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими методами у мужчин и женщин старше 18 лет. Определяли содержание тартратустойчивой кислой фосфатазы. Иммунофенотипирование лимфоцитов крови и/или костного мозга осуществляли с помощью определения общих В- и Т-клеточных маркеров, CD11c, CD25, CD103, FMC7, CD5 и СD10, в ряде случаев проводили иммуногистохимическое исследование трепанобиоптата и/или биоптата селезенки, в рамках которого определяли общие В- и Т-клеточные маркеры и DBA.44. У первичных больных и при рецидиве ВКЛ Веро-кладрибин применяли после 3-месячного курса терапии препаратом α-интерферона. При непереносимости препаратов α-интерферона Веро-кладрибин использовали в качестве препарата первой линии. Больные получали Веро-кладрибин внутривенно из расчета 0,1 мг/кг массы тела в сутки в виде 2-часовой внутривенной инфузии в течение 7 дней. Проводили 1 курс терапии. Клинические и лабораторные исследования производили в период применения препарата и через 1 сут в течение 10 дней после окончания курса, далее – через 1, 3 и 6 мес после окончания курса. Через 6 мес после окончания курса проводили контрольное исследование костного мозга (миелограмма и трепанобиопсия) для определения эффективности лечения. На протяжении всего периода применения испытуемого препарата и в течение 1 мес после окончания курса введения регистрировали все нежелательные явления, побочные эффекты и осложнения. За период с мая 2005 г. по октябрь 2006 г. в исследование были включены 35 пациентов 34–74 лет (средний возраст – 49 лет; 21 – мужчина и 14 – женщин). У 29 пациентов диагностирована типичная форма ВКЛ, у 6 – вариантная форма (без лейкопении). Давность заболевания составила от 0,5 года до 11 лет (в среднем – 3,3 года). У 14 (40%) больных заболевание было впервые выявлено в 2005–2006 гг. Так как ранее на клиническом опыте ГНЦ РАМН было показано, что предварительное применение α-интерферона позволяет уменьшить частоту и длительность миелотоксического агранулоцитоза после курса кладрибина, то всем 35 больным, включая первичных, назначали предварительное лечение α-интерфероном. До терапии α-интерфероном 4 больным была выполнена спленэктомия. Ранее (за 3–4 года до начала терапии Веро-кладрибином) 4 пациентов получали лечение кладрибином (1 курс) производства других фирм, в результате которого была достигнута ремиссия. На этапе включения этих пациентов в исследование у них наблюдался рецидив ВКЛ. Таким образом, в данной группе больных применялась следующая предшествующая терапия: • α-интерферон (с различной длительностью применения; у 27 больных); • спленэктомия с последующим применением α-интерферона (у 4 больных); • 1 курс кладрибина в анамнезе, α-интерферон в рецидиве (у 4 больных). В ходе исследования все пациенты получили 1 курс химиотерапии Веро-кладрибином в дозе 0,1 мг/кг/сут в виде 2-часовой внутривенной инфузии 7 дней подряд. Оценивали динамику показателей крови (уровень гемоглобина, тромбоцитов, лейкоцитов, лимфоцитоз), органомегалию (размеры селезенки, лимфоузлов). У всех 35 больных непосредственно после курса терапии отмечали положительную динамику показателей крови (увеличение уровня гемоглобина, лейкоцитов и тромбоцитов, уменьшение лимфоцитоза, сокращение размеров селезенки) и нормализацию этих показателей через 3–6 мес наблюдения. Таким образом, у 35 (100%) больных получена клинико-гематологическая ремиссия – нормализация показателей крови с отсутствием лимфоцитоза и "ворсинчатых" лимфоцитов в крови, у 32 больных – нормализация размеров селезенки и у 3 больных – сокращение ее размеров до 14×5 см (не пальпируется, без признаков гиперспленизма). Из 35 пролеченных больных 29 находятся под наблюдением после 1 курса Веро-кладрибина более 6 мес, у остальных 6 человек сроки наблюдения составляют от 1 до 5 мес. Для оценки полноты ремиссии у 26 больных, наблюдающихся после терапии Веро-кладрибином более 6 мес, исследован костный мозг (миелограмма и трепанобиопсия; табл. 2). Из 26 больных, костный мозг которых повторно исследовали через 6–9 мес после однократного курса химиотерапии Веро-кладрибином, у 3 число лимфоцитов в миелограмме превышало 20% (22, 24 и 44%), у 9 больных в миелограмме выявлено от 1 до 11% волосатых клеток, но только у 3 больных число превысило 5% (5, 9 и 11% соответственно). У 5 пациентов (включая тех, у которых было не меньше 5% волосатых клеток) выявлена четкая остаточная лимфоидная инфильтрация в трепанобиоптате. Таким образом, полная костно-мозговая ремиссия (5% волосатых лимфоцитов в миелограмме, отсутствие лимфоидной инфильтрации в трепанобиоптате) отмечена у 21 (81%), частичная – у 5 (19%) пациентов. Следует отметить, что во всех случаях частичной костно-мозговой ремиссии показатели крови также нормализовались (небольшой лейкопении – до 3,5×109/л без лимфоцитоза – у 1 больного) и необходимости в дальнейшем лечении не было. Переносимость препарата была удовлетворительной. Ни у 1 больного из 35 во время инфузии препарата осложнений не отмечено. Гепато-, нефро- и нейротоксичности (клинически и лабораторно) в процессе инфузии препарата и в течении 1 мес после завершения курса лечения не зарегистрировано. Неинфекционная лихорадка (до субфебрильных цифр) во время лечения отмечена у 1 больного. Имела место гематологическая токсичность, выражавшаяся в преходящей лейкопении с нейтропенией, без тромбоцитопении, IV степень нейтропении (агранулоцитоз) отмечена только у 2 (6%) пациентов: у 1 больного протекала без осложнений, у другого – с клиникой острого бронхита, купированного стандартной антибактериальной терапией (табл. 3). Назначения гранулоцитарного колониестимулирующего фактора не потребовалось в связи с быстрым самостоятельным восстановлением гранулоцитопоэза. Не было зафиксировано токсичности Веро-кладрибина, приведшей к отмене препарата или к летальному исходу. Веро-кладрибин при назначении пациентам с ВКЛ, оказывал выраженное терапевтическое действие, которое заключалось в угнетении лейкемической инфильтрации в костном мозге и селезенке, что выражалось в купировании цитопении с лимфоцитозом и спленомегалии. Эффект наблюдался в короткие сроки после начала применения препарата и продолжался после завершения курса лечения. Купирование анемии и тромбоцитопении устраняло необходимость проведения заместительной трансфузионной терапии и снижало риск развития анемических и геморрагических осложнений. Купирование нейтропении устраняло риск развития инфекционных осложнений, частых при этом заболевании. Предварительное применение препаратов интерферона позволяет в абсолютном большинстве случаев избежать развития агранулоцитоза в процессе лечения и, следовательно, отменяет необходимость назначения дорогостоящих колониестимулирующих факторов и устраняет риск развития тяжелой инфекции в послекурсовом периоде. При лечении пациентов с ВКЛ препаратом Веро-кладрибин (1 курс) наблюдался длительный эффект: в течение 2 лет с момента начала исследования рецидивов зафиксировано не было. Длительность ремиссии будет установлена по окончании продолжающегося в настоящее время наблюдения за этими больными. Никаких нежелательных эффектов и проявлений побочного действия, кроме ожидаемой короткой и обратимой лейкопении, выявлено не было: препарат хорошо переносится как непосредственно во время инфузии, так и при отсроченном наблюдении. Не выявлено нейро-, гепато и нефротоксичности препарата. Данная работа является частью продолжающегося большого клинического исследования, которое проводится в Гематологическом научном центре РАМН. В настоящее время продолжается анализ результатов, полученных при использовании Веро-кладрибина и эффективность терапии пациентов с волосатоклеточным лейкозом (более 170 больных), в том числе получивших лечение данным препаратом (130 больных).

About the authors

L S Al'-Radi

T N Moiseeva

S K Kravchenko

References

Supplementary files