Pervichnye limfomy kozhi: diagnostika i lechenie

Abstract

Кожу могут поражать более 25 видов злокачественных опухолей лимфоидной ткани, которые развиваются в ней первично или в результате распространения лимфом нодальных или экстранодальных локализаций. Первичными лимфомами кожи (ЛК) называют те лимфоидные опухоли, которые возникают в коже, и на момент постановки диагноза внекожных очагов роста опухолей не обнаруживается дифференциальная диагностика ЛК требует детального анализа клинической картины и анамнеза заболевания, гистологического исследования биоптата в специализированной лаборатории, иммуногистохимического анализа, а в некоторых сложных диагностических ситуациях невозможна без молекулярно-генетического исследования.

Full Text

Кожу могут поражать более 25 видов злокачественных опухолей лимфоидной ткани, которые развиваются в ней первично или в результате распространения лимфом нодальных или экстранодальных локализаций. Первичными лимфомами кожи (ЛК) называют те лимфоидные опухоли, которые возникают в коже, и на момент постановки диагноза внекожных очагов роста опухолей не обнаруживается [1]. Первичные ЛК представляют собой своеобразный тип экстранодальных лимфом, они часто отличаются от соответствующих им интранодальных гистологических аналогов не только характером течения и прогнозом, но и наличием специфических хромосомных транслокаций и экспрессией различных онкогенов. Так, первичная анапластическая крупноклеточная ЛК имеет благоприятный прогноз и в большинстве случаев не экспрессирует ALK-протеин - химерный белок, возникающий в результате t(2;5)(p23;q35) и ответственный за патогенез более агрессивной анапластической крупноклеточной лимфомы нодального происхождения [2]. В большинстве нодальных фолликулярных лимфом происходит реарранжировка bcl-2 онкогена, кодирующего белок-супрессор апоптоза BCL-2, тогда как первичная ЛК из клеток фолликулярного центра характеризуется отсутствием данной реаранжировки [3]. Дифференциальный диагноз между первичной ЛК и поражением кожи при системных лимфомах нередко бывает сложен и требует тщательного анализа клинических, патологических, иммунологических и генетических данных. Для исключения внекожных очагов поражения необходима наиболее полная схема определения стадии опухоли, которая включает картирование кожи, общеклиническое и биохимическое исследование крови, рентгенографию грудной клетки, компьютерную томографию, УЗИ органов брюшной полости и забрюшинного пространства, трепанобиопсию костного мозга, биопсию лимфатических узлов (при их увеличении). Больные лимфоматоидным папулезом и с начальной стадией грибовидного микоза (ГМ) не требуют проведения всего комплекса мероприятий, поскольку процесс заведомо ограничен кожей. Учитывая, что первичные ЛК отличаются от их нодальных аналогов не только характером течения и прогнозом, но и подходами к лечению, последние классификационные системы для неходжкинских лимфом - классификация ВОЗ для опухолей гемопоэтической и лимфоидной тканей [4] и классификация лимфом кожи Европейской организации исследования и лечения рака (European Organization for Research and Treatment of Cancer - EORTC) [5] - выделяли некоторые ЛК в отдельные нозологические группы, но ни одна из них не покрывала весь спектр первичных ЛК. Созданная в 2005 г. на основе этих двух классификаций новая ВОЗ-EORTC-классификация ЛК содержит наиболее полную клиническую, гистологическую, иммунофенотипическую, молекулярно-биологическую и генетическую информацию, касающуюся первичных ЛК и нескольких лимфопролиферативных заболеваний, часто начинающихся с поражения кожи, таких как CD4+/CD56+ гематодермальная опухоль (также известная как бластная NK-клеточная лимфома) и Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых [4]. T-клеточные лимфомы В отличие от лимфатических узлов, где В-клеточные лимфомы составляют большинство неходжкинских лимфом, первичные ЛК в 60-65% случаев имеют Т-клеточное происхождение, из них ГМ является наиболее часто встречающейся формой (половина всех первичных лимфом кожи) [4]. Широкое применение иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов позволило изменить классификационное положение некоторых форм ЛК, считавшихся ранее необычными вариантами ГМ, в том числе распространенного педжетоидного ретикулеза, "обезглавленного" ГМ ("a tumeur d’emblee") и других случаев этого заболевания с агрессивным вариантом течения и неблагоприятным прогнозом. Было показано, что большинство этих опухолей принадлежат к недавно описанной группе цитотоксических лимфом, включающей NK/Т-клеточную лимфому назального типа [6-8], агрессивную эпидермотропную CD8+ Т-клеточную лимфому [9, 10] и кожную γ/δ+Т-клеточную лимфому [11-14]. Следует отметить, что цитоморфологические характеристики опухолевых клеток не имеют решающего значения в классификации Т-клеточных ЛК. Большинство из них (включая ГМ) характеризуется пролиферацией плеоморфных Т-лимфоцитов малых, средних и крупных размеров. В большинстве случаев Т-клеточных ЛК размер неопластических клеток не является прогностическим фактором, а их биологическая сущность независима от цитоморфологических характеристик клеток. Так, NK/Т-клеточная лимфома назального типа с доминированием в инфильтрате малых плеоморфных лимфоцитов имеет агрессивное течение и плохой прогноз [6-8], напротив, лимфоматоидный папулез и анапластическая крупноклеточная ЛК характеризуются благоприятным течением и хорошим прогнозом, несмотря на выраженную атипию и крупный размер неопластических клеток [15, 16]. Исключение составляет лишь ГМ, при котором появление крупных клеток в инфильтрате имеет прогностическое значение, так как наличие крупноклеточной трансформации связано с резким ухудшением течения заболевания [17]. Грибовидный микоз ГМ - первичная эпидермотропная Т-клеточная ЛК, характеризующаяся пролиферацией малых и средних Т-лимфоцитов с церебриформными ядрами. Термин "грибовидный микоз" в настоящее время принято использовать только для классического варианта течения Алибера-Базена, характеризующегося поэтапной эволюцией пятен, бляшек и узлов, или для вариантов со сходным клиническим течением. Если заболевание проявляется только наличием узлов (опухолей) без предшествующих или сопутствующих им пятен и бляшек, диагноз ГМ маловероятен. Заболевание обычно протекает благоприятно, медленно прогрессируя в течение нескольких лет или даже десятилетий. На поздних стадиях могут вовлекаться лимфатические узлы и внутренние органы. Гистологическая картина на ранних стадиях ГМ неспецифична и может симулировать доброкачественный воспалительный дерматоз: периваскулярные инфильтраты в сочетании с псориазиформной гиперплазией эпидермиса, в половине случаев может наблюдаться картина, характерная для гистологической модели поражения зоны дермо-эпидермального соединения [18]. Было предложено несколько цитологических и гистологических признаков, свидетельствующих в пользу ГМ: размеры лимфоцитов в эпидермисе больше, чем в дерме; наличие в эпидермисе лимфоцитов со светлым перинуклеарным ободком (haloed lymphocytes); расположение атипичных церебриформных клеток "цепочкой" в базальном слое эпидермиса; скопление лимфоцитов в эпидермисе при отсутствии спонгиоза [19]. Бляшечная стадия характеризуется плотным полосовидным инфильтратом в верхней части дермы, содержащим высокий процент церебриформных лимфоцитов, и более выраженным эпидермотропизмом. Внутриэпидермальные скопления атипичных лимфоцитов (так называемые микроабсцессы Потрие) являются характерной чертой этой стадии, но встречаются лишь в 10% случаев [20]. С прогрессированием в опухолевую стадию эпидермотропизм исчезает; инфильтрат, состоящий из церебриформных лимфоцитов малых, средних и крупных размеров, бластных клеток и переходных форм в разных пропорциях, становится диффузным и может проникать в подкожную жировую клетчатку. В поздних стадиях может произойти трансформация ГМ в крупноклеточную лимфому. Критерием трансформации является наличие крупных клеток (с иммунобластной морфологией или крупных плеоморфных клеток), составляющих не менее 25% всех клеток инфильтрата, или их крупных скоплений [21]. Большие клетки могут быть CD30+ или CD30-, что не имеет прогностического значения, сама же крупноклеточная трансформация связана с резким ухудшением течения заболевания [17]. Опухолевые клетки при ГМ имеют фенотип зрелых Т-клеток памяти (CD3+CD45RO+CD4+CD8-), в редких случаях может наблюдаться фенотип CD8+CD4-. Часто наблюдается демонстрация аберрантного фенотипа (т.е. потеря пан-Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD5, CD7) [22]. Экспрессия цитотоксических протеинов (T-cell intracelular antigen-1 - TIA-1, гранзин B) опухолевыми Т-лимфоцитами может определяться в 10% случаев [23]. В большинстве случаев неопластические лимфоциты обнаруживают клональную перестройку генов, кодирующих β- и/или γ-цепь Т-клеточного рецептора, специфические хромосомные транслокации пока не были обнаружены [24, 25]. Принципы лечения ГМ зависят от стадии заболевания: пока болезнь ограничена кожей, предпочтительно использовать местную гормональную терапию, фотохимиотерапию (PUVA-терапию) и радиотерапию (включая облучение быстрыми электронами). Хорошо зарекомендовал себя отечественный препарат проспидин, эффективный при пятнистой и бляшечной стадиях. Все большее распространение получает использование в лечении различных химиотерапевтических и иммунологических препаратов, включающих интерферон-α и другие цитокины (интерлейкин-12), ретиноиды, цитотоксические интегрированные протеины (DAB389IL-2, denileukin diftitix, Ontak), флударабин, пентостатин, анти-CD52-антитело (Campath-IH). Методы лечения опухолевой стадии ГМ остаются неудовлетворительными, и болезнь обычно прогрессирует, несмотря на применение системной полихимиотерапии. Варианты и подтипы ГМ Кроме классической формы ГМ имеется несколько вариантов этого заболевания с необычными клиническими и/или гистологическими характеристиками: • эритродермический; • фолликулярный; • сиринготропный; • пузырный/пузырьковый; • гранулематозный; • гиперпигментный; • гипопигментный; • одноочаговый; • ладонно-подошвенный; • гиперкератотический/веррукозный; • вегетирующий/папилломатозный; • ихтиозиформный; • пигментно-пурпурозный; • пустулезный. Из них в ВОЗ-EORTC-классификации ЛК выделены 3 клинико-патологических варианта: фолликулотропный ГМ, педжетоидный ретикулез и синдром гранулематозной "вялой" кожи [4]. Фолликулотропный ГМ характеризуется наличием фолликулотропного и, нередко, неэпидермотропного инфильтрата. Показано, что наличие или отсутствие фолликулярного муциноза не влияет на течение и прогноз этой формы заболевания [28, 29], поэтому форма ГМ, ассоциированного с фолликулярным муцинозом, не выделяется в самостоятельную категорию. В связи с более глубоким расположением перифолликулярного инфильтрата этот подтип ГМ плохо поддается лечению местной и фототерапии. Клинически заболевание может проявляться фолликулярными папулами, бляшками и, иногда, опухолями, локализующимися чаще всего на голове и шее и сопровождающимися алопецией. Гистологически выявляется плотный периаднексальный (перифолликулярный) инфильтрат, состоящий из малых и средних лимфоидных клеток с церебриформными ядрами. Эпидермотропизм может отсутствовать. Волосяные фолликулы часто кистозно расширены, процесс может сопровождаться муцинозной дегенерацией фолликулярного эпителия. Течение фолликулотропного варианта чаще сопровождается трансформацией в крупноклеточную лимфому, поэтому прогноз при нем хуже, чем при классической форме ГМ [29, 30]. Педжетоидный ретикулез (моноочаговая форма Ворингера-Колоппа) является благоприятно протекающей формой ГМ и характеризуется наличием одного очага в виде псориазиформной бляшки, локализующейся на нижних конечностях. Диссеминированная форма Кетрона-Гудмана, ранее также относящаяся к педжетоидному ретикулезу, в настоящее время классифицируется в зависимости от фенотипа как агрессивная эпидермотропная CD8+ лимфома или кожная γ/δ+Т-клеточная лимфома [5, 10, 31]. Гистологическая картина характеризуется акантотическим эпидермисом, содержащим "спонгиоформный" инфильтрат из средних и крупных лимфоидных клеток с вакуолизированной цитоплазмой, расположенных поодиночке или скоплениями. Большинство случаев педжетоидного ретикулеза экспрессирует Т-хелперный фенотип CD3+CD4+CD5+CD8-, описаны случаи с CD8+ фенотипом [32, 33]. Неопластические клетки могут экспрессировать CD30. Выраженный эпидермотропизм опухолевого инфильтрата может быть связан с выраженной экспрессией рецепторов кожного лимфоцитарного антигена лимфоидными клетками [34]. Одним из самых редко встречающихся вариантов ГМ является синдром гранулематозной "вялой" кожи, характеризующийся клональной пролиферацией хорошо дифференцированных Т-лимфоцитов и дегенерацией эластических волокон в дерме. Заболевание клинически проявляется развитием в крупных складках своеобразных изменений кожи в виде появления складчатых, инфильтрированных и лишенных эластичности образований. Гистологическая картина характеризуется наличием плотного диффузного инфильтрата, состоящего из малых и средних лимфоидных клеток без выраженной атипии ядер, и отсутствием эластических волокон в сосочковой и сетчатой частях дермы [35]. Специфическим гистологическим признаком данного заболевания является наличие в инфильтрате многоядерных гигантских клеток, имеющих от 20 до 30 концентрически расположенных ядер. В их цитоплазме могут находиться лимфоциты (лимфофагоцитоз), а также остатки дегенеративных эластических волокон (эластофагоцитоз). Лимфоидные клетки имеют фенотип Т-хелперов (CD4+, CD8-) и могут обнаруживать отсутствие других Т-клеточных маркеров (CD3-, CD5-, CD7-). В редких случаях опухолевые клетки экспрессируют CD30 антиген [36]. Гигантские клетки экспрессируют гистиоцитарные маркеры CD68 и Mac387. Синдром Сезари Синдром Сезари является лейкемической формой Т-клеточной ЛК и характеризуется эритродермией, лимфаденопатией и наличием опухолевых Т-лимфоцитов (клеток Сезари) в коже и периферической крови [37]. Клинически синдром Сезари характеризуется развитием эритродермии с генерализованным зудом кожного покрова, увеличением периферических лимфатических узлов, наличием ладонно-подошвенного гиперкератоза и ониходистрофии. Недавно Международным обществом по кожным лимфомам были предложены следующие критерии для диагностики синдрома Сезари: абсолютное количество клеток Сезари в периферической крови не меньше 1000 в 1 мм3; иммунофенотипические аномалии (расширенная CD4+ Т-клеточная популяция, приводящая к увеличению соотношения CD4/CD8 более чем в 10 раз и потеря Т-клеточных антигенов CD2, CD3, CD4, CD5); Т-клеточный моноклональный пролиферат в периферической крови, выявляемый молекулярными или цитогенетическими методами [38]. Гистологические изменения при синдроме Сезари в целом сходны с таковыми при ГМ. Чаще встречаются акантоз, телеангиэктазии и фиброз в сосочковой дерме, эпидермотропизм может быть менее выражен. Методом выбора при лечении данного заболевания является терапия быстрыми электронами, PUVA-терапия (изолированно или в сочетании с интерфероном-α) и экстракорпоральная фотохимиотерапия. У пациентов с кожными опухолями и крупноклеточной трансформацией необходимо применение системной полихимиотерапии (ПХТ). CD30+Т-клеточные лимфопролиферативные заболевания кожи Первичные CD30+ лимфопропролиферативные заболевания кожи занимают второе место по частоте возникновения среди всех Т-клеточных ЛК. Группу этих заболеваний можно представить в виде клинико-морфологического спектра, включающего лимфоматоидный папулез, анапластическую крупноклеточную ЛК и так называемые пограничные состояния [15]. Объединяющим признаком является экспрессия опухолевыми клетками CD30 - цитокинового рецептора, принадлежащего к группе рецепторов фактора некроза опухолей. Несмотря на общие иммунофенотипические черты, заболевания внутри этой группы различаются по клиническим и гистологическим проявлениям, требуя при установлении диагноза тщательных клинико-морфологических сопоставлений. Лимфоматоидный папулез - хроническое рецидивирующее лимфопролиферативное заболевание кожи, которое характеризуется повторными высыпаниями самопроизвольно разрешающихся папулезных элементов с гистологическими признаками злокачественной лимфомы. Одной из особенностей лимфоматоидного папулеза является его сочетание с другими лимфоидными опухолями в 10-19% случаев [16]. Наиболее часто он ассоциируется с ГМ, болезнью Ходжкина и крупноклеточной CD30+ лимфомой. Последние, как правило, развиваются уже на фоне клинических проявлений лимфоматоидного папулеза, но иногда могут возникать одновременно или даже предшествовать ему. Показано, что в большинстве случаев лимфоматоидный папулез и сопутствующая лимфома имеют одинаковую реаранжировку гена Т-клеточного рецептора [39]. Другой особенностью этого заболевания является сочетание доброкачественного течения и "злокачественной" гистологической картины. Выделяют 3 гистологических варианта лимфоматоидного папулеза: тип А, тип В и тип С. Тип А (так называемый смешанно-клеточный тип) характеризуется дермальным инфильтратом, состоящим из крупных атипичных клеток, малых лимфоцитов, нейтрофильных, эозинофильных лейкоцитов и церебриформных клеток. Встречаются двуядерные клетки, напоминающие клетки Штернберга-Рид. Тип В диагностируется редко и гистологически напоминает картину ГМ. Анапластические клетки встречаются в малом количестве или отсутствуют. Тип С характеризуется инфильтратом, состоящим преимущественно из крупных атипичных клеток, которые образуют поля или крупные скопления на всем протяжении дермы, а иногда - и в подкожной жировой клетчатке. Изменения в эпидермисе зависят от стадии болезни: вначале он может оставаться интактным, по мере эволюции высыпного элемента в эпидермисе могут образовываться "микроабсцессы" из нейтрофильных лейкоцитов, при этом происходит его изъязвление. В редких случаях наблюдается псевдоэпителиоматозная гиперплазия эпидермиса с атипией кератиноцитов, что может приводить к ошибочному диагнозу плоскоклеточного рака кожи и неадекватному лечению. Крупные анапластические клетки обычно имеют фенотип активированных Т-хелперов: CD4+CD30+CD25+ и HLA-DR+. В единичных случаях CD30+ клетки могут быть CD4-CD8+ [40]. Экспрессия пан-Т-клеточного антигена CD7 обычно отсутствует, а потеря антигенов CD2, CD3 и/или CD5 помогает отличить клетки инфильтрата от реактивных Т-лимфоцитов. Также опухолевые клетки при лимфоматоидном папулезе отличаются от обычных Т-хелперов тем, что они часто экспрессируют цитотоксические молекулы TIA-1 (TIA-1), гранзим B и перфорин [41]. Последние исследования фенотипа анапластических клеток при лимфоматоидном папулезе выявили единичные случаи коэкспрессии ими антигена CD56, который является маркером натуральных киллеров и объединяет группу лимфом, характеризующуюся агрессивным течением и плохим прогнозом [42]. У пациентов с лимфоматоидным папулезом экспрессия CD56 не имела прогностического значения, но малое число наблюдений пока не позволяет сделать окончательные выводы о роли этого антигена при данном заболевании. Многочисленные исследования клональности в большинстве случаев подтверждают, что лимфоматоидный папулез является клональным Т-клеточным лимфопролиферативным заболеванием. Моноклональная популяция обнаруживается примерно в 60-80% наблюдений [43]. На настоящий момент не существует терапии лимфоматоидного папулеза, позволяющей контролировать течение заболевания. Наиболее эффективным является назначение низких доз метотрексата (5-20 мг/кг) в случае распространенных высыпаний и частых обострений. Первичная кожная и нодальная CD30+ анапластические лимфомы кожи - разные заболевания, которые имеют общие гистологические черты и некоторую общность иммунофенотипа, но различаются возрастом начала заболевания, патогенезом, генетическими характеристиками и прогнозом. Первичная анапластическая ЛК чаще развивается у лиц мужского пола в возрасте 60-70 лет. Клиническая картина обычно представлена одним или несколькими узлами (в том числе подкожными), имеющими тенденцию к изъязвлению. Наиболее частая локализация высыпаний - верхние и нижние конечности. Гистологическая картина представлена диффузными инфильтратами в дерме и подкожной жировой клетчатке, состоящими из клеток с плеоморфной, анапластической или иммунобластной морфологией. Эпидермотропизм встречается в единичных случаях. Опухолевые клетки имеют фенотип активированных лимфоцитов, экспрессируют CD30, а также один или несколько пан-Т-клеточных антигенов (CD2, CD3, CD4, CD5, CD45RO). Экспрессия антигена эпителиальных мембран (EMA) и ALK-протеина обнаруживается крайне редко, что является важным признаком, позволяющим дифференцировать первичную анапластическую ЛК от нодальной анапластической лимфомы с поражением кожи [44]. Первичная CD30+ анапластическая ЛК не имеет специфических генетических признаков в отличие от нодальной лимфомы, при которой нередко наблюдается характерная транслокация t(2;5) (p23;q35), приводящая к экспрессии опухолевыми клетками химерного NPM-ALK-протеина. Отсутствие экспрессии ALK при ЛК не является прогностическим фактором, тогда как ALK-нодальные лимфомы имеют существенно худший прогноз, чем ALK+ варианты. Пятилетняя выживаемость больных первичной CD30+ анапластической ЛК составляет около 90%. Варианты данного заболевания, характеризующиеся ограниченными высыпаниями на коже, имеют, как правило, индолентное течение. Радиотерапия или хирургическое удаление применяются в случае единичных очагов. Для пациентов со множественными высыпаниями лучшим выбором является низкодозовая терапия метотрексатом или радиотерапия, и только быстропрогрессирующее течение заболевания с внекожным распространением требует назначения ПХТ. Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома Подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома определяется как цитотоксическая лимфома, характеризующаяся наличием первичных подкожных инфильтратов из малых, средних и крупных плеоморфных Т-клеток и многочисленных макрофагов и поражающая преимущественно нижние и верхние конечности [45]. Исследования показали, что существует две группы подкожной панникулитоподобной Т-клеточной лимфомы, различающиеся по гистологической картине, иммунофенотипу и прогнозу. Случаи с α/β+ Т-клеточным фенотипом обычно CD8-позитивны, ограничены поражением подкожной жировой клетчатки без вовлечения эпидермиса и дермы и протекают благоприятно. Напротив, случаи с γ/δ+Т-клеточным фенотипом обычно CD4 и CD8-негативны и часто коэкспрессируют CD56, инфильтрат может распространяться в дерму и эпидермис, течение часто агрессивное с плохим прогнозом. В новой ВОЗ-EORTC-классификации термин "подкожная панникулитоподобная Т-клеточная лимфома" используется только для случаев с α/β+Т-клеточным фенотипом, тогда как случаи с γ/δ+Т-клеточным фенотипом отнесены к группе кожных γ/δ+Т-клеточных лимфом [46]. Морфологические изменения характеризуются плотными очаговыми или диффузными инфильтратами в подкожной жировой клетчатке и в целом укладываются в модель лобулярного панникулита. Инфильтраты состоят из малых, средних или больших лимфоидных клеток с выраженным плеоморфизмом ядер, а также макрофагов, содержащих опухолевые лимфоциты и фрагменты их ядер. В ряде случаев наблюдается эритрофагоцитоз. Опухолевые клетки экспрессируют Т-клеточно-ассоциированные антигены CD2, CD3, CD8, CD5, CD43 и цитотоксические протеины TIA-1, гранзим В и перфорин. Пятилетняя выживаемость для случаев с α/β+Т-клеточным фенотипом может достигать 80%. Терапией выбора является ПХТ или радиотерапия. Включенные в ВОЗ-EORTC-классификацию кожная Т-клеточная лимфома/лейкемия взрослых и экстранодальная NK/Т-клеточная лимфома, назальный тип, не являются "истинными" первичными ЛК, так как высыпания на коже обычно являются манифестацией диссеминированного процесса. Клиническая картина, прогноз и тактика лечения данных лимфом не различаются в зависимости от появления кожных очагов до или после развития системного процесса. Неуточненные первичные периферические ЛК представляют собой гетерогенную группу заболеваний (менее 10% всех Т-клеточных ЛК), включающую все Т-клеточные первичные ЛК, не обладающие специфическими клинико-анатомическими признаками, которые позволили бы отнести их к одной из четко охарактеризованных нозологических форм Т-клеточных лимфом кожи. Первичная кожная агрессивная эпидермотропная CD8+ Т-клеточная лимфома, кожная γ/δ+Т-клеточная лимфома и первичная кожная CD4+ плеоморфная Т-клеточная лимфома из клеток малых и средних размеров охарактеризованы в ВОЗ-EORTC-классификации лимфом кожи как временные нозологические единицы, требующие дальнейших исследований [1]. Первичные В-клеточные лимфомы кожы В-клеточные ЛК представляют отдельные клинические и гистологические подтипы экстранодальных лимфом, составляющие около 20-25% всех лимфопролиферативных заболеваний кожи. Широкое использование иммуногистохимических и молекулярно-генетических методов исследования и анализ катамнестических данных больших групп пациентов показали, что большинство случаев, классифицированных в прошлом как В-клеточные псевдолимфомы, представляют собой В-клеточные ЛК [47, 48]. Важно отметить, что первичные В-клеточные ЛК в отличие от их нодальных аналогов, характеризуются, как правило, благоприятным прогнозом. В некоторых регионах была обнаружена достоверная ассоциация небольшой доли данных лимфом с Borrelia burgdorferi в специфических кожных высыпаниях, что дало основания для проведения у этих пациентов курсов антибиотикотерапии с хорошими результатами [49, 50]. Наличие Borrelia burgdorferi в кожных высыпаниях подчеркивает аналогию между В-клеточными ЛК и MALT-лимфомой желудка, где в некоторых случаях инфицирование Helicobacter pylori расценивается как причинный фактор [51]. Первичная ЛК маргинальной зоны ЛК маргинальной зоны - это индолентная лимфома, состоящая из В-клеток малых размеров, включая клетки маргинальной зоны (центроцитоподобные клетки), лимфоплазмоцитоидные клетки и плазматические клетки [4]. Случаи, ранее выделявшиеся как первичная кожная иммуноцитома и единичные случаи первичной кожной плазмоцитомы, не сопровождающиеся множественной миеломой [52], также рассматриваются в этой категории [4]. К особенностям клинической картины лимфомы маргинальной зоны относится более частое ее проявление в виде множественных высыпаний с локализацией преимущественно на коже туловища и конечностей в отличие от В-клеточной лимфомы из клеток фолликулярного центра. Рецидивы обычно проявляются новыми кожными высыпаниями, внекожная диссеминация происходит чрезвычайно редко. Гистологически в дерме наблюдается очаговый или диффузный инфильтрат, состоящий из клеток маргинальной зоны, моноцитоидных клеток и клеток с выраженной плазмоклеточной дифференцировкой. Характерна инверсная модель инфильтрата с так называемым обратным строением, при которой более темные центрально расположенные скопления малых лимфоцитов окружены более светлой зоной неопластических клеток, имеющих заметный ободок цитоплазмы и овальные или расщепленные ядра с плохо выраженными ядрышками (центроцитоподобные клетки). Другой характерный признак этой лимфомы - так называемая фолликулярная колонизация, при которой опухолевые клетки маргинальной зоны инфильтрируют светлые центры размножения лимфоидных фолликулов. В межфолликулярной зоне клеточная популяция представлена малыми лимфоцитами, лимфоплазмоцитоидными клетками, моноцитоидными В-клетками и единичными активированными клетками. По периферии инфильтрата обнаруживаются плазматические клетки, которые имеют тенденцию образовывать небольшие скопления. Опухолевые клетки имеют иммунофенотип CD19+CD20+CD22+CD79a+CD5-CD10-CD23-bcl-6-bcl-2+. В 40-65% случаев определяется монотипия экспрессии легких цепей иммуноглобулина. В большинстве случаев определяется моноклональная перестройка генов, кодирующих тяжелые цепи иммуноглобулинов. Учитывая благоприятный прогноз заболевания (5-летняя выживаемость 100%), у пациентов с единичными или несколькими очагами применяется радиотерапия или хирургическое удаление очагов, с множественными высыпаниями - введение интерферона-α в очаги или подкожно. Хорошие результаты получены при применении системного или внутриочагового введения антиCD20-антитела (Rituximab). Первичная ЛК маргинальной зоны Первичная ЛК из клеток фолликулярного центра определяется как опухоль из опухолевых аналогов клеток фолликулярного центра, включающих центроциты (малые и крупные расщепленные клетки) и центробласты, с фолликулярным, фолликулярным и диффузным или диффузным типами роста [1]. В отличие от ЛК маргинальной зоны кожные высыпания представлены папулами, бляшками и узлами, сгруппированными в зоне одного дерматома и локализующимися преимущественно на волосистой части головы, коже лба и туловища. Гистологическая картина характеризуется дермальным крупноочаговым или диффузным инфильтратом, проникающим в ряде случаев в подкожную жировую клетчатку. Инфильтрат содержит фолликулярные структуры разного размера. Светлые центры опухолевых фолликулов состоят из центробластов и центроцитов, фигуры митозов и макрофаги встречаются редко. Зона мантии выражена плохо или отсутствует. Реактивный инфильтрат представлен малыми лимфоцитами и гистиоцитами, могут встречаться единичные иммунобласты. Опухолевые клетки экспрессируют пан-В-антигены (CD19, CD20, CD79a) и bcl-6, экспрессия CD10-антигена часто позитивна в случаях с фолликулярным типом роста и негативна при диффузном. Экспрессии антигенов CD5, CD43 и BCL-2-протеина не наблюдается. Характерна рестрикция экспрессии одной из легких цепей иммуноглобулина. Применение антител к CD21-антигену позволяет визуализировать фолликулярные дендритические клетки в препаратах с плохо выраженной фолликулярной организацией инфильтрата и дифференцировать данный вид лимфомы от лимфоцитомы. Основным различием между первичной и нодальной фолликулярной лимфомой с вовлечением кожи является наличие транслокации t(14;18), приводящей к экспрессии BCL-2- протеина, которая присутствует в 70-95% нодальных лимфом данного типа [53]. Первичные ЛК из клеток фолликулярного центра характеризуются, как правило, отсутствием данной аномалии и благоприятным прогнозом (5-летняя выживаемость 97%). Терапия аналогична таковой при ЛК маргинальной зоны. В ПХТ нуждаются пациенты с частыми рецидивами и большими размерами кожных опухолей, также при внекожной диссеминации заболевания. Первичаня ЛК из клеток фолликулярного центра Первичная кожная диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома изначально была выделена как подгруппа ЛК из клеток фолликулярного центра со своими морфологическими особенностями и менее благоприятным прогнозом [54]. Анализ данных больших групп пациентов показал, что диффузная крупноклеточная ЛК возникает преимущественно у лиц пожилого возраста, поражает кожу нижних конечностей, имеет более высокую частоту рецидивов и менее благоприятный прогноз, чем ЛК из клеток фолликулярного центра с крупноклеточной морфологией и диффузным типом роста [55]. Гистологически при диффузной крупноклеточной ЛК центробласты и иммунобласты доминируют над центроцитами (крупными расщепленными клетками), опухолевые клетки экспрессируют BCL-2 практически в 100% случаев [56]. Несмотря на то что определение нозологической формы по месту локализации многими авторами признавалось нецелесообразным [57, 58], недавние клинико-морфологические и генетические исследования показали, что диффузная крупноклеточная ЛК нижних конечностей является самостоятельной формой В-клеточных ЛК [59-61]. Результаты мультицентрового исследования показали, что случаи с аналогичной морфологией (доминирование полей центробластов и иммунобластов), иммунофенотипом (экспрессия BCL-2 и Mum-1/IRF4) и клиническим течением могут возникать не только на коже нижних конечностей [62]. В ВОЗ-EORTC-классификации термин "первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, тип нижних конечностей" был предложен для обоих вариантов локализаций кожных очагов [1]. Термин "первичная кожная диффузная В-клеточная крупноклеточная лимфома, другая" на настоящий момент включает следующие клинико-морфологические варианты: В-клеточную крупноклеточную лимфому, богатую Т-клетками/гистиоцитами, внутрисосудистую В-клеточную лимфому и анапластический или плазмобластный варианты диффузной крупноклеточной ЛК. Прогноз и лечение диффузной крупноклеточной ЛК, тип нижних конечностей, зависят от распространенности очагов поражения кожи. У пациентов с единичными высыпаниями (5-летняя выживаемость 100%) лечение целесообразно начинать с хирургического удаления очага с последующей радиотерапией, множественные высыпания (5-летняя выживаемость 45% с локализацией на одной нижней конечности, 36% - на обеих нижних конечностях) требуют применения системной ПХТ. Применение анти-CD20-антитела (Rituximab), эффективное у отдельных пациентов, требует дальнейших исследований [63]. Дифференциальная диагностика ЛК должна предусматривать возможность развития в коже разнообразных доброкачественных лимфоидных гиперплазий, которые могут симулировать злокачественные опухолевые процессы как клинически, так и гистологически. Термин "псевдолимфомы" не является нозологическим и объединяет группу реактивных состояний кожи с различной этиологией, патогенезом, клинико-морфологическими проявлениями и прогнозом. Эта группа включает такие воспалительные дерматозы, как актинический ретикулоид, лимфоцитома, лимфоцитарная инфильтрация Джесснера-Каноффа, дерматиты, токсикодермии и т.д. Дифференциальный диагноз между ЛК и псевдолимфомой является одной из самых сложных проблем в дерматоонкологии и требует тщательных клинико-лабораторных сопоставлений. Таким образом, дифференциальная диагностика ЛК требует детального анализа клинической картины и анамнеза заболевания, гистологического исследования биоптата в специализированной лаборатории, иммуногистохимического анализа, а в некоторых сложных диагностических ситуациях невозможна без молекулярно-генетического исследования.