Opyt primeneniya Taksotera v kombinatsii s doksorubitsinom v kachestve khimioterapii 1-y linii u bol'nykh metastaticheskim rakom molochnoy zhelezy

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) является одним из наиболее распространенных злокачественных новообразований у женщин. В России РМЖ занимает первое место в структуре онкологической заболеваемости у женщин, причем отмечается увеличение заболеваемости и смертности в трудоспособном возрасте. Заболеваемость РМЖ в России неуклонно растет: в 1992 г. стандартизованный показатель заболеваемости женского населения составлял 32,1 на 100 000 населения, в 2001 г. - 38,5, прирост показателя составил 22,2%, среднегодовой темп прироста - 2,3%. Смертность в России от РМЖ также имеет тенденцию к росту: в 1992 г. стандартизованный показатель смертности составил 15,3 на 100 000 населения, в 2002 г. - 17 на 100 000 населения, прирост показателя составил 12,8% [1]. Неуклонный рост заболеваемости связывается как с улучшением диагностики этой патологии, так и с истинным увеличением числа заболевших. Более чем у половины больных РМЖ на том или ином этапе заболевания возникают отдаленные метастазы [2]. У 25% женщин без метастазирования РМЖ в подмышечные лимфатические узлы на момент операции и у 75% с метастазами диссеминация процесса развивается в первый десятилетний период наблюдения [3]. Для лечения больных местно-распространенным РМЖ (стадия IIIб) как часть комбинированного лечения и метастатическим раком (IV стадия) на сегодняшний день применяются более 40 цитостатических агентов, а также их комбинации [4]. До настоящего времени нет общепринятых стандартов лечения этой патологии. Вместе с тем постоянно ведется поиск новых более эффективных подходов к лечению. Современная химиотерапия, не излечивая больных метастатическим РМЖ, позволяет получить выраженный клинический эффект более чем у 60% больных, продлевая безрецидивный период. Медиана выживаемости больных метастатическим РМЖ за последние 10 лет увеличилась с 18-24 мес до 24-36 мес, около 5% больных живут более 5 и даже 10 лет [5]. Существует множество публикаций как зарубежных, так и отечественных исследователей, подтверждающих эффективность таксанов в лечении метастатического РМЖ. Так, Европейское общество медицинской онкологии (2002 г.) опубликовало данные, которые дополняют имеющиеся указания на то, что таксол обеспечивает женщинам с метастатической формой РМЖ 31% улучшение общего выживания по сравнению со стандартной схемой лечения и 33% шанс улучшения выживания без признаков прогрессии заболевания [3, 6]. Данные, полученные на 640 больных, которые подвергались лечению в последовательной серии испытаний в период с 1994 по 2001 г., также указывают на улучшение в плане уменьшения размеров опухоли при использовании схемы химиотерапии на основе таксола. Эффективность Таксотера® в монорежиме при метастатическом РМЖ при 1-й линии терапии колеблется от 50 до 70%, по данным разных авторов [3, 7-9]. Антрациклины в монохимиотерапии позволяют добиться успеха у 38-50% ранее не леченных пациентов [10]. Предварительно леченные больные отвечают на терапию доксорубицином не более чем в 30% случаев [10, 11]. Исследования последних 20 лет убедительно свидетельствуют о значительном преимуществе комбинированной химиотерапии по сравнению с монотерапией [4]. Высокая эффективность таксанов и антрациклинов в монорежиме послужила поводом для продолжения их изучения в комбинации. Целесообразность этой комбинации обусловлена следующим: • антрациклины и таксаны являются самыми эффективными препаратами при РМЖ; • имеют разный механизм действия; • не обладают перекрестной резистентностью; • обладают синергизмом при клиническом применении. В ряде клинических исследований показана высокая эффективность комбинации доцетаксела и паклитаксела с доксорубицином и эпирубицином при использовании в качестве химиотерапии 1-й линии. При этом частота лечебных эффектов достигает 80-90% (в том числе полный регресс - 25%). Сейчас эта комбинация активно изучается с точки зрения эффективности и токсичности, а также влияния на показатели выживаемости больных [12]. В ряде исследований доказаны преимущества использования комбинаций, включающих таксаны и антрациклины в качестве 1-й линии химиотерапии РМЖ. В конце 1999 г. подведены итоги многоцентрового исследования по сравнению комбинации AT (доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день, таксол 220 мг/м2 во 2-й день) и FAC (5-фторурацил 500 мг/м2 + доксорубицин 50 мг/м2 + циклофосфан 500 мг/м2 в 1-й день) в качестве 1-й линии химиотерапии у больных метастатическим РМЖ. Оказалось, что при использовании в качестве 1-й линии химиотерапии эффективность комбинации AT составила 68%, комбинации FAC - 55% при медиане времени до прогрессирования 8,3 и 6,2 мес и медиане выживаемости 22,7 и 18,3 мес соответственно [13]. Вопрос выбора конкретного препарата из группы таксанов долгое время был не решен. Паклитаксел (таксол) раньше вошел в клиническую практику, чем доцетаксел (Таксотер®), и несмотря на то что оба препарата близки по механизму действия и спектру противоопухолевой активности, характер токсичности при их применении различен. Имеются определенные различия и в их противоопухолевой активности [14]. Международное рандомизированное прямое сравнительное исследование, проведенное в 2003 г. (449 больных метастатическим РМЖ), доказало преимущество доцетаксела над паклитакселом как в объективном эффекте (32 и 25% соответственно), так и в показателях выживаемости (медиана выживаемости 15,4 и 12,7 мес соответственно) [15]. В онкологическом отделении Центрального клинического военного госпиталя ФСБ России с 2000 по 2004 г. было проведено исследование комбинации Таксотер® + доксорубицин у 30 больных матастатическим РМЖ в качестве 1-й линии химиотерапии. Все включенные в исследование больные соответствовали следующим критериям: • устное информированное согласие; • возраст 18-75 лет; • морфологическая верификация диагноза; • наличие измеряемых очагов поражения; • общий статус по шкале ЕСОG 0-2; • отсутствие хронических декомпенсированных заболеваний; • удовлетворительные показатели крови: нейтрофилы ≥1500/мм3, тромбоциты ≥100 000/мм3, креатинин <200 мкмоль/л, гемоглобин≥ 80 г/л, гематокрит ≥30%; • измеряемый очаг поражения должен находиться вне поля лучевой терапии (если она проводилась). Лечение проводили по следующей схеме: доксорубицин 50 мг/м2 в 1-й день, Таксотер® (доцетаксел) 75 мг/м2 1-часовая инфузия в 1-й день. Лечение проводилось на фоне симптоматической терапии и профилактической премедикации - дексаметазон 8 мг за 12 и 6 ч внутримышечно до введения Таксотера® и в течение 2 сут 2 раза в день после химиотерапии. Перерыв между курсами 3 нед. Всего проведено по описанной схеме 197 курсов лечения, минимально - 3, максимально - 17, в среднем - 6,6 курса. Оценку эффекта проводили после каждых 3 курсов лечения (3, 6, 9 и т.д.) по критериям ВОЗ. Использовали данные физикального осмотра, объективных методов обследования (ультразвуковое исследование - УЗИ, рентгенография легких, маммография, сцинтиграфия, компьютерная томография - КТ). Объективный эффект лечения по схеме Таксотер® + доксорубицин составил 53,5%. Среднее время без прогрессирования составило 19 мес. Однако при оценке результатов значительные трудности представляла оценка одного из наиболее часто встречающихся проявлений болезни - метастатического поражения костей. Оценить эффективность лечения по данному фактору иногда достаточно затруднительно, особенно по дифференциальной диагностике "стабилизация - частичный эффект". В группу больных, оцененных как "стабилизация" процесса, вошли 9 больных, имевших метастатическое поражение костей, динамику которых оценить чрезвычайно затруднительно. По данным объективных методов обследования (сцинтиграфия скелета, рентгенологическое исследование скелета), несмотря на имеющееся улучшение, нам представлялось правильным оценить их как стабилизацию процесса. Наряду с высоким процентом объективного эффекта - 53,5% (16 больных) и 30,0% стабилизации (9 больных с метастазами в костях, оценить эффективность лечения у которых, затруднительно), достигнутые результаты (контроль роста опухоли в 83,5%) нам представляются достаточно высокими. Оценку безопасности лечения проводили после каждого курса лечения с использованием данных физикального обследования, оценки общего состояния, а также осмотра узких специалистов при наличии у больного соответствующих жалоб. Из 30 пациентов (197 курсов), получавших лечение по схеме Таксотер® + доксорубицин, коррекция дозы химиотерапевтического препарата (доксорубицин) в связи с негематологической токсичностью (кардиотоксичность) произведена у 1 (3,3%) пациента. Больных, у которых проявление токсичности лечения послужило причиной отмены, изменения сроков очередного цикла химиотерапии, не было. Гематологическая токсичность 1-2-й степени, не требующая специфического лечения, отмечена у 16 (53,3%) человек. Основным критерием эффективности лечения больных метастатическим РМЖ являются показатели продолжительности жизни больных и время до прогрессирования заболевания. Статистический анализ. При проведении статистического анализа с целью недопущения перекрещивания данных по разным группам пациенток руководствовались следующими принципами. Для пациенток, которые были живы к моменту проведения анализа, показатель выживаемости оценен на момент последнего визита к врачу. Выживаемость без прогрессирования определена как время от начала лечения до прогрессирования или смертельного исхода. Пациентки без соответствующих результатов наблюдения характеризовались как не ответившие на лечение. Проведенное клиническое исследование Таксотера® в комбинации с доксорубицином в качестве 1-й линии химиотерапии метастатического РМЖ показало высокие результаты - объективный эффект 53,5%, медиана выживаемости 24,5 мес. Полученные данные сравнимы с данными литературы по эффективности комбинации Таксотера® и доксорубицина. Больных, у которых проявление токсичности лечения послужило бы причиной к отмене лечения или изменению сроков очередного цикла химиотерапии, не было. Комбинация Таксотера® с доксорубицином обеспечивает достаточно высокое качество жизни пациенток, что позволяет и далее рекомендовать эту схему для активного использования в клиническое практике.

About the authors

V M Samoylenko

V A Gorbunova

M N Koshelev

K V Yurashko

References

Supplementary files