Vysokodoznaya khimioterapiya i autotransplantatsiya pri mnozhestvennoy mielome

Full Text

Схема химиотерапии больных множественной миеломой (ММ), включающая сочетание мелфалана и преднизолона (МП), была предложена R. Alexanian и соавт. в 1969 г. Эта программа широко используется в клинической практике, являясь методом выбора при лечении ММ. В течение последующих трех десятилетий предпринимались неоднократные попытки повысить эффективность лечения ММ путем использования многокомпонентной химиотерапии. Разные исследовательские группы использовали различные комбинации химиотерапевтических препаратов в качестве индукционной терапии и на первых этапах сообщали о преимуществе полихимиотерапии перед схемой МП. Однако сравнительные рандомизированные исследования представляли весьма противоречивые сведения. В 1998 г. Myeloma Trialists’ Collaborative Group объединила результаты 27 рандомизированных исследований по сопоставлению эффективности полихимиотерапии и схемы МП. В исследование вошли 6633 пациента с ММ [1]. Оказалось, что частота общего ответа на комбинированную химиотерапию несколько превышала таковую при применении схемы МП (60% против 53,2%, p<0,00001), однако не было выявлено достоверных различий в показателях общей выживаемости. Медиана выживаемости в обеих группах больных составила 29 мес. Целесообразность применения высокодозной химиотерапии при ММ обсуждается с начала 80-х годов прошлого столетия, когда T.J. McElvain и R.L. Powles сообщили, что внутривенное введение высоких доз мелфалана способно преодолеть лекарственную резистентность и индуцировать полную ремиссию у ранее леченных больных [2]. Однако значительная по продолжительности и степени миелосупрессия, сопровождавшая такую терапию, диктовала необходимость трансплантации гемопоэтических клеток. В 1987 г. B. Barlogie и соавт. опубликовали весьма обнадеживающие результаты высокодозной химиорадиотерапии и трансплантации аутологичного костного мозга при резистентных формах ММ. Частота полных ремиссий в результате такого лечения достигала 20-50% и явно зависела от фазы заболевания на момент трансплантации [3]. В ряде случаев высокодозная химиотерапия применялась в качестве индукционной у ранее не леченных больных ММ. Так, 63 пациентам был назначен циклофосфан в дозе 400 мг/м2, а семью днями позже - высокие дозы мелфалана. Частота общего ответа составила 82%, при этом у 32% больных была получена полная ремиссия, медиана продолжительности которой составила 52 мес. Медиана выживаемости для всей группы больных равнялась 47 мес [4]. Первое рандомизированное исследование, сравнивающее результаты стандартной многокомпонентной и высокодозной химиотерапии при ММ, было предпринято Intergroupe Francophone du Myelome (IFM) в начале 90-х годов. В исследование было включено 200 первичных больных. Стандартная терапия состояла из винкристина, мелфалана, циклофосфамида и преднизолона (VMCP) или кармустина, винкристина, доксорубицина и преднизолона (BVAP) и проводилась в течение 1 года. Высокодозная тактика терапии включала в себя короткую по продолжительности индукцию теми же препаратами (VMCP/BVAP) с последующей консолидацией мелфаланом (140 мг/м2), тотальным облучением тела (8 Gy) и трансплантацией аутологичного костного мозга. В группе больных, рандомизированных на высокодозную консолидацию, были отмечены достоверно более высокие показатели частоты полной ремиссии (22% против 5%), продолжительности бессобытийной (медиана 28 мес против 18 мес) и общей выживаемости (медиана 57 мес против 44 мес), чем у больных без аутотрансплантации. Хотя 7-летняя бессобытийная выживаемость больных после высокодозной химиотерапии составляла всего 16%, такая стратегия вполне оправдывала надежды на улучшение результатов лечения больных ММ [5]. Несколько рандомизированных исследований, выполнявшихся в последующие годы, подтвердило достоверно лучшую бессобытийную и общую выживаемость [6], а также более высокую частоту достижения полных ремиссий [7] у больных ММ после аутотрансплантации, чем у пациентов, которым не проводилась высокодозная химиотерапия. В 1992 г. J.Harousseau и соавт. опубликовали результаты двойных трансплантаций аутологичного костного мозга, выполнявшихся последовательно с небольшим интервалом. У 44 пациентов высокодозная химиотерапия проводилась на поздних сроках заболевания и у 53 пациентов - вскоре после установления диагноза ММ [8]. В результате первой аутотрансплантации, выполненной после назначения мелфалана в дозе 140 мг/м2, у 71% больных был достигнут общий ответ и у 25% - полная ремиссия, однако 8% больных умерли от осложнений, связанных с лечением. Высокодозное кондиционирование перед второй аутотрансплантацией проводилось или одним мелфаланом в той же дозе, или мелфаланом в сочетании с тотальным облучением тела. После выполнения второй трансплантации уже у 69% больных была документирована полная ремиссия заболевания. Однако исследование выявило и серьезные проблемы. У половины больных не удалось собрать адекватное для двух трансплантаций количество аутологичных костномозговых клеток, а длительная цитопения и медленное восстановление кроветворения после трансплантации костного мозга приводили к осложнениям и повышенной летальности больных. Успешно решить эти вопросы удалось благодаря использованию ростовых гемопоэтических факторов и мобилизованных гемопоэтических клеток крови. В начале 90-х годов B.Barlogie предложил новую лечебную программу для первичных больных ММ - «total therapy», которая состояла из нескольких последовательных курсов полихимиотерапии и высокодозной консолидации с помощью двойной аутотрансплантации. Индукционная химиотерапия включала химиотерапевтические препараты, не приводящие к перекрестной резистентности: винкристин-доксорубицин-дексаметазон (VAD, 3 курса), высокие дозы циклофосфамида с последующим назначением колониестимулирующего фактора для мобилизации гемопоэтических клеток периферической крови, а также этопозид-дексаметазон-цитарабин-цисплатин (EDAP). Первую аутотрансплантацию выполняли на фоне введения высоких доз мелфалана (200 мг/м2), которую через 3-6 мес повторяли, если после первой удавалось получить полную или частичную ремиссию. В тех случаях, когда ремиссия достигнута не была, для второй аутотрансплантации мелфалан (140 мг/м2) дополняли фракционированным тотальным облучением тела (8,5-10,2 Gy) или циклофосфамидом (120 мг/кг). После второй аутотрансплантации назначали интерферон-α, введение которого продолжали до развития рецидива заболевания [9]. В исследование был включен 231 больной в возрасте до 70 (медиана 51 год) лет, из них 84% была выполнена одна и 71% - две аутотрансплантации. Анализ результатов лечения показал, что каждый этап программы «total therapy» сопровождался повышением частоты достижения ремиссии. Так, полная ремиссия была документирована после 3 курсов VAD у 5% больных, после завершения индукционной химиотерапии - уже у 15%, после первой аутотрансплантации - у 26%, и после второй аутотрансплантации - у 41% больных. При этом общий ответ после двойной аутотрансплантации (полная+частичная ремиссия) достигал 83%. Летальность, связанная с лечением, оказалась весьма умеренной и составила 3% на фоне индукции, 1% во время первой и 4% при второй аутотрансплантации. Пятилетняя общая и бессобытийная выживаемость больных составили 58 и 42% соответственно. Рецидив заболевания развивался в среднем через 52 мес после завершения терапии. Преимущество программы «total therapy» по отношению к традиционным схемам многокомпонентной химиотерапии было подтверждено исследованием Юго-Западной онкологической группы, в котором сравнивались результаты двойной аутотрансплантации у 116 больных ММ с результатами лечения такого же числа больных стандартными дозами химиотерапевтических препаратов [10]. Так, после двойной аутотрансплантации значительно чаще удавалось получить частичную ремиссию (86% против 52%, р=0,0001), отмечалась более продолжительная бессобытийная (49 мес против 22 мес, р=0,0001) и общая (>62 мес против 48 мес, р=0,01) выживаемость, вероятность 5-летней бессобытийной и общей выживаемости достигала 36 и 61% против 19 и 39% соответственно. Более выраженный противоопухолевый эффект двойной аутотрансплантации по сравнению с однократной отметили французские исследователи из группы IFM [11]. Авторы обратили внимание, что, несмотря на отсутствие различий в частоте достижения ремиссии, показатели выживаемости пациентов после выполнения им двойной аутотрансплантации достоверно превышали таковые в группе пациентов с однократной аутотрансплантацией. Так, 6-летняя бессобытийная выживаемость больных составляла 28% против 19% (р=0,03), а 6-летняя общая выживаемость - 46% против 26% (р=0,02). В то же время два других рандомизированных исследования, посвященных сравнению эффективности однократной и двойной аутотрансплантации, не смогли подтвердить существенных различий в выживаемости больных [12, 13]. Возможно, это связано с непродолжительным периодом наблюдения, медиана которого не превышала 27-30 мес. Тем не менее благодаря результатам этих трех больших рандомизированных исследований удалось заключить, что двойная аутотрансплантация, во-первых, выполнима у пациентов с ММ (была применена 78% больным с вновь диагностированным заболеванием), во-вторых, безопасна (связанная с лечением летальность не превышала 3%), в-третьих, может способствовать увеличению продолжительности бессобытийной и общей выживаемости больных. Отделение химиотерапии гемобластозов и трансплантации костного мозга Гематологического научного центра РАМН располагает опытом применения высокодозной химиотерапии с последующей трансплантацией аутологичных гемопоэтических клеток больным ММ. В период с мая 2001 г. по июнь 2005 г. 14 пациентам была выполнена химиотерапия по программе «total therapy», предложенной B. Barlogie и соавт. [9] и включавшей несколько последовательных индукционных и консолидирующих курсов. Среди больных было 8 женщин и 6 мужчин в возрасте от 36 до 62 лет (медиана возраста 50 лет). Стадия заболевания в момент диагностики у 11 больных расценивалась как II и у 3 больных - как III. Иммунохимический вариант заболевания определялся при исследовании сыворотки крови и мочи методами иммунофиксации и радиальной иммунодиффузии. У 7 больных была диагностирована G-миелома, у 1 больного - D-миелома, еще у 1 больного - А-миелома, у 3 больных выявлялась только протеинурия BJ. В 2 случаях диагноз несекретирующей миеломы был подтвержден обнаружением внутриклеточного синтеза легких цепей κ- или λ-методом иммунофенотипирования с использованием проточной цитометрии. Индукционная терапия начиналась с 3 курсов по схеме VAD. Затем проводилась мобилизация стволовых гемопоэтических клеток периферической крови высокими дозами циклофосфана (6 г/м2) и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ по 5 мг/кг/день) с последующим сбором CD34+-клеток на сепараторах непрерывного тока крови. Содержание CD34+-клеток в лейкоконцентратах определяли методом проточной цитофлюориметрии. Следующий курс химиотерапии выполняли по схеме EDAP. Далее в качестве высокодозной консолидации достигнутого противоопухолевого эффекта выполнялась двойная (10 больным) или однократная (4 больным) трансплантация аутологичных гемопоэтических клеток. Предтрансплантационное кондиционирование состояло из мелфалана в дозе 200 мг/м2 (по 100 мг/м2 в дни 3 и 2), аутологичные гемопоэтические клетки крови, содержавшие 1,9-31,0 (медиана 9,9) × 106 CD34+-клеток/кг, трансплантировали в день 0. Для проведения трансплантации больные были госпитализированы в палаты с ламинарным потоком стерильного воздуха. Через 1-1,5 мес после трансплантации, когда показатели гранулоцитов и тромбоцитов периферической крови восстанавливались до нормы, больным назначали терапию интерфероном α (IFNα) по 3 млн ед. 3 раза в неделю. Для оценки противоопухолевого ответа использовали морфологические, биохимические и иммунохимические исследования крови, а также цитологические и гистологические исследования костного мозга. Анализ результатов отдельных этапов лечения показал, что уже после индукционной химиотерапии у 11 из 14 больных была достигнута полная (36%) или частичная (43%) ремиссия. Высокодозная химиотерапия с последующей аутотрансплантацией выполнялась этим пациентам в качестве консолидации полученной ремиссии. Лишь в 3 (21%) случаях противоопухолевый ответ индукционной химиотерапии оказался недостаточным. Содержание моноклонального иммуноглобулина в крови и моче этих больных превышало показатели, соответствующие частичной ремиссии. После выполнения первой аутотрансплантации у всех больных была документирована ремиссия. При этом частота достижения полной ремиссии возросла до 71%, частичная ремиссия наблюдалась у 29% пациентов. Вторая трансплантация была выполнена 10 больным через 2,5-7 мес после первой. От проведения второй высокодозной консолидации 4 больным пришлось воздержаться по следующим причинам: тромбоцитопения в анализах периферической крови, сохранявшаяся в течение более 6 мес (2 случая), вирусный гепатит С (1 случай), отказ пациентки (1 случай). После второй аутотрансплантации показатели противоопухолевого ответа оставались практически такими же, как и после первой: полная ремиссия у 80% и частичная ремиссия у 20% больных. Следует отметить, что все указанные пациенты благополучно перенесли каждый этап предпринятой индукционной и консолидирующей терапии. Ни один больной не умер от осложнений, связанных с лечением. В настоящий момент полная ремиссия сохраняется у 9 из 14 (64%) больных. Продолжительность наблюдения за ними после завершения всего объема химиотерапии составляет от 3 до 37 мес (медиана 26 мес). В 5 (36%) случаях через 4-21 мес после трансплантации был выявлен рецидив заболевания. Вероятность 3-летней бессобытийной выживаемости больных ММ после проведения им двойной/одинарной трансплантации аутологичных гемопоэтических клеток крови равняется 55%. Рецидивы заболевания развивались в большинстве случаев в течение первого года после трансплантации. При этом самые ранние сроки рецидива (через 4-6 мес) зафиксированы у больных, которые даже после двойной аутотрансплантации не достигли полной ремиссии (на фоне нормальных показателей периферической крови и костного мозга моноклональный иммуноглобулин продолжал выявляться в незначительных количествах). Проведенное нами исследование подтвердило, что благодаря ранней интенсификации лечения и применению высокодозной химиотерапии с последующей аутотрансплантацией можно повысить частоту достижения полной + частичной ремиссии у больных ММ практически до 100%. При этом более половины больных имеют шанс прожить в течение 3 лет без признаков прогрессирования заболевания. Однако высокий риск рецидивов диктует необходимость поиска дополнительных лечебных подходов, направленных на поддержание полученной ремиссии. Маловероятно, что дальнейшая эскалация интенсивности химиотерапии позволит улучшить достигнутый ныне противоопухолевый эффект. Следует обратить внимание на более четкое выявление прогностических факторов, способствующих на ранних этапах диагностики и лечения больных ММ определению группы пациентов, которым не показана высокодозная химиотерапия. Важным направлением является разработка тактики посттрансплантационного поддерживающего лечения больных ММ, направленного на эрадикацию остаточной минимальной болезни. Использование с этой целью новых терапевтических препаратов (талидомид и его аналоги) и биологических методик (дендритные клетки) может повысить показатели долгосрочной выживаемости реципиентов аутологичных гемопоэтических клеток.

About the authors

L P Mendeleeva

V G Savchenko

N G Tyurina

E Yu Varlamova

K S Momotyuk

L S Lyubimova

E O Gribanova

E N Ustinova

O S Pokrovskaya

N E Mitish

V A Zherebtsova

I B Kaplanskaya

I A Vorob'ev

E M Gretsov

N N Kalinin

References

Supplementary files