Opyt primeneniya vysokodoznoy khimioterapii pri retsidiviruyushchem techenii i refrakternykh formakh limfomy Khodzhkina (retrospektivnyy analiz dannykh chetyrekh transplantatsionnykh tsentrov Respubliki Belarus', Rossiyskoy Federatsii i Ukrainy)

Full Text

Со времени, когда в 1902 г. W. Pusey впервые опубликовал данные об успешном применении рентгеновского излучения у больных с лимфомой Ходжкина (синонимы: лимфогранулематоз, болезнь Ходжкина) [1], в лечении этого заболевания был достигнут значительный прогресс. Внедрение в клиническую практику современных программ терапии первой линии позволяет добиться длительной (10-20-летней и более) ремиссии у 80-95% больных с ранними (I-II) и у 50-70% больных с распространенными (III-IV) стадиями заболевания [2-10]. Большинство программ первой линии, используемых в настоящее время (CVPP, ABVD, BEACOPP, Stanford V. и т.д.), успешно освоено онкологами и гематологами стран СНГ, и их применение позволяет получать результаты, сопоставимые с мировыми. Столь хорошие результаты начальной терапии послужили причиной того, что это заболевание стало рассматриваться многими врачами как одно из прогностически наиболее благоприятных злокачественных новообразований. Однако у 5-20% больных с ранними и у 30-50% пациентов с распространенными стадиями лимфомы Ходжкина (ЛХ) проведение адекватной терапии первой линии не позволяет добиться полной ремиссии (первичная химиорезистентность, первично-резистентное течение) или после ее достижения в последующем отмечается рецидив. Эффективность лечения больных с первично-резистентной опухолью или с рецидивами после адекватной химиолучевой терапии значительно ниже. Разработанные для лечения этих больных многочисленные режимы второй линии, включающие цитостатики, не имеющие перекрестной резистентности с препаратами первой линии (CEP, CEM, dexa-BEAM, mini-BEAM, DHAP и т.д.), позволяют добиться ремиссии у 30-50% пациентов, однако 5-летняя безрецидивная/бессобытийная выживаемость не превышает 10-30% [11-16]. Данные многих исследований показывают, что повышение доз цитостатиков может преодолеть механизмы резистентности опухолевых клеток. Однако интенсивные режимы второй линии, предусматривающие эскалацию доз цитостатиков в 1,3-1,5 раза, обычно обладают гораздо большей токсичностью (в основном гематологической) и требуют активной поддерживающей терапии. Интенсивная терапия второй линии (DHAP, dexa-BEAM, mini-BEAM и т.д.) может сопровождаться риском смерти от нейтропенической инфекции в 3-5% случаев, что ограничивает дальнейшую эскалацию доз. Трансплантация клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга и/или периферической крови позволяет относительно безопасно увеличить дозы цитостатиков в 2-10 раз и более за счет быстрого и эффективного восстановления нормального кроветворения. В связи с неудовлетворительными отдаленными результатами стандартной терапии второй линии, а также данными о прямой взаимосвязи между дозой цитостатиков и противоопухолевым эффектом методика высокодозной химиотерапии (ВХТ), предусматривающая значительную эскалацию доз с трансплантацией аутологичных (собственных) клеток-предшественников кроветворения, нашла широкое применение при лечении больных с неблагоприятным течением ЛХ. По данным рандомизированных исследований, такой подход позволяет статистически значимо увеличить шанс больных с неблагоприятным (резистентным или рецидивирующим) течением ЛХ на долговременную выживаемость. Преимущества ВХТ перед стандартной терапией второй линии подтверждены двумя многоцентровыми рандомизированными контролируемыми исследованиями. В Британском исследовании проведение одного курса ВХТ по схеме ВЕАМ (кармустин, этопозид, цитозар, алкеран) позволило добиться 3-летней бессобытийной выживаемости у 53% больных с первично-резистентным течением или рецидивом ЛХ, в то время как проведение 2-4 курсов интенсивной стандартной терапии второй линии по схеме mini-BEAM - лишь у 10% больных (p=0,025). Смертность, обусловленная токсичностью проведенного лечения, была сопоставима в обеих группах [17]. Данное исследование было прекращено до завершения набора планируемого числа пациентов (после включения 40 больных) в связи с тем, что пациенты, информированные о его предварительных результатах, отказывались от включения в группу стандартной терапии. В Германском многоцентровом рандомизированном исследовании (n=140 больных) [18] у больных с рецидивами ЛХ, достигших полной или частичной ремиссии после 2 курсов интенсивной стандартной химиотерапии второй линии dexa-BEAM (чувствительный рецидив), проведение высокодозной консолидации ремиссии позволило добиться 3-летней выживаемости, свободной от неудач лечения (freedom from treatment failure, FFTF), в 53% случаев. В контрольной группе, которая вместо ВХТ получала два дополнительных консолидирующих курса dexa-BEAM, этот показатель составил 39% (р=0,025). Результаты этих исследований позволили принять ВХТ в качестве «золотого стандарта» лечения больных с рецидивами лимфогранулематоза в большинстве ведущих клиник мира. Широкому внедрению ее в клиническую практику также способствовало совершенствование поддерживающего (сопроводительного) лечения, позволившего снизить токсическую смертность до 1-2%. В настоящее время проведение ВХТ у больных с чувствительным к химиотерапии второй линии рецидивом ЛХ является общепринятой рутинной практикой, о чем свидетельствует включение рекомендаций о проведении данного вида лечения в наиболее авторитетные руководства для врачей США и Европы [19-21]. Данные о необходимости проведения ВХТ больным с первично-резистентным течением заболевания, множественными или рефрактерными (не чувствительными к индукционной терапии второй линии) рецидивами не столь однозначны, однако в связи с отсутствием эффективного альтернативного лечения в ряде зарубежных клиник также придерживаются мнения о необходимости проведения этим больным ВХТ. По данным регистра Европейской организации по трансплантации костного мозга (EBMT), в Западной Европе ежегодно выполняется около 1200-1300 трансплантаций при ЛХ, что приблизительно соответствует частоте рецидивов и резистентного течения этого заболевания и обеспечивается высокой общей трансплантационной активностью экономически развитых стран (200-300 трансплантаций на 10 млн населения в год). К сожалению, в странах СНГ данный высокоэффективный метод лечения используется значительно реже. Это отчасти объясняется общим малым количеством трансплантаций (Республика Беларусь - 61, Россия - 11, Украина - 0,4 трансплантации на 10 млн населения), что обусловлено недостаточной технической базой многих клиник. Однако существуют и субъективные причины сложившейся ситуации, основной из которых является недостаточная информированность врачей гематологов и онкологов, а также их пациентов о доступности, эффективности и безопасности данного метода лечения в клиниках государств СНГ. Для оценки этих показателей нами были проанализированы данные 184 пациентов, получивших ВХТ с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза из костного мозга и/или периферической крови по поводу неблагоприятного течения лимфогранулематоза с января 1990 г. по март 2003 г. Использовались только данные, полученные из трансплантационных центров, являющихся действительными членами EBMT, отвечающих требованиям безопасности проводимого лечения и трансплантационной активности данной организации (не менее 20 трансплантаций в год) и изъявивших желание предоставить требуемую информацию. Данные были предоставлены: • отделением трансплантации костного мозга Российского онкологического научного цента им. Н.Н. Блохина РАМН, Москва; • Республиканским центром гематологии и трансплантации костного мозга, Минск; • кафедрой гематологии, трансфузиологии и транспланталогии СПб государственного медицинского университета им. И.П. Павлова; • Киевским центром трансплантации костного мозга. Медиана возраста больных на момент трансплантации составляла 27 лет (11-56 лет), мужчин было 89, женщин - 95. Решения о проведении ВХТ принимали по причинам первичной резистентности (44,8%), раннего рецидива (27,2%), множественных рецидивов/позднего рецидива (26,6%), первично неблагоприятного прогноза [консолидация одной полной ремиссии (1,4%)]. В связи с небольшим числом пациентов, получивших ВХТ по поводу первого позднего рецидива (n=9, 5%), при анализе они были объединены с больными, имевшими множественные рецидивы. Под первичной резистентностью понимали прогрессирование заболевания в процессе адекватной терапии первой линии, отсутствие полной (ПР) или неподтвержденной полной ремиссии (нПР) после завершения адекватной терапии первой линии или рецидив заболевания менее чем через 3 мес. Ранним считался рецидив, возникший менее чем через 12, но более чем через 3 мес после достижения ПР или нПР. Больные с прогрессированием в более поздние сроки расценивались как имеющие поздний рецидив. Наличие более одного рецидива расценивалось как множественные рецидивы заболевания. До высокодозной химиотерапии 156 (84,8%) больных получили реиндукцию ремиссии, под которой понимали стандартную химиотерапиию второй линии, целенаправленно проводимую (входящую в план высокодозного лечения) для оценки химиочувствительности опухоли и/или циторедукции перед ВХТ. В качестве режима реиндукции у 54,5% больных использовали химиотерапию по схеме dexa-BEAM (дексаметазон, кармустин 60 мг/м2, этопозид 800-1000 мг/м2, цитозар 800-1000 мг/м2, алкеран 20 мг/м2), у 16,9% - DHAP (дексаметазон, цисплатин 100 мг/м2, цитозар 4 г/м2) или DHAP-подобные режимы, у 3,8% - другие режимы. В качестве режима ВХТ большинство (81%) больных получили химиотерапию по схеме ВЕАМ (кармустин 300 мг/м2, алкеран 140 мг/м2, этопозид и цитозар по 1000 мг/м2), 11% - CBV (циклофосфамид 6 г/м2, кармустин 350-500 мг/м2, этопозид 1-1,5 г/м2 ± митоксантрон 50 мг/м2), 6% больных были проведены другие курсы ВХТ, 2% пациентов получили по 2 курса ВХТ. В качестве трансплантата костный мозг использовался у 29% больных, периферические стволовые клетки - у 54%, комбинированный трансплантат (костный мозг + периферические стволовые клетки) - у 17% больных. Под временем принятия решения о ВХТ понималась дата проведения первого курса реиндукции ремиссии или, если таковая не проводилась, дата начала ВХТ. Общая выживаемость исчислялась от даты начала реиндукции ремиссии (если таковая проводилась) или от момента трансплантации (если реиндукция не проводилась) до даты смерти от любой причины или даты последней явки больного. Безрецидивная выживаемость оценивалась только у больных, достигших после ВХТ полной или неподтвержденной полной ремиссии. Выживаемость исчислялась от даты трансплантации до даты рецидива или последней явки больного (если рецидива не было). Выживаемость, свободная от неудач лечения (FFTF), исчислялась от даты начала реиндукции ремиссии или ВХТ (если реиндукции не было) до даты первого отрицательного события (недостижение ПР или нПР после ВХТ, смерть от любой причины, рецидив) или даты последней явки больного (если на этот момент больной был жив в полной ремиссии после ВХТ). Выживаемость оценивалась по методу Kaplan-Meyer, сравнение выживаемости между группами осуществлялось при помощи log-rank теста. Непосредственная эффективность лечения После проведения реиндукционной терапии ПР удалось достичь у 21,2% больных, нПР - у 3,8 % больных, частичной ремиссии (ЧР) - у 46,8%, стабилизация болезни отмечена у 12,8%, прогрессирование - у 15,4% больных. После проведения ВХТ ПР удалось достичь у 57,4% больных, нПР - у 10,8 %, ЧР - у 15,9%, стабилизация наблюдалась у 10,8%, прогрессирование у 5,1%. Отдаленные результаты лечения На момент анализа (06.2003) медиана наблюдения за живущими пациентами составила 30 мес (от 3 до 139 мес), при этом прогнозируемая 5-летняя общая выживаемость составила 60%, безрецидивная выживаемость - 69,7%, а выживаемость, свободная от неудач лечения, - 41,5%. Отдаленные результаты лечения в центрах, предоставивших свои данные, статистически значимо не различались. В анализируемой группе преобладали пациенты с крайне неблагоприятным прогнозом. Большинство больных, получивших ВХТ, имели первично-резистентное течение болезни (44,8%) или множественные рецидивы (24,6%). Анализ выживаемости, свободной от неудач лечения, показал статистически достоверную разницу в зависимости от типа течения болезни (р=0,029), однако даже больные с первично-резистентным течением имели прогнозируемую 5-летнюю выживаемость (35%). Для пациентов с ранним рецидивом болезни этот показатель составил 41,6%, при единичном позднем или множественных рецидивах - 46,4%. Таким образом, несмотря на то что пациенты с первично-резистентным течением заболевания или множественными рецидивами обычно рассматриваются большинством зарубежных клиник как «малоперспективные» в отношении эффективности ВХТ, данные нашего исследования свидетельствуют о возможности получения длительной ремиссии у 35-45% этих больных. Это, как нам кажется, оправдывает проведение ВХТ у данной категории пациентов, практически не имеющих других шансов на достижение длительной ремиссии. Тактика лечения этого контингента больных во многом отражает отношение к ВХТ со стороны онкологов и гематологов стран СНГ: если в большинстве экономически развитых стран ВХТ в первую очередь проводят больным, имеющим наибольший выигрыш от такого вида лечения (первый ранний рецидив), то в странах СНГ этот метод либо не назначается больным, либо решение о ВХТ принимается со значительной задержкой, в качестве «терапии отчаяния», когда все методы стандартной терапии уже исчерпаны. Нами были отдельно проанализированы результаты лечения больных, получивших ВХТ в соответствии с наиболее распространенными в западных клиниках показаниями: первый ранний чувствительный рецидив (ЧР или ПР после реиндукции ремиссии), отсутствие другой химиотерапии второй линии, кроме режима реиндукции ремиссии. Таких больных в анализируемой группе было 23, их 5-летняя выживаемость, свободная от неудач лечения, составила 59,2%. Остальные 27 из 50 больных с ранним рецидивом получали высокодозное лечение при отсутствии эффекта на один или несколько режимов второй линии. Несмотря на то что у некоторых из них все же удалось добиться эффекта при смене химиотерапии второй линии, они рассматривались нами как имеющие резистентный рецидив. Таким образом, несмотря на то что наилучшие результаты ВХТ отмечаются у больных, получивших ВХТ в первом раннем чувствительном рецидиве, вынужденная необходимость проведения ВХТ у пациентов с крайне неблагоприятным прогнозом (первичная резистентность, множественные рецидивы, резистентные рецидивы) позволила накопить опыт лечения больных, считающихся в зарубежных клиниках «малоперспективными» и зачастую не получающих высокодозного лечения. Токсичность лечения К сожалению, еще сохраняется представление о ВХТ как о крайне токсичной «терапии отчаяния», показанной лишь больным, исчерпавшим все возможности стандартной химиотерапии. Как показывает наше исследование, опыт проведения ВХТ, накопленный в активно функционирующих трансплантационных центрах, а также совершенствование сопроводительной (поддерживающей) терапии позволяют значительно снизить токсичность ВХТ. Медиана времени восстановления нейтрофилов до уровня >0,5 × 109/л составила 13 дней (8-90). При использовании в качестве трансплантата только костного мозга эта величина была статистически значимо больше и составила 22 дня против 13 дней в группе, получившей трансплантацию периферических стволовых клеток, и 16 дней в группе комбинированного трансплантата (костный мозг + периферические стволовые клетки). Медиана восстановления тромбоцитов до уровня >20 × 109/л также составила 13 дней (6-90 дней) и статистически значимо различалась в зависимости от вида трансплантата (23, 14 и 18 дней соответственно). Ранняя посттрансплантационная (100-дневная) летальность составила 5,4% (n=10). Отмечено значительное уменьшение токсической смертности у пациентов, получавших ВХТ в последние годы, что, вероятнее всего, обусловлено накоплением опыта трансплантационных центров, улучшением сопроводительной терапии и т.д. В период 1990-1995 гг. токсическая смертность составляла 16%, в период 1995-2000 гг. - 3,6% и с 2000 г. по настоящее время - 1,4%. Более чем 10-летний опыт проведения ВХТ в сертифицированных клиниках стран СНГ позволил добиться эффективности и безопасности лечения, сопоставимых с результатами зарубежных трансплантационных центров. Полученные результаты не позволяют нам отказаться от проведения ВХТ больным с первично-резистентным течением и множественными рецидивами ЛХ. В то же время существуют все предпосылки, позволяющие пересмотреть существующий среди онкологов и гематологов стран СНГ подход к принятию решения о направлении больного на ВХТ и привести его в соответствие с мировыми стандартами (проведение ВХТ при первом раннем или втором рецидивах). Такая тактика позволит сделать высокодозное лечение еще более безопасным, потому что множественные курсы стандартной химиотерапии второй линии и лучевой терапии, традиционно используемые в странах СНГ при неблагоприятном течении ЛХ, приводят лишь к снижению резервов костного мозга и накоплению негематологической токсичности. Своевременное проведение ВХТ может реально освободить онкологические и гематологические стационары от необходимости госпитализации больных для проведения множественных курсов токсичной химиотерапии второй линии. Как видно из представленных данных, около 40% больных, получивших курс ВХТ, требующий госпитализации в среднем на 20-30 дней, остаются свободными от болезни и, следовательно, не требуют дополнительной терапии более 5 лет. В настоящее время можно говорить о том, что метод ВХТ с трансплантацией аутологичных клеток-предшественников гемопоэза при ЛХ полностью освоен в специализированных клиниках стран СНГ и ее применение позволяет добиться результатов, сравнимых с результатами ведущих зарубежных клиник.

About the authors

N V Zhukov

A L Uss

B V Afanas'ev

E E Karamanesht

V V Ptushkin

References

Supplementary files