Pemetreksed (alimta)

Abstract

Пиримидины и пурины, основные строительные материалы для синтеза ДНК, всегда были перспективной мишенью для разработки новых противоопухолевых препаратов. Первым представителем семейства антиметаболитов был метотрексат, который блокировал работу фермента тетрагидрофолатредуктазы и тем самым образование тетрагидрофолата - необходимого кофактора для синтеза нуклеотидов, в частности тимидинмонофосфата. 5-Фторурацил и ралтитрексед (томудекс) ингибировали фермент тимидилатсинтетазу, необходимый для синтеза нуклеотидов. Данный обзор посвящен новому препарату из группы антиметаболитов - пеметрекседу (алимта), который продемонстрировал способность к ингибированию нескольких важных ферментов, принимающих участие в синтезе пуринов и пиримидинов.

Full Text

Пиримидины и пурины, основные строительные материалы для синтеза ДНК, всегда были перспективной мишенью для разработки новых противоопухолевых препаратов. Первым представителем семейства антиметаболитов был метотрексат, который блокировал работу фермента тетрагидрофолатредуктазы и тем самым образование тетрагидрофолата - необходимого кофактора для синтеза нуклеотидов, в частности тимидинмонофосфата. 5-Фторурацил и ралтитрексед (томудекс) ингибировали фермент тимидилатсинтетазу, необходимый для синтеза нуклеотидов. Данный обзор посвящен новому препарату из группы антиметаболитов - пеметрекседу (алимта, компания "Eli Lilly", США), который продемонстрировал способность к ингибированию нескольких важных ферментов, принимающих участие в синтезе пуринов и пиримидинов. Пеметрексед является аналогом фолиевой кислоты, который попадает в клетку с помощью активного транспорта [1-3]. Попав в клетку, пеметрексед подвергается полиглутамации. Как сам пеметрексед, так и его пентаглутамированные дериваты обладают выраженным ингибирующим действием на ключевые ферменты, участвующие в синтезе пуриновых и пиримидиновых оснований. Пеметрексед подобно 5-фторурацилу и ралтитрекседу ингибирует фермент тимидилатсинтетезу, что приводит к нарушению синтеза деокситимидинмонофосфата, дефициту тимидиновых оснований, необходимых для синтеза ДНК, и снижению пролиферативной активности клетки. Пеметрексед и его полиглутамированные дериваты ингибируют фермент дегидрофолатредуктазу, которая ответственна за продукцию тетрагидрофолата - необходимого кофактора для синтеза пиримидиновых и пуриновых оснований. Следующей мишенью пеметрекседа является фермент глицинамид рибонуклеотид формилтрансфераза, участвующий в синтезе пуриновых оснований. Полиглутамация пеметрекседа не только приводит к повышению его ингибиторной активности по отношению к перечисленным ферментам (более чем в 60 раз), но и замедляет элиминацию препарата из клетки, увеличивая время воздействия на мишени-ферменты и внутриклеточную концентрацию. Предклинические исследования продемонстрировали, что пеметрексед эффективно тормозит рост многих клеточных линий экспериментальных опухолей, в том числе и тех, которые гиперэкспрессируют тимидилатсинтетазу и резистентны к 5-фторурацилу [1]. Показано, что пеметрексед и 5-фторурацил обладают большим синергизмом противоопухолевого эффекта, чем пеметрексед и метотрексат. Аддитивный противоопухолевый эффект отмечен при совместном использовании пеметрекседа и гемцитабина, производных платины, винорельбина, доксорубицина, циклофосфана. Пеметрексед потенцирует эффект лучевой терапии. При проведении первой фазы клинических испытаний изучались три разных режима введения пеметрекседа внутривенно в течение 10 мин: ежедневно 5 дней каждые 3 нед, еженедельно 4 нед с повторением на 6-й неделе и однократно каждые 3 нед [1]. При ежедневном и еженедельном введение пеметрекседа максимально переносимая доза составила 5,2 и 10 мг/м2 соответственно, дозолимитирующей токсичностью была нейтропения. При однократном введении каждые 3 нед была достигнута максимально переносимая доза 700 мг/м2, дальнейшую эскалацию которой лимитировали нейтропения и тромбоцитопения. Для изучения препарата в рамках II фазы было выбрано однократное введение пеметрекседа в рекомендуемой дозе 600 мг/м2. Проведенные фармакокинетические исследования показали, что при внутривенном введении препарата время полужизни составляет 3 ч, клиренс препарата 40 мл/мин/м2, около 80% препарата выводится с мочой в неизмененном виде [4]. Учитывая основной характер почечного пути выведения препарата, его следует назначать только пациентам с клиренсом креатинина не менее 45 мл/мин. Анализ токсических осложнений был проведен у 872 больных раком толстой кишки, поджелудочной железы, пищевода и молочной железы, получавших пеметрексед в дозе 500-600 мг/м2 каждые 3 нед в рамках исследований по II фазе [1]. Основными проявлениями токсичности была нейтропения и тромбоцитопения 3-4-й степени, частота которых составила 50 и 15% соответственно. Частота эпизодов инфекции на фоне нейтропении составила 2%, кровотечений, обусловленных тромбоцитопенией, - менее 1%. Кожная сыпь 3-4-й степени отмечена у 7% больных, назначение кортикостероидов уменьшало или предотвращало развитие кожной сыпи на последующих курсах. Диарея и мукозиты 3-4-й степени зарегистрированы у 2% больных. Часто эти осложнения развивались на фоне нейтропении 4-й степени. Частота летальных исходов, обусловленных токсичностью пеметрекседа, составила 1,5%. Поскольку пеметрексед ингибирует фолатзависимые ферменты, было сделано предположение, что токсичность препарата может быть более выраженной у больных с дефицитом фолатов. Анализ различных факторов показал, что высокая токсичность пеметрекседа наблюдается у больных с повышенным содержанием гомоцистеина, что является косвенным свидетельством фолатдефицитных состояний [5]. Значение коррекции фолатдефицитных состояний было показано в рандомизированном исследовании цисплатина и комбинации цисплатина и пеметрекседа у больных мезотелиомой плевры [6]. После включения первых 43 больных в группу комбинированной химиотерапии было отмечена высокая частота гастроинтестинальной токсичности и нейтропении, что обусловило смертность от токсичности 7,3%. После этого всем больным, получающим пеметрексед, был назначен прием фолиевой кислоты 350-1000 мкг ежедневно внутрь и внутримышечное введение витамина B12 в дозе 1000 мкг еженедельно 9 нед. Эти меры привели к существенному сокращению частоты побочных эффектов пеметрекседа без существенного влияния на эффективность и являются обязательными при планировании лечения этим препаратом. Одновременно для уменьшения частоты и выраженности кожной токсичности всем больным рекомендуют прием дексаметазона в дозе 4 мг внутрь 2 раза в день накануне, в день введения и после введения пеметрекседа. Немелкоклеточный рак легкого Оценка эффективности и токсичности пеметрекседа в дозе 500-600 мг/м2 каждые 3 нед была проведена в 3 исследованиях. В двух из них пеметрексед использовали в качестве первой линии у больных, ранее не получавших химиотерапию [7, 8]. Частота объективного эффекта составила 16-21%, медиана продолжительности жизни - 7,2 и 9,2 мес, 1-годичная выживаемость - 25 и 32%. В исследовании E.Smith и соавт. пеметрексед использовали у больных с прогрессированием во время терапии или через 3 мес после проведенной химиотерапии [9]. Объективные эффекты достигнуты у 5% больных, получавших производные платины в первой линии, и у 14% больных, не получавших производные платины. Медиана продолжительности жизни составила 6,4 и 4 мес, 1-годичная выживаемость 15 и 20% соответственно. Результаты этих исследований убедительно доказывают, что пеметрексед обладает существенной эффективностью у больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ), как ранее не леченных, так и с прогрессированием после химиотерапии первой линии. Результаты этих исследований послужили основанием для проведения рандомизированного лечения по сравнению эффективности доцетаксела и пеметрекседа в качестве второй линии химиотерапии [10]. В исследование был включен 571 больной с назначением либо доцетаксела в дозе 75 мг/м2 или пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 каждые 3 нед. Больные в группе пеметрекседа получали фолаты и витамин В12, а также дексаметазон для профилактики кожной токсичности. Противоопухолевая эффективность двух препаратов в качестве второй линии химиотерапии НМРЛ была одинаковой, о чем свидетельствуют частота объективных эффектов, медиана времени до прогрессирования и продолжительности жизни. Важно другое: эти равные результаты были получены за счет противоположно разной токсичности. Доцетаксел, как и ожидалось, был причиной глубокой нейтропении у 40% больных, при этом у 12% это осложнение было причиной развития фебрильной нейтропении и инфекции. Пеметрексед лишь у незначительного числа больных обусловливал развитие этих опасных для жизни осложнений. Пеметрексед несколько чаще по сравнению с доцетакселом был причиной повышения трансаминаз. Результаты этого исследования послужили основанием для FDA рекомендовать пеметрексед в качестве второй линии химиотерапии у больных НМРЛ. Пеметрексед ввиду низкой токсичности представляется перспективным кандидатом для создания комбинаций в первую очередь с производными платины. В двух исследованиях цисплатин назначали в дозе 75 мг/м2 и пеметрексед 500 мг/м2 каждые 3 нед [11, 12]. Все больные принимали дексаметазон, добавления фолиевой кислоты или витамина В12 не проводили. Частота объективных эффектов составила 39 и 45%, медиана продолжительности жизни - 8,9 и 10,9 мес, 1-годичная выживаемость - 49-50%. Основными проявлениями токсичности 3-4-й степени была нейтропения (37-59%), тромбоцитопения (3-17%), диарея (6-10%), тошнота и рвота (3-6%). Кожную сыпь 1-2-й степени наблюдали у 29-36% больных, несмотря на прием дексаметазона. Пеметрексед в дозе 500 мг/м2 назначали совместно с карбоплатином AUC=6 каждые 3 нед 50 больным НМРЛ [13]. Все больные получали фолаты и витамин B12. Частота объективного эффекта составила 24%, медиана продолжительности жизни и 1-годичная выживаемость - 13,5 мес и 56%. Частота нейтропении 3-4-й степени была 26%, остальные проявления токсичности встречались эпизодически (<5%). G. Scagliotti и соавт. в своем исследовании подтвердили высокую эффективность комбинации карбоплатина AUC=6 и пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 3 нед, достигнув объективного эффекта у 32% больных и медианы продолжительности жизни 9,9 мес. В этом же исследовании была изучена комбинация оксалиплатина в дозе 120 мг/м2 и пеметрекседа 500 мг/м2 каждые 3 нед. Частота объективного эффекта составила 27%, медиана продолжительности жизни - 8,3 мес. Основными проявлениями токсичности комбинации карбоплатина и пеметрекседа были нейтропения (26%) и тромбоцитопения (18%), в то время как комбинация оксалиплатина и пеметрекседа обладала хорошей переносимостью и минимальной токсичностью: нейтропения 3-4-й степени - 7%, тромбоцитопения - 2%, диарея - 2% и нейропатия - 2% [14]. Все перечисленные исследования убедительно свидетельствуют, что комбинация производных платины и пеметрекседа обладает высокой эффективностью и умеренной токсичностью в качестве первой линии химиотерапии больных НМРЛ. Это послужило основанием для проведения большого рандомизированного исследования, в рамках которого 1700 больных НМРЛ будут получать в качестве химиотерапии первой линии комбинацию цисплатина и гемцитабина или цисплатина и пеметрекседа. Вместе с тем низкая эффективность комбинаций с включением пеметрекседа, особенно с карбоплатином, позволяют уже сегодня использовать их для лечения пожилых или ослабленных пациентов, которые плохо переносят классические комбинации с включением цисплатина. Пеметрексед был изучен в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами, активными при лечении больных НМРЛ. Наибольшее внимание привлекла комбинация гемцитабина и пеметрекседа. Учитывая отсутствие сведение о рациональном сочетании двух препаратов, A. Adjei и соавт. выполнили рандомизированное исследование по II фазе, в котором пеметрексед в дозе 500 мг/м2 и гемцитабин в дозе 1250 мг/м2 в 1 и 8-й дни назначали в различной последовательности: в первой группе пеметрексед вводили за 90 мин до гемцитабина в 1-й день, во второй - за 90 мин после гемцитабина в 1-й день и в третьей - на 8-й день за 90 мин до гемцитабина. Всем больным назначали витаминную и стероидную премедикацию. Медиана продолжительности жизни во всех трех группах была одинаковой и составила 10,4-11,6 мес. Введение пеметрекседа через 90 мин после гемцитабина сокращало частоту объективного эффекта (8,7% по сравнению с 31% в первой и 17% в третьей группах) и увеличило частоту фебрильной нейтропении (20% по сравнению с 5% в других двух группах). Тромбоцитопения 3-4-й степени зарегистрирована у 12, 26 и 17% в первой, второй и третьей группах соответственно. На основании лучшего противоопухолевого эффекта и умеренной токсичности для дальнейшего исследования был предложен режим введения пеметрекседа в 1-й день за 90 мин до введения гемцитабина [15]. С. Monnerat и соавт. подтвердили высокую эффективность комбинации пеметрекседа и гемцитабина в качестве первой линии химиотерапии у 60 больных НМРЛ [16]. Частота объективного эффекта составила 15,5% при медиане продолжительности жизни 10,1 мес, 1- и 2-годичная общая выживаемость составила 42,6 и 18,5%. Медиана времени до прогрессирования составила 5,0 мес. В этом исследовании пеметрексед вводили на 8-й день через 90 мин после введения гемцитабина. Премедикацию фолиевой кислотой и витамином B12 осуществили у 50 больных. Введение пеметрекседа на 8-й день сопровождалось высокой частотой нейтропении 3-4-й степени (61,7%) и фебрильной нейтропении (16,7%). Из других проявлений токсичности 3-4-й степени были отмечены слабость (23,3%), диарея (5%), кожная сыпь (3%), повышение активности трансаминаз (20%). Проводится изучение эффективности комбинации пеметрекседа и винорельбина, а также совместного использования пеметрекседа и лучевой терапии. Мезотелиома плевры Мезотелиома плевры - относительно редкое заболевание с агрессивным течением, обусловленное воздействием асбеста [17]. Продолжительность жизни больных без лечения составляет 6 мес. У незначительного числа больных удается выполнить хирургическое удаление опухоли и плевры, однако 5-летняя выживаемость не превышает 10%. Распространенная мезотелиома - опухоль, резистентная к большинству противоопухолевых препаратов. Наиболее часто для лечения этого заболевания используют цисплатин, доксорубицин, гемцитабин, однако частота объективного эффекта редко когда превышает 20%, что однако не оказывает существенного влияния на продолжительность жизни. Пеметрексед в дозе 500 мг/м2 получили 63 больных мезотелиомой плевры [18]. Объективный эффект был достигнут у 9 (14%) пациентов при медиане продолжительности жизни 10,7 мес, что подтверждает эффективность пеметрекседа при этом заболевании. Комбинация пеметрекседа и карбоплатина была изучена в рамках III фазы у 27 больных мезотелиомой плевры, ранее не получавших химиотерапии [19]. Максимально переносимая доза пеметрекседа составила 500 мг/м2 и карбоплатина AUC=6. Частичные ремиссии зарегистрированы у 8 (32%) больных, медиана продолжительности жизни достигла 16 мес. При изучении комбинации пеметрекседа и цисплатина у больных солидными опухолями отмечены объективные эффекты у пациентов с мезотелиомой плевры. На основании сведений об эффективности комбинации пеметрекседа и производных платины было проведено рандомизированное исследование, в котором 456 больным с неоперабельной мезотелиомой плевры, ранее не получавшим системной терапии, назначали цисплатин в дозе 75 мг/м2 каждые 3 нед либо цисплатин 75 мг/м2 и пеметексед 500 мг/м2 каждые 3 нед [6]. Добавление пеметрекседа достоверно увеличило частоту объективного эффекта (с 17 до 41%), медиану времени до прогрессирования (3,9 и 5,7 мес, p=0,001) и продолжительности жизни (9,3 и 12,1 мес, p=0,02). После включения в исследование первых 117 больных все последующие пациенты получали премедикацию фолиевой кислотой и витамином B12. Результаты лечения больных, получавших премедикацию, не отличались от результатов в общей группе, однако назначение витаминов привело к существенному снижению токсичности. Данные этого исследования послужили основанием рекомендовать комбинацию цисплатина и пеметрекседа в качестве первой линии химиотерапии у больных мезотелиомой плевры. Опухоли желудочно-кишечного тракта Антиметаболиты, в особенности 5-фторурацил, всегда считались основой системной терапии опухолей желудочно-кишечного тракта. Не удивительно, что пеметрексед рассматривается как потенциально интересный препарат для самостоятельного применения или включения в комбинации с уже известными лекарственными средствами при лечении этих опухолей. Рак поджелудочной железы является примером резистентной опухоли к современным противоопухолевым препаратам. До недавнего времени лишь гемцитабин был рекомендован для проведения системной терапии. Поэтому обоснованным выглядит изучение эффективности комбинации гемцитабина в дозе 1250 мг/м2 1-й и 8-й дни и пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 на 8-й день через 90 мин после введения гемцитабина [20]. Лечение повторяли каждые 3 нед. В исследование был включен 41 больной раком поджелудочной железы с местно-распространенным или метастатическим процессом. Частота объективного эффекта составила 12%, стабилизация процесса на фоне терапии отмечена у 44% больных. Медиана продолжительности жизни составила 6,6 мес, 1-годичная выживаемость - 32%. Основными проявлениями токсичности были нейтропения, тромбоцитопения и слабость. Результаты этого исследования послужили основанием для проведения рандомизированного исследования, в котором 565 больных раком поджелудочной железы получали стандартный режим гемцитабина в дозе 100 мг/м2 1, 8 и 15-й дни каждые 28 дней или представленную выше комбинацию гемцитабина и пеметрекседа каждые 3 нед [21]. Все больные в группе пеметрекседа получали фолаты и витамин B12. Медиана продолжительности жизни, главный критерий оценки эффективности в этом исследовании, была одинаковой и составила 6,2 и 6,3 мес для комбинации и гемцитабина соответственно. Частота объективного эффекта составила 14,8 % для комбинации и 7,1% при монотерапии гемцитабином (p=0,004). Медиана времени до прогрессирования была 3,9 и 3,3 мес (p=0,11). При назначении комбинации гемцитабина и пеметрекседа чаще наблюдали токсичность 3-4-й степени, в том числе нейтропению (45,1 и 12,8%), фебрильную нейтропению (9,9 и 0,4%), тромбоцитопению (17,9 и 6,2%) и слабость (15 и 6,6%). На основании полученных сведений гемцитабин остается стандартом лечения больных раком поджелудочной железы. В литературе существует единственное исследование, посвященное оценке эффективности пеметрекседа у больных диссеминированным раком желудка [22]. В исследование были включены 38 больных, ранее не получавших системную терапию, которым назначали пеметрексед в дозе 500 мг/м2 каждые 3 нед на фоне приема фолатов и витамина В12. Частота объективного эффекта составила 21%, а медиана продолжительности жизни - 7,6 мес. Отмечена хорошая переносимость препарата. Полученные данные свидетельствуют об эффективности препарата при этом заболевании и перспективности создания комбинаций с его включением, особенно с производными платины (оксалиплатин). Эффективность пеметрекседа у больных колоректальным раком, ранее не получавших системную терапию, была оценена в двух исследованиях [23, 24]. Частота объективного эффекта составила 15 и 17%, медиана времени до прогрессирования - 3,3-4,4 мес и жизни - 15 и 16 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропения, тромбоцитопения, анемия, тошнота и рвота, диарея. Самостоятельная эффективность пеметрекседа у больных колоректальным раком, а также сведения о синергизме двух препаратов послужили основанием для оценки комбинации пеметрекседа и оксалиплатина при этом заболевании. В исследование были включены 54 больных, ранее не получавших химиотерапию, которым проводили лечение оксалиплатином в дозе 120 мг/м2 и пеметрекседом в дозе 500 мг/м2 каждые 3 нед на фоне приема фолатов и витамина В12 [25]. Частота объективного эффекта составила 29,5%, медиана времени до прогрессирования и жизни - 5,3 и 12,3 мес соответственно. Основными проявлениями токсичности были нейтропения и периферическая нейропатия. Учитывая низкую токсичность комбинации, авторы предлагают увеличить дозу пеметрекседа в комбинации с оксалиплатином на фоне премедикации фолиевой кислотой и витамином В12 или перейти на 2-недельный режим по аналогии с комбинацией FOLFOX. Еще одной перспективной комбинацией для лечения больных колоректальным раком может быть сочетание пеметрекседа и иринотекана. H. Hochster и соавт. сообщили о результатах исследования по I-II фазе комбинации пеметрекседа и иринотекана [26]. Объективный эффект наблюдался в 11,4% из 35 больных. Из этих четырех больных, у которых был получен ответ на терапию, три получали в первой линии комбинации на основе оксалиплатина. Токсичность 3-4-й степени включала лейкопению (5,6%), анемию (2,8%), тромбоцитопению (2,8%), диарею (11,1%), увеличение уровня трансаминаз (8,3%), тошноту (8,3%), фебрильную нейтропению (5,6%), тошноту (5,6%) и снижение клиренса креатинина (2,8%). Рак молочной железы Антиметаболиты (5-фторурацил, метотрексат) - важнейшие составляющие системной терапии рака молочной железы (РМЖ), поэтому оправданным видится изучение эффективности пеметрекседа у больных с метастатическим процессом. Известны результаты назначения пеметрекседа в дозе 600 мг/м2 каждые 3 нед в качестве химиотерапии второй линии 38 больным [26], каждая из которых получила в среднем 5 курсов лечения. Фолаты и витамин В12 не назначали. Частота объективного эффекта составила 28% при его средней продолжительности 8 мес. Медиана продолжительности жизни составила 13 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропения 3-4-й степени (53%), кожная сыпь 2-3-й степени (21%), повышение трансаминаз 2-3-й степени (48%), диарея 2-4-й степени (4%) и стоматит 2-3-й степени (15%). Полученные результаты убедительно свидетельствуют об эффективности пеметрекседа в качестве второй линии химиотерапии у больных метастатическим РМЖ при умеренной токсичности. M.Martin и соавт. использовали пеметрексед в дозе 600 мг/м2 без поддержки фолатами при лечении 31 больной метастатическим РМЖ с прогрессированием после лечения антрациклинами и таксанами. Частота объективного эффекта составила 26% при средней продолжительности 5,4 мес. Медиана продолжительности жизни была 13 мес. Авторы подчеркивают хорошую переносимость терапии [27]. По предварительным данным другого исследования пеметрекседа в дозе 500 мг/м2 с поддержкой фолатами и витамином В12, у 32 больных с прогрессированием после антрациклинов и таксанов частота объективного эффекта составила 19% [28]. J.A O’Shaughnessy и соавт. лечили 75 больных метастатическим РМЖ с прогрессированием после антрациклинов, таксанов и капецитабина. Из них 23 больных получали пеметрексед в дозе 500 мг/м2 без добавления фолатов, и только у 1 (4%) больной отмечен частичный эффект. При добавлении фолатов и витамина В12 у 19 больных частота объективного эффекта составила 16% при существенном уменьшении проявлений гематологической токсичности [29]. Известны предварительные результаты комбинации пеметрекседа в дозе 600 мг/м2 и карбоплатина AUC=5 каждые 3 нед у 50 больных метастатическим РМЖ в качестве первой линии химиотерапии [30]. Всем больным проводили сопроводительную терапию фолиевой кислотой и витамином В12. Частота объективного эффекта составила 50%, медиана времени до прогрессирования - 10,2 мес. Основными проявлениями токсичности были нейтропения 3-4-й степени (80%), тромбоцитопения 3-й степени (10%) и анемия 3-й степени (18%). Эпизоды фебрильной нейтропении были зарегистрированы лишь у 2 больных. Предварительные результаты свидетельствуют о высокой эффективности комбинации и ее хорошей переносимости. Таким образом, пеметрексед обладает несомненной эффективностью у больных РМЖ. Представляется высокой его эффективность у больных с прогрессированием после антрациклинов и таксанов, что делает обоснованным сравнение пеметрекседа с капецитабином в рамках рандомизированного исследования. Умеренная токсичность пеметрекседа при проведении премедикации фолатами делает его перспективным кандидатом для создания комбинаций с антрациклинами, таксанами и алкилирующими препаратами. Заключение Результаты проведенных исследований убедительно свидетельствуют о высокой эффективности пеметрекседа при лечении больных НМРЛ и мезотелиомой плевры. Проводящиеся в настоящее время исследования должны определить место препарата в лечении пациентов с опухолями желудочно-кишечного тракта и РМЖ. Предстоит поиск наиболее эффективных и умеренно токсичных комбинаций пеметрекседа и других противоопухолевых препаратов для лечения опухолей перечисленных локализаций. Внедрение в клиническую практику премедикации фолиевой кислотой и витамином В12 значительно уменьшило проявления гематологической и гастроинтестинальной токсичности препарата, а премедикация дексаметазоном эффективно контролирует частоту и выраженность кожной токсичности. Умеренная токсичность пеметрекседа в дозе 500-600 мг/м2 на фоне премедикации делает актуальным вопрос о возможности повышения дозы препарата. Так, при проведении I фазы изучения комбинации циклофосфана в дозе 600 мг/м2 внутривенно 1 день максимально переносимая доза пеметрекседа составила 2400 мг/м2 в 1-й день каждые 3 нед [31]. Эта доза в 4 раза превышает рекомендуемую в настоящее время для клинического применения дозу пеметрекседа. Дозолимитирующей токсичностью были диарея у одного больного, нейтропения и фебрильная нейтропения у второго пациента. В настоящее время планируется II фаза рандомизированного исследования, в котором больные РМЖ будут получать комбинацию циклофосфана и пеметрекседа в дозе 600 мг/м2 или 1800 мг/м2 каждые 3 нед на фоне премедикации фолатами. Планируется проведение фармакокинетических исследований, хотя ранее было показано, что циклофосфан не оказывает влияния на фармакокинетику пеметрекседа. Есть надежда, что это и другие подобные исследования позволят установить эффективную дозу пеметрекседа для использования как в монотерапии, так и в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.