Pozdnie oslozhneniya terapii bol'nykh limfomoy Khodzhkina

Full Text

С середины 70-х годов ХХ века возможность излечения большинства больных лимфомой Ходжкина стала аксиомой. Использование современных стандартизированных программ лечения позволяет получить полную ремиссию у 85-90% больных в группе в целом, а 10-летняя выживаемость по данным ведущих исследовательских центров мира, составляет 70%, достигая у больных благоприятной и промежуточной прогностических групп 90% и более [1-8]. По данным Rockefellar Foundation Sponsored International Workshop, на сегодняшний день только в США, Канаде и Европе насчитывается более 300 000 излечившихся от этого заболевания и намного больше выздоровевших в остальных странах мира [9]. Однако именно это заболевание первым поставило перед онкологами и врачами других специальностей совершенно новую проблему поздних осложнений лечения, которые не только могут снижать качество жизни, как, например, бесплодие, но и угрожают самой жизни излеченных пациентов, как вторые опухоли. Задачей настоящего исследования явилась оценка двух факторов, определяющих качество жизни больных, излеченных от лимфомы Ходжкина, - развитие вторых опухолей и возможность сохранения детородной функции у женщин, а следовательно, влияние беременности и родов на течение заболевания. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН накоплен большой опыт лечения лимфомы Ходжкина, при этом прослеженность превышает 20 лет, что позволяет комплексно оценить поздние осложнения лечения. Для решения первой задачи лечение и его осложнения были оценены у 566 первичных больных с гистологически подтвержденным диагнозом лимфомы Ходжкина, получавших лечение с июля 1975 г. по ноябрь 2005 г. по протоколам РОНЦ и прослеженных после окончания лечения не менее 4 мес. Мужчин было 224 (39,5%), женщин - 343 (60,5%), медиана возраста 27 лет (разброс 14-61 год). Больных с I стадией было 50 (8,7%), со II - 341 (59,6%), с III - 113 (19,7%), с IV - 68 (12%). Симптомы интоксикации имелись у 163 (28,8%) больных и отсутствовали у 403 (71,2%). Гистологические варианты встретились в следующем соотношении: лимфоидное преобладание (богатый лимфоцитами вариант классической лимфомы Ходжкина) - 0,9%, нодулярный склероз - 49,6% (из них тип не определен у 14,1%, I тип - у 32,1%, II тип - у 3,4%), смешанноклеточный - 36%, лимфоидное истощение - 8%, вариант не определен -5,6%. Медиана прослеженности составила 58 мес. Для больных с I и II стадиями (n=278) с 1979 по 1985 г. проводилась рандомизация между радикальной лучевой терапией, полихимиотерапий (схема CVPP) и комбинированным химиолучевым лечением. При комбинированном лечении дополнительно к 4 циклам CVPP проводили облучение зон исходного поражения у больных с благоприятным (по критериям EORTC) прогнозом. Программа, состоящая из 6 циклов по схеме CVPP и облучения всех лимфатических коллекторов выше диафрагмы + облучение забрюшинных лимфатических узлов и селезенки, использовалась у больных с неблагоприятным прогнозом. С 1986 до 1998 г. больные последней группы продолжали получать комбинированное химиолучевое лечение с облучением только зон исходного поражения (n=72). Больным с III и IV стадиями проводили химиотерапию преимущественно по схеме CVPP (а также СVPP/ABV или CVPP-ABVD) с добавлением облучения на зоны остающихся увеличенными лимфатических узлов (n=90). С 1998 г. лечение выбирали в соответствии с прогностическими критериями, предложенными Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (German Hodgkin Study Group - GHSG). Больным благоприятной прогностической группы лечение проводилось 4 циклами ABVD + облучение зон исходного поражения, промежуточной - 6 циклов ABVD + облучение зон исходного поражения, неблагоприятной - по программе BEACOPP (или BEACODP)±облучение остаточных лимфатических узлов и зон исходно больших опухолевых масс. Одним из самых грозных осложнений лечения лимфомы Ходжкина является развитие вторых злокачественных новообразований. По данным М. Henry-Amar, при длительности наблюдения 15 лет кумулятивный риск развития вторых злокачественных новообразований составляет 11,5% [10]. При этом риск возникновения вторичных миелоидных лейкозов достигает 2,2%, неходжкинских лимфом - 1,8%, солидных опухолей - 7,5%. На основании 3 крупных исследований, включавших 9618 больных, было показано, что риск второго злокачественного заболевания для больных лимфомой Ходжкина в 3,8 раза выше, чем в популяции. Наиболее высокий риск выявлен для острых миелоидных лейкозов - в 95 раз выше популяционного, для неходжкинских лимфом - в 18,5 раза, а для солидных опухолей - в 2,8 раза [2]. Значение проблемы подчеркивает абсолютный риск возникновения вторых опухолей на 10 000 населения в год. Для всех опухолей в целом он составляет 62,2 случая, для миелоидных лейкозов - 14,9, для неходжкинских лимфом - 12, для солидных опухолей - 37,9. Из солидных опухолей первые два места занимают рак легкого - 13,3 случая (преимущественно для мужчин) и рак молочной железы - 13,2 [2]. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, всего за время наблюдения вторые злокачественные новообразования развились у 39 (6,7%) из 566 больных, из них одна опухоль выявлена у 31 больного, по 2 опухоли - у 4 больных и у 3 больных выявлено 3, 4 и 5 опухолей последовательно с интервалом в несколько лет. Всего у 39 больных лимфомой Ходжкина выявлено 50 опухолей. Как первое злокачественное новообразование лейкозы возникли у 6 (1,1%) больных, лимфомы - у 7 (1,4%) больных, а солидные опухоли - у 26 (6,5%) больных. Актуальность проблемы вторых злокачественных новообразований у больных, излеченных от лимфомы Ходжкина, обусловлена тем, что после 15-20 лет наблюдения эти заболевания существенно снижают общую выживаемость больных. По данным Joint Center for Radiation Therapy (JCRT), Stanford и International Data Base on Hodgkin’s Disease (IDHD), после 15-20 лет наблюдения смертность от вторых злокачественных новообразований начинает превышать смертность от лимфомы Ходжкина [1]. По данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, риск смерти от второй опухоли также начинает прогрессивно возрастать после 5 лет наблюдения, превышая риск смерти от лимфомы Ходжкина после 25 лет наблюдения. Как видно, риск возникновения солидных опухолей начинает нарастать после 5 лет наблюдения, достигая максимума к 25 годам (300 мес) после проведенного лечения. Риск возникновения лейкозов (преимущественно миелоидных) достигает максимума к 10 годам (120 мес) наблюдения, и лейкозы не возникают после 15 лет (180 мес) наблюдения. Риск возникновения неходжкинских лимфом, по данным РОНЦ им. Н.Н. Блохина, появляется только после 15 лет наблюдения. Однако в последние годы появились исследования, показывающие, что при очень длительных наблюдениях, превышающих 25 лет, относительный риск вторых опухолей начинает снижаться. В исследовании, проведенном в Нидерландах, показано, что у больных с диагнозом лимфомы Ходжкина, установленным до 40 лет, при сроках наблюдения 15-24 года относительный риск второй опухоли составил 8,8 по сравнению с 2,3 в группе больных, наблюдавшихся более 25 лет [11]. Риск вторичных острых миелоидных лейкозов и миелодиспластических синдромов в первую очередь связывают с использованием схем, включающих большие дозы алкилирующих препаратов, таких как схема MOPP и ее аналоги. Исследование Миланского онкологического института показало, что кумулятивный риск возникновения острых миелоидных лейкозов составляет 9,9% у больных, получавших химиотерапию по схеме МОРР, по сравнению с 0,7% больных, получавших ABVD. В другом исследовании проведено сравнение токсичности программы МОРР и МОРР/ABV(D) - кумулятивный риск составил 6,4 и 2,1% соответственно [2]. Эти данные в последнее время подтверждены результатами большого многоцентрового исследования, проведенного Германской группой по изучению лимфомы Ходжкина (GHSG), в котором оценено 9312 больных, получавших лечение в рандомизированных исследованиях. Результаты доложены на рабочем совещании на VI Международном симпозиуме по лечению лимфомы Ходжкина в сентябре 2004 г. Статистически значимо чаще (р=0,003) лейкозы возникали у больных, получавших лечение по схеме MOPP и MOPP/ABVD, по сравнению с пациентами, лечение которых проводилось по схеме ABVD. При этом значимого различия по частоте острых лейкозов между больными, леченными по схемам MOPP и MOPP/ABVD, не выявлено. Все авторы отмечают повышение риска лейкозов с увеличением суммарной дозы алкилирующих препаратов. Оценить роль лучевой терапии в развитии лейкозов при комбинированном лечении затруднительно, так как используются разные схемы химиотерапии и разные режимы облучения. Однако в большом исследовании, проведенном J. Kaldor и соавт. (163 больных с вторичным лейкозом) показано, что частота лейкозов повышается при увеличении числа циклов, содержащих алкилирующие препараты, т.е. зависит только от увеличения суммарной дозы химиопрепаратов, а не от лучевой терапии [12]. В нашем исследовании зависимости частоты лейкозов от типа проводимой химиотерапии не выявлено, что, вероятно, связано с относительно небольшим числом больных (n=566, острые лейкозы выявлены у 6) и небольшими сроками лечения по программам ABVD и BEACOPP (медиана прослеженности 2,5 года). Однако выявлено статистически значимое увеличение частоты лейкозов у больных с рецидивами лимфомы Ходжкина, получавших повторные курсы химиотерапии, включающей алкилирующие препараты (при лечении большинства рецидивов использовались схемы с алкилирующими препаратами). У больных, получавших повторное лечение по поводу рецидива, частота лейкозов составила 3,2% против 0,8% у пациентов, не имевших рецидива, и, следовательно, повторных курсов лечения (р=0,04). Не выявлено зависимости частоты лейкозов от объема лучевой терапии, спленэктомии и возраста выявления лимфомы Ходжкина. Эти вопросы в литературе обсуждаются, но единого мнения у исследователей нет. Большинство исследований, включавших большие группы больных, указывает на повышение риска вторых солидных опухолей у больных, получивших лучевую терапию. В первую очередь это касается рака легкого, рака молочной железы, желудочно-кишечного тракта, щитовидной железы и костей [2]. Отдельные, как правило, немногочисленные по количеству больных исследования указывают на влияние химиотерапии (самостоятельно или в сочетании с лучевой терапией) на частоту вторых солидных опухолей у больных, леченных по поводу лимфомы Ходжкина, особенно у получавших лечение алкилирующими препаратами, однако большинство крупных исследований эти данные не подтверждает [1, 2]. Частота вторых солидных опухолей была существенно больше (р=0,0004) у больных, получавших лечение по программе CVPP как в самостоятельном режиме, так и при комбинированном лечении по сравнению с больными, получавшими химиотерапию по схемам ABVD и BEACOPP. Однако следует учитывать, что срок наблюдения за пациентами, получавшими CVPP, вдвое больше (6 лет) по сравнению с больными, леченными по схемам ABVD или BEACOPP (2,5 года), т. е., как указано выше, больные второй группы еще не достигли тех сроков наблюдения, когда риск вторых опухолей реально возрастает. Наиболее высокий относительный риск существует для рака легкого - 4,3. Риск рака легкого статистически значимо выше у больных, получивших облучение грудной клетки (вне зависимости от проведения химиотерапии) и возрастает до 9,6 с повышением суммарной дозы облучения средостения, однако статистически значимо увеличивается после дозы 39 Гр [1]. Риск рака легкого возрастает до 13 у больных, продолжающих курить после лучевой терапии, и почти не увеличивается, если больные отказываются от курения. Относительный риск рака молочной железы у женщин, по данным большинства исследований, составляет около 1,5, а абсолютный - 1-2 на 10 000, если оценивать его во всей группе больных независимо от возраста. Однако в группе женщин, получивших лечение в возрасте до 30 лет и длительно прослеженных, картина резко меняется. Исследования последних лет показали, что при облучении средостения в группе женщин в возрасте до 20 лет риск развития рака молочной железы выше популяционного в 18 раз, в возрастной группе 20-29 лет - в 6 раз и не повышен или повышен незначительно у женщин, получивших лучевую терапию в возрасте старше 30 лет [11]. Таким образом, рак молочной железы становится одним из самых грозных поздних осложнений лечения у молодых женщин. В исследовании РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН рак легкого выявлен у 3 больных, рак молочной железы - у 3 женщин. Облучение средостения получили 2 больных, у которых впоследствии развился рак легкого, и 2 из 3 женщин получили облучение средостения в возрасте 25, 28 лет, причем у обеих рак молочной железы был выявлен во внутренних квадрантах молочной железы, т.е. в зоне проведения лучевой терапии. Однако на таком небольшом материале не представляется возможным сделать обоснованные выводы. Повышенный относительный риск развития существует для костных сарком, сарком мягких тканей (9,6 и 10,1 соответственно), а также для рака щитовидной железы - 9,2, но этот уровень риска относится только к больным, получившим лучевую терапию в детском или пубертатном возрасте [1]. Влияние возраста, в котором проводилось лечение лимфомы Ходжкина, на развитие вторых солидных опухолей (за исключением рака молочной железы, костных сарком, сарком мягких тканей и рака щитовидной железы) различные исследовательские группы оценивают по-разному. В исследовании РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН вторые злокачественные новообразования статистически значимо чаще (р=0,0006) встретились в старшей возрастной группе: при лечении лимфомы Ходжкина в возрасте старше 50 лет у 26,6% больных и у 5,8% в группе больных моложе 50 лет. Также до настоящего времени дискутируется вопрос о влиянии спленэктомии и облучения селезенки на развитие вторых злокачественных новообразований. Наш опыт, базирующийся на материале РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН, показал, что у больных с удаленной селезенкой вторые солидные опухоли развились статистически значимо чаще (11%) по сравнению с больными, у которых селезенка не удалялась (4,6%; р=0,002), но спленэктомия не оказала влияния на развитие острых лейкозов (р=0,5). Риск развития неходжкинских лимфом составляет 18,5 и связывается большинством авторов с большим объемом терапии [1, 2]. Единого мнения о сроках развития вторичных неходжкинских лимфом нет, но в 2 из 3 наиболее крупных исследований утверждается, что частота их повышается после 10 и возрастает после 15 лет наблюдения. По нашим данным, гистологически верифицированная неходжкинская лимфома у больных, получивших лечение по поводу лимфомы Ходжкина, развилась в 7 случаях: у 2 больных через 2,5 и 3 года и у 5 через 8, 10, 12, 13 и 18 лет. Медиана выживаемости после выявления острого лейкоза с трудом превышала 1 год, но при солидных опухолях достигала 5 лет, а при неходжкинских лимфомах не была достигнута. Группа исследователей Rockefellar Foundation Sponsored International Workshop [9] в 2004 г. обобщила данные наиболее крупных международных исследовательских центров по случаям возникновения вторых злокачественных новообразований у больных лимфомой Ходжкина и пришла к следующим выводам: 1. Риск выявления второй опухоли повышается с увеличением длительности наблюдения за больными и выявляется приблизительно на сроках наблюдения 20-25 лет. 2. Большинство вторых злокачественных новообразований является солидными опухолями, минимальный латентный период для которых составляет 5-10 лет. 3. Наиболее высокий абсолютный риск появления второй опухоли существует для рака молочной железы и рака легкого. 4. Факторами риска для рака молочной железы являются молодой возраст (моложе 30-35 лет) во время облучения средостения и повышение дозы лучевой терапии. В то же время раннее наступление менопаузы, вызванное лечением, предотвращает возникновение опухоли. 5. Факторами риска для рака легкого являются облучение грудной клетки (риск повышается с повышением дозы облучения), алкилирующие химиопрепараты (также имеется прямая дозозависимость) и курение. Последний фактор во много раз повышает риск, связанный с лечением. 6. Имеющиеся данные позволяют предположить, что более современное лечение (более безопасная химиотерапия, уменьшенные поля и более низкие дозы облучения) ассоциируются с меньшим риском развития вторых опухолей. Терапевтические программы последних двух поколений, использующиеся при лечении лимфомы Ходжкина с конца 70-х годов прошлого века, показали, что фактически излечиваются не менее 50% больных, а в группе женщин детородного возраста возможность излечения достигает 60%. Учитывая тот факт, что с появлением новых, более эффективных программ лечения число излечившихся больных возрастает, вполне понятен интерес к возможности сохранения детородной функции, вынашиванию беременности, тактике ведения родов, физическому и ментальному состоянию родившихся детей, а также течению заболевания у женщин, получивших лечение по поводу лимфомы Ходжкина. В отличие от вторых опухолей, бесплодие не угрожает жизни больных лимфомой Ходжкина, но существенно снижает ее качество. Если учесть, что большинство заболевших (49% из всех больных лимфомой Ходжкина и 81% от всех женщин) - это молодые женщины в возрасте 15-36 лет, то становится понятной актуальность проблемы. Описание первого случая сочетания лимфомы Ходжкина и беременности относится к 1911 г., но до сих пор, когда врачи сталкиваются с этой проблемой, возникают трудности при выборе тактики ведения таких больных. Несмотря на многочисленные публикации, показывающие отсутствие влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина, до сих пор существует легенда, что беременность и роды отягощают течение заболевания. Первый анализ течения лимфомы Ходжкина в тех случаях, когда беременность сочеталась с диагностированным заболеванием, опубликован еще в середине 60-х годов [14]. R. Barry и соавт. проанализировали течение лимфомы Ходжкина у 347 женщин детородного возраста, наблюдавшихся в Memorial Sloan-Kettering Cancer Center в 1910-1960 гг. У 84 женщин были беременности (всего 112 беременностей) при уже диагностированном заболевании. Авторы показали, что общая выживаемость как в группе имевших беременность, так и в группе не имевших беременности одинакова и составляет 90 мес. В РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН также был проведен анализ течения лимфомы Ходжкина в зависимости от наличия и сроков возникновения беременности. В группу включено 300 женщин детородного возраста (14-38 лет), получавших лечение лимфомы Ходжкина в РОНЦ в 1968-2004 гг. В первую группу включено 50 женщин, у которых диагноз был установлен во время беременности или в ближайшие 3-4 мес после родов. В последнем случае первые симптомы заболевания были констатированы во время беременности. В группу включены только те женщины, которые получили лечение в РОНЦ им Н.Н. Блохина РАМН или по рекомендациям Центра и были прослежены после окончания лечения не менее 1 года. Вторую группу, подобранную по принципу «случай к случаю», составили 50 женщин, беременность и роды у которых происходили в различные сроки после окончания лечения. Третью группу составили 200 женщин, у которых беременности и родов не было ни в ближайший год-два до первых симптомов заболевания, ни во весь период последующего наблюдения. Различия по длительности наблюдения, стадиям, симптомам интоксикации и типу лечения между группами нет. Ни бессобытийная, ни свободная от неудач лечения выживаемость не различаются в этих трех группах больных, т.е. беременность и роды при современных возможностях диагностики и лечения лимфомы Ходжкина не влияют на течение болезни и длительность жизни этих женщин. Ни частота, ни сроки наступления рецидива у женщин не зависят от беременности и родов. Рецидивы наступают в те же сроки и с той же частотой, что и в группе не имевших беременности. Не меньшее число вопросов возникает в отношении самих родов и здоровья детей, рожденных женщинами, перенесшими лечение по поводу лимфомы Ходжкина. В этих вопросах, так же как и в вопросе влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина, существует предвзятое мнение вместо истинного знания и понимания проблемы. Самое репрезентативное исследование детей, рожденных матерями, получавшими во время беременности лечение по поводу лимфомы Ходжкина, представили А. Aviles и соавт. [15]. Были обследованы 43 ребенка в возрасте от 3 до 19 лет. Группу контроля составили 25 здоровых детей. Исследовали анализы крови, физическое и умственное развитие детей, иммунный статус, было проведено цитогенетическое исследование. Различия между группами по указанным параметрам выявлено не было. Эти данные подтверждают и другие исследования [1, 2]. Течение беременности и родов, а также физическое развитие новорожденных было оценено у 34 женщин с лимфомой Ходжкина, пролеченных в ГУ РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН и рожавших впоследствии в ГУ НЦ АГиП РАМН в 1986-2002 гг. Течение беременности у женщин, перенесших лимфому Ходжкина, было осложнено несколько чаще, чем в популяции, однако при своевременной коррекции осложнений беременность донашивалась до сроков родов. Наиболее часто наблюдались осложнения, связанные с большей бактериальной и вирусной инфицированностью этих женщин: водянка беременных (22,8%), анемия беременных (22,8%), пиелонефрит беременных (20%), гестоз - у 2 женщин, хроническая вирусная инфекция - у 3. Роды через естественные родовые пути произошли у 25 женщин, причем только у одной из них осложнились вторичной слабостью родовой деятельности. Средняя продолжительность родов не отличалась от здоровых женщин. Послеродовой период протекал без осложнений у всех родильниц. Родоразрешение путем операции кесарева сечения было проведено 9 женщинам. Показаниями к операции у 5 женщин явились анатомические особенности строения таза, у 3 - гипоксия плода и только у одной преждевременное родоразрешение проведено в связи с необходимостью лечения лимфомы Ходжкина. Физическое развитие новорожденных, рожденных женщинами, леченными по поводу лимфомы Ходжкина, их адаптация в первые дни неонатального периода не отличались от таковых детей, рожденных здоровыми матерями. В свете изложенных данных совершенно иначе, чем ранее, следует рассматривать вопрос о сохранении детородной функции у женщин, получающих лечение по поводу лимфомы Ходжкина. Наибольшим цитотоксическим и дозозависимым воздействием на яйцеклетку обладают лучевая терапия и алкилирующие агенты (циклофосфан, хлорбутин, мустарген, прокарбазин и, возможно, этопозид). Доза лучевого воздействия на яичники более 8 Гр обладает 100% стерилизующим эффектом [1]. При проведении курса лечения, состоящего из 6-8 циклов по схеме МОРР или ее аналогов, аменорея возникает у 40-60% женщин, но при лечении по программам, включающим только 4 цикла по схеме МОРР, частота повреждения яичников снижается вдвое, особенно в возрасте до 30 лет [1, 2]. Частота аменореи зависит от возраста, в котором проводилось лечение: у девочек, получавших химиотерапию в препубертатном периоде, устанавливается впоследствии нормальный менструальный цикл. У женщин в возрасте до 30 лет частота аменореи существенно ниже (11-50%) по сравнению с группой старше 30 лет (60-80%) [1, 2]. Сведения о функции яичников после проведенного лечения имелись у 149 из 343 женщин, получавших лечение в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. Менструации на фоне лечения не нарушались у 8 (5,4%) женщин, восстановились после лечения у 78 (52,3%), дисменорея отмечалась у 31 (20,8%), аменорея наступила у 32 (23,5%). Радикальную лучевую терапию получила 21 женщина, но только 5 из них - облучение пахово-подвздошных областей в дозах 24-40 Гр. Менструальный цикл восстановился у всех 16 женщин, у которых пахово-подвздошные области не облучались, аменорея наступила у 4 из 5 женщин с облучением пахово-подвздошных областей; различие статистически значимо (р=0,002). Химиотерапию в самостоятельном режиме или в сочетании с лучевой терапией (без облучения пахово-подвздошных областей) получили 128 женщин. Выявлена статистически значимая зависимость нарушения менструального цикла от числа циклов полихимиотерапии. Менее 5 циклов полихимиотерапии получили 22 больных, нарушение менструаций (дисменорея и аменорея) отмечены у 27,5%, а из 106 женщин, получивших от 5 до 10 циклов, аналогичные нарушения отмечены у 48,1% (р=0,04), причем стойкая аменорея возникла у 4,5 и 25,5% соответственно. Частота аменореи зависела от вида химиотерапии - чаще всего она наступала у больных, получавших лечение по схеме CVPP, что связано с большими курсовыми дозами двух алкилирующих препаратов - циклофосфана и прокарбазина. При лечении по схеме CVPP менструальный цикл не восстановился у 50% больных, причем аменорея наступила у 24%. В то же время у больных, получавших лечение по программам ABVD, CVPP/ABVD и BEACOPP, в составе которых курсовая доза алкилирующих препаратов вдвое ниже, нарушение менструального цикла отмечено лишь у 25% больных, аменорея - у 14,3% (р=0,007). Это различие сохранялось и при сравнении двух видов химиотерапии ABVD и CVPP в рамках одной комбинированной программы - нарушение менструального цикла произошло у 50% больных, получавших лечение по схеме CVPP (аменорея - у 25,7%) и у 28,6% (аменорея - у 14,3%) пациенток, получавших программу ABVD (р=0,02). Восстановление менструального цикла строго коррелировало с возрастом, в котором проводилось лечение. В возрасте 14-19 лет менструальный цикл восстановился у 78% больных, 20-25 лет - у 63,5%, 30-34 года - у 30,4%, а старше 35 лет - у 12,4%. В то же время частота аменореи увеличивалась в этих возрастных группах - 6,4, 12,7, 34,8 и 81,4% соответственно (р=0,0000005). Прямое повреждающее воздействие химиотерапии и лучевой терапии на яичники заключается в торможении выхода фолликуллов из фазы покоя, задержке развития фолликулов на ранних стадиях (до стадии овуляции) и в гибели примордиальных фолликулов. Последний вид повреждения находится в прямой корреляции с возрастом больных и в старших возрастных группах почти у всех вызывает стойкую аменорею [2]. Тесное функциональное взаимодействие между гранулезными клетками и ооцитами не позволяет различить, на какие из этих клеток воздействуют в первую очередь цитотоксические агенты и является ли смерть одних клеток результатом атрофии других. От момента активации примордиального фолликула в яичнике женщины до овуляции проходит 85 дней. Чтобы обеспечить обычный менструальный цикл, в яичниках должно одновременно находиться несколько активизировавшихся примордиальных фолликулов. Это означает, что ооциты этих фолликулов вышли из фазы покоя, в них происходит репликация ДНК и при воздействии на них алкилирующих агентов или лучевой терапии все клетки активизировавшихся примордиальных фолликулов будут повреждены. Когда активные примордиальные фолликулы разрушены в результате воздействия цитостатических препаратов, наступает аменорея. Если общее количество примордиальных фолликулов становится ниже минимально необходимого для поддержания менструального цикла, аменорея становится постоянной и необратимой. Поскольку число примордиальных фолликулов уменьшается с возрастом, становится понятным увеличение частоты стойкой аменореи с повышением возраста женщин. При большинстве современных программ лечения лимфомы Ходжкина за 85 дней больные успевают получить 3-4 цикла полихимиотерапии и при использовании в циклах алкилирующих препаратов за этот срок оказываются поврежденными все активизировавшиеся до начала лечения примордиальные фолликулы. Из приведенных данных следует, что защита яичников на время цитостатической терапии у женщин фертильного возраста лучше всего достигается при задержке примордиальных фолликулов в фазе покоя. В последнее десятилетие для защиты яичников у женщин, получающих химиотерапию, стали использовать низкодозированные эстроген-гестагенные препараты (комбинированные оральные контрацептивы - КОК) [16, 17]. C 2000 г. в РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН для защиты функции яичников стали использовать КОК, преимущественно регулон, сначала в цикловом, а с 2000 г. в непрерывном режиме во время проведения химиотерапии. Отмена КОК производится под наблюдением гинеколога. Сначала на 6 мес больная переводится на цикловой режим с последующей отменой препарата. Среди женщин репродуктивного возраста во время проведения полихимиотерапии по схеме CVPP получали КОК 28 женщин и 43 проводили лечение без защиты КОК. Менструальный цикл не восстановился у 31,7% женщин, получавших КОК, и у 50,6% не получавших КОК (р=0,04). При лечении по программе BEACOPP защиту КОК получали 33 женщины, а 6 отказались от их приема. Из 33 женщин, принимавших КОК, цикл восстановился у 19 (57,6%), а из 6 больных, не принимавших КОК, - ни у одной (р=0,008). Для более корректного сравнения из группы женщин, получавших КОК, были отобраны больные тех же возрастных групп, что и 6 женщин, отказавшихся от КОК. В этой группе из 15 женщин менструальный цикл восстановился у 10 (66,7%; р=0,003). Аналогичные данные приводит GHSG - аменорея статистически значимо чаще (р=0,0002) развивается у женщин, не принимавших КОК во время лечения, в возрасте старше 30 лет (р=0,0065) и у получавших терапию эскалированными циклами BEACOPР (р=0,0066) [17]. Таким образом, учитывая высокую курабельность лимфомы Ходжкина, предполагающую выздоровление большинства больных, в настоящее время при выборе программы лечения необходимо учитывать риск возможных поздних осложнений, отдавать предпочтение программам, обладающим высокой эффективностью и низкой токсичностью, а также шире использовать различные протекторы, в том числе и КОК, для защиты яичников. Учитывая доказанное отсутствие отрицательного влияния беременности и родов на течение лимфомы Ходжкина, проведенного лечения на здоровье родившихся детей и молодой возраст большинства пациенток, целесообразно отказаться от существовавшей до последнего времени тактики запрещения родов. Целесообразно обсуждать с пациентками лишь наиболее благоприятные для родов у этих женщин сроки наступления беременности - через 3-5 лет после окончания лечения, когда риск рецидива становится минимальным, а иммунная система женщины восстанавливается.

About the authors

E A Demina

I V Pylova

R G Shmakov

E E Perilova

References

Supplementary files