Sovremennye vozmozhnosti lecheniya kolorektal'nogo raka

Abstract

В структуре онкологической заболеваемости колоректальный рак КРР прочно занимает второе-третье место в большинстве экономически развитых стран мира как у мужчин, так и у женщин. За последние 20 лет рак толстой кишки переместился в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации с 6-го на 3-е место. В связи с этим ознакомление врачей общего профиля с клинической картиной КРР и методами диагностики приобретает особую актуальность, тем более что контингент больных раком толстой кишки, состоящий на учете в онкологических учреждениях, увеличился более чем в два раза.

Full Text

Статистические данные Анализ публикаций последних лет свидетельствует о неуклонной тенденции к росту заболеваемости колоректальным раком (КРР) во всем мире. Согласно прогнозам в первые десятилетия наступившего тысячелетия рак данной локализации возникнет у каждого 16-17-го жителя планеты. В структуре онкологической заболеваемости КРР прочно занимает второе-третье место в большинстве экономически развитых стран мира как у мужчин, так и у женщин. По данным ВОЗ, в мире ежегодно регистрируется более 500 тыс. случаев КРР. Наибольшая заболеваемость отмечается в США, Канаде, странах Западной Европы и России. Менее выражен рост заболеваемости в странах Азии и Африки. В Великобритании рак прямой кишки составляет 15% всех злокачественных опухолей, уступая лишь раку легкого. В США в 2000 г. зарегистрировано 130 200 случаев рака прямой и ободочной кишки, при этом умерло 56 300 больных, 93% приходится на лица старше 50 лет. Колоректальный рак занимает второе место в структуре женской онкологической заболеваемости, уступая лишь раку молочной железы, и третье место в структуре мужской заболеваемости после рака предстательной железы и легкого (P.F.Engstrom, Clinical Oncology, 2000). Необходимо отметить, что наиболее выражено увеличение числа больных КРР среди населения стран с исходно низкими показателями заболеваемости. В Японии до 1947 г. темп прироста колоректального рака составлял 3-4% в год, а с 1960 по 1977 г. - 113% у мужчин и 78% у женщин. На сегодняшний день статистические данные свидетельствуют о том, что в России КРР занимает одну из ведущих позиций. За последние 20 лет рак толстой кишки переместился в структуре онкологической заболеваемости населения Российской Федерации с 6-го на 3-е место. В России в 1999 г. среди заболевших злокачественными новообразованиями мужчин КРР составил 8,7%, прочно занимая 3-е место после рака легкого (26,5%) и желудка (14,2%). Среди заболевших женщин соответственно 11,1% вслед за раком молочной железы (18,3%) и кожи (13,7%) [Н.Н.Трапезников, Е.М.Аксель, 1999; В.В.Старинский и соавт. 1998 г.]. В последующих публикациях [В.Г.Ивашкин, 1999] отмечается, что заболеваемость этой формой рака выходит на 2-е место после рака легких у мужчин и после рака молочной железы у женщин. За период с 1989 по 1996 г. отмечено увеличение темпов прироста стандартизованных показателей заболеваемости раком ободочной (до 13,9 и 15,7% соответственно у мужчин и женщин) и прямой кишки (8,2 и 2,2%) [Е.М.Аксель, Н.М.Бармина, 1999]. Мужчины заболевают раком прямой кишки в 1,5 раза чаще, чем женщины. Наибольший удельный вес рака обеих локализаций отмечен в возрасте старше 60 лет у мужчин (6,4% и 5,8%) и женщин (9,8% и 7,0%) (Н.Н. Трапезников, Е.М. Аксель, 1999; В.В.Старинский и соавт., 1998 г.). В структуре смертности от злокачественных новообразований на долю рака ободочной кишки приходится 4,3% у мужчин и 7,9% у женщин, прямой кишки - 4,2 и 6,1% соответственно. В динамике, с 1989 по 1996 г. в структуре умерших от онкологических заболеваний увеличилась доля рака ободочной кишки у мужчин с 3,5 до 4,3%, у женщин - с 7,0 до 7,9%. Практически не изменилась доля рака прямой кишки у лиц обоего пола, оставаясь с небольшими колебаниями на уровне 4-6% (М.И. Давыдов, Е.М. Аксель,2002 г.). Тревожным является тот факт, что на 100 вновь выявленных больных раком ободочной и прямой кишки приходится более 70 умерших, из них на 1-м году с момента установления диагноза около 40%. Данное обстоятельство обусловлено тем, что при первичном обращении пациентов к врачу запущенные формы рака (III-IV стадии) диагностируются у 71,4% больных раком ободочной кишки и у 62,4% - в случаях заболевания раком прямой кишки (М.И.Давыдов, Е.М.Аксель, 2002 г.). Приведенные статистические данные свидетельствуют о том, что в России КРР в структуре онкологической заболеваемости занимает одну из ведущих позиций, сохраняя при этом высокий процент запущенных форм КРР. В связи с этим ознакомление врачей общего профиля с клинической картиной КРР и методами диагностики приобретает особую актуальность, тем более что контингент больных раком толстой кишки, состоящий на учете в онкологических учреждениях, увеличился с 1980 г. по 1996 г. более чем в два раза (с 32 до 73 тыс.). Патологическая анатомия опухолей ободочной и прямой кишки С гистогенетической точки зрения опухоли толстой кишки представляют собой гетерогенную клеточную популяцию, отдельные представители которой обладают способностью дифференцироваться в различных направлениях. В связи с этим очевидно стремление специалистов-онкоморфологов к разработке оптимальных гистологических классификаций опухолей человека, отражающих, с одной стороны, их гистогенетическую принадлежность, а с другой - выделение различных нозологических форм, имеющих неравноценную клиническую (в том числе прогностическую) значимость. В настоящее время в онкологической практике общепринята Международная гистологическая классификация опухолей кишечника (J. Jass и соавт.; L.H. Sobin, WHO, 1989). При микроскопическом (гистологическом) изучении КРР самой распространенной нозологической формой является аденокарцинома. В Международной гистологической классификации ВОЗ рекомендуется указывать степень ее гистологической дифференцировки, которая бывает высоко-, умеренно- и низкодифференцированной. Аденокарцинома разной степени дифференцировки встречается в 75-80% наблюдений. На втором месте по частоте встречаемости стоит слизистая аденокарцинома (до 10-12%). Следующими гистологическими формами является перстневидно-клеточный рак (до 3-4%) и плоскоклеточный рак (до 2%). Доброкачественные и злокачественные опухоли мезенхимальной природы (липомы, нейрофибромы, шванномы, лейомиосаркомы и др.) встречаются в толстой кишке примерно от 0,5 до 3% всех новообразований. Наиболее часто они локализуются в прямой и слепой кишке, остальные отделы толстой кишки поражаются реже. Лейомиосаркомы необходимо дифференцировать от так называемых гастроинтестинальных стромальных опухолей (GISTs). Этот термин (GIST) используется в настоящее время для обозначения специфической группы желудочно-кишечных мезенхимальных опухолей, которые ранее обозначались как лейомиомы, клеточные лейомиомы, лейомиобластомы и лейомиосаркомы. Верификация GISTs основана на использовании иммуногистохимического определения рецептора тирозинкиназной активности с-kit онкопротеина (СD-117) и СD-34. Для лейомиосарком характерны отсутствие перечисленных маркеров и положительная реакция на десмин. Следует отметить, что около 30% GISTs имеют клинически злокачественное течение с развитием отдаленных метастазов в печень, легкие и кости. В заключение необходимо еще раз подчеркнуть, что морфологическое определение гистологического типа опухолей толстой кишки иногда вызывает объективные трудности у патологоанатома. В подобных случаях следует широко использовать дополнительные морфологические методы исследования, а именно иммуногистохимию и электронную микроскопию. Рак прямой кишки Рак прямой кишки, составляя 2-10% всех злокачественных новообразований, 25-30% опухолей желудочно-кишечного тракта и 40-45% колоректального рака, по темпам прироста вышел на первое место в большинстве развитых стран. Наибольший рост заболеваемости отмечается в США, Канаде, странах Западной Европы и в России. Классификация рака прямой кишки Предложено большое количество классификаций колоректального рака. Следует подчеркнуть, что в зарубежной научной литературе для стадирования опухолевого процесса и определения клинического прогноза широко используется классификация C.E.Dukes (1958 г.) и ее модификация (классификация Aster, Coller, 1953). Среди отечественных хирургов используется классификация рака прямой кишки, предложенная еще в 1956 г., с разделением на 4 стадии опухолевого процесса. С учетом ряда конкретных уточнений в отделении проктологии РОНЦ РАМН данная классификация используется в следующем виде: I стадия - подвижная опухоль или язва до 2 см в диаметре, растущая в пределах слизистого и подслизистого слоя прямой кишки. Регионарных метастазов нет. II стадия - опухоль или язва до 5 см в диаметре, занимающая менее 1/2 окружности просвета кишки, не выходит за пределы ее стенки (наружного мышечного слоя). При этом: IIа стадия - без регионарных метастазов, IIб стадия - с наличием регионарных метастазов. III стадия - опухоль или язва более 5 см в диаметре, занимающая более 1/2 окружности просвета кишки, прорастающая все слои ее стенки с инфильтрацией или без инфильтрации параректальной клетчатки. При этом: IIIа стадия - без регионарных метастазов, IIIб стадия - с наличием регионарных метастазов. IV стадия - обширная неподвижная опухоль, прорастающая окружающие органы и ткани, или опухоль любых размеров при наличии отдаленных метастазов. При этом: IVа стадия - без отдаленных метастазов, IVб стадия - опухоль любых размеров при наличии отдаленных метастазов. Широкое распространение получила Международная классификация рака прямой кишки, предложенная Международным противораковым союзом с использованием символов TNM (шестое издание 2002 г. Tumor, Nodulus, Metastases). Клиника и диагностика рака прямой кишки Клинические симптомы рака прямой кишки и степень их проявления определяются размерами, степенью инвазии, формой роста и локализацией опухоли, а также сопутствующими осложнениями и характером метастазирования. По мере роста и метастазирования опухоли симптомы заболевания становятся все более разнообразными, а степень их выраженности возрастает. В зависимости от патогенетического механизма целесообразно различать следующие клинические симптомы: 1. Первичные, или местные, - обусловленные наличием опухоли в прямой кишке. 2. Вторичные - обусловленные ростом опухоли, что приводит к нарушению проходимости и расстройству функции кишечника. 3. Симптомы, обусловленные прорастанием опухоли в соседние органы, а также сопутствующими раку осложнениями и метастазированием. 4. Общие - вызванные общим воздействием на организм раковой болезни. Несмотря на большое разнообразие симптомов, специфичных только для рака прямой кишки симптомов нет. На ранних стадиях развития опухолевого процесса местные симптомы (первичные) чаще всего выражены нерезко, могут проявляться лишь периодически и не привлекают к себе должного внимания больного и врача. Первичные симптомы - патологические выделения из кишки в виде крови и слизи. Кровь в кале первоначально появляется в виде прожилок. По мере роста и травматизации опухоли количество выделяемой крови может увеличиться. Кровь при этом темная или черная (измененная), почти всегда перемешана с каловыми массами либо предшествует калу. На поздних стадиях болезни может приобретать зловонный запах или выделяться в виде кровяных сгустков. Слизь при раке прямой кишки в чистом виде выделяется очень редко. Более характерно выделение слизи с прожилками крови, чаще с сукровичными выделениями либо на более поздних стадиях с примесью гнойно-кровянистой жидкости или гноя со зловонным запахом. Наличие крови или, что более характерно, крови и слизи в кале больного есть прямое показание к пальцевому исследованию прямой кишки и ректоскопии. Наличие у больного геморроя с кровотечениями, острой и хронической анальной трещины, хронического парапроктита и других заболеваний перианальной области, анального канала и прямой кишки со схожей клинической картиной (примесь крови в кале) не может являться противопоказанием для выполнения указанных диагностических манипуляций. Следует всегда помнить о возможности одновременного развития двух и более заболеваний у одного больного. Такой подход может позволить выявить опухоль на ранней стадии болезни. С ростом опухоли локальная симптоматика становится более выраженной - выделение крови из прямой кишки усиливается, часто появляются сгустки, однако, как правило, профузных кровотечений не бывает. Может измениться форма испражнений - лентовидный кал, появляется чувство инородного тела в прямой кишке. Вторичные симптомы проявляются, когда опухоль достигает значительных размеров, патогенетически обусловлены сужением просвета прямой кишки и ригидностью стенок, в редких случаях бывают первыми и единственными симптомами заболевания. При раке, локализующимся в ректосигмоидном отделе прямой кишки, преобладают симптомы обтурационной кишечной непроходимости разной степени выраженности, вплоть до завершенной. Прежде всего это нарушение пассажа каловых масс по кишечнику: запоры, вздутие живота, урчание в животе, усиленная перистальтика, в запущенных случаях сопровождающееся спастическими болями в животе. Часто стойкие запоры сменяются периодическими поносами. Механизм этого явления связан с тем, что плотные каловые массы не проходят через суженный просвет прямой кишки, что в свою очередь приводит к уменьшению всасывания воды, повышению секреторной деятельности и усилению перистальтики толстой кишки. При таком ложном поносе твердая часть кала не проходит через опухолевый канал и постепенно накапливается в толстой кишке выше опухоли. Без лечения может развиться обтурационная кишечная непроходимость, перфорация кишки выше опухоли от перерастяжения и как следствие - каловый перитонит. При прорастании опухолью кишечной стенки и врастании в соседние структуры и органы появляются другие симптомы. Опухоль, расположенная в нижних отделах прямой кишки, может распространяться на заднепроходной канал, на предстательную железу у мужчин и на влагалище у женщин. В этих случаях больные могут испытывать боли в области анального прохода, копчика, крестца и даже в поясничной области. У мужчин возможны затруднения при мочеиспускании. При раке верхнеампулярного и ректосигмоидного отдела прямой кишки у мужчин опухоль может прорастать в стенку мочевого пузыря. Клинические проявления в этом случае возникают лишь при образовании ректовезикального свища. У таких больных отмечается лихорадка в связи с развитием восходящей инфекции мочевых путей. При мочеиспускании через уретру выделяются газы, иногда кал. Может отмечаться обратная картина выделение мочи через прямую кишку, иногда присутствует и то и другое. У женщин при прорастании в матку клинических проявлений не возникает. При прорастании задней стенки влагалища может образоваться ректовагинальный свищ, при этом из влагалища выделяются кал и газы. В прямой кишке происходит постоянная травматизация опухоли каловыми массами, что в свою очередь может привести к возникновению воспаления в самой опухоли с переходом на окружающие ткани. В этих случаях появляются симптомы, характерные для перифокального воспаления, тазового абсцесса (при локализации в ампулярном отделе), абсцесса брюшной полости, перфорации кишки в зоне самой опухоли и как следствие перитонита (при локализации в ректосигмоидном отделе), а также свищи: ректовезикальный, ректовагинальный, ректопромежностный. Симптомы, характерные для перечисленных нозологий, в подавляющем большинстве случаев при раке прямой кишки присутствуют одновременно с первичными и симптомами, обусловленными сужением просвета прямой кишки. Это позволяет многим авторам отнести данные проявления раковой болезни к осложнениям рака прямой кишки. Метастазы рака прямой кишки в печени встречаются наиболее часто, не имеют характерных клинических проявлений, лишь при значительном поражении печени можно видеть увеличение этого органа. При локализации узлов в области ворот печени в ряде случаев бывает желтуха. При абсцедировании метастазов в печени развивается клиническая картина абсцесса печени. Общие симптомы - нарушение общего состояния больных: похудание, слабость, снижение трудоспособности, утомляемость, анемия, землистый цвет лица, снижение тургора и сухость кожи возникают лишь при распространенном опухолевом процессе, в начальных же стадиях состояние практически не изменяется. Диагностика рака прямой кишки В отличие от рака ободочной кишки опухоли прямой кишки могут быть диагностированы с помощью простых «рутинных» методов: при наличии характерных жалоб и анамнеза заболевания проводится пальцевое, эндоскопическое, рентгенологическое исследование прямой кишки, морфологическое исследование материала, полученного при биопсии опухоли. При ректальном пальцевом исследовании можно выявить опухоль у 80% больных (С.А. Холдин, 1977; В.Л. Ривкин и соавт., 2001). Тем не менее более чем у 80% поступивших на стационарное лечение больных раком прямой кишки выявляют запущенные стадии заболевания - III-IV стадии. В связи с этим проблема ранней диагностики опухолевого процесса - одна из насущных в современной онкологии. Однако ради справедливости следует сказать, что скудная симптоматика на ранней стадии заболевания, сходство ее с различными заболеваниями толстой кишки, поздняя обращаемость пациентов за квалифицированной медицинской помощью, отсутствие онкологической настороженности у врачей общего профиля, отсутствие санитарно-просветительской работы являются определяющими факторами того, что только 30-40% пациентов в последующем подвергаются радикальному лечению (Л.А.Вашакмадзе и соавт., 1999). Существует ли на сегодняшний день реальная возможность диагностировать рак на ранних этапах или предотвратить его? Если предположить, что раковые опухоли развиваются из доброкачественных, часто бессимптомных аденоматозных полипов, можно считать, что удаление таких полипов есть единственный на данный момент метод профилактики КРР (В.Л. Ривкин и соавт., 2001). Выявление этих полипов возможно только при тотальной колоноскопии, которую первый раз следует выполнить у всех практически здоровых людей при достижении 40-50 лет. Если первая такая профилактическая колоноскопия не выявляет патологических изменений в толстой кишке, ее следует повторить через 3 года, а затем через 5 лет. Однако существуют и другие мнения о возможном развитии раковых опухолей на «неизмененной» слизистой оболочке толстой кишки (de novo). С уверенностью можно говорить лишь об облигатном предраке - наследственном семейном полипозе, хотя частота этого заболевания не столь велика и вряд ли может улучшить показатели ранней диагностики. Информация о факторах риска возникновения КРР рака весьма обширна и порой противоречива; однако ряд исследователей к таким факторам относят: • нарушение питания (употребление высококалорийной, жирной пищи); • злоупотребление алкоголем; • социальный статус и окружающая среда; • бытовые условия; • наследственность. Однако влияние этих факторов на возникновение рака лишь отчасти находит свое подтверждение. По сведениям международных онкологических регистров, частота рака прямой кишки значительно колеблется в странах с практически одинаковыми климатическими условиями, составом диеты и т.д., и нет достоверных различий в частоте возникновения рака прямой кишки у людей с разным социально-экономическим статусом, образованием и др. Учитывая данное обстоятельство, Американское проктологическое общество в 1999 г. предложило разделить все население на 3 группы риска. Группа низкого риска. Сюда входят лица старше 50 лет с отрицательным семейным анамнезом. Им необходимы проведение пробы на скрытую кровь и пальцевое исследование ежегодно, а также раз в 5 лет фиброколоноскопия или ирригоскопия. Группа среднего риска. Лица того же возраста, имеющие одного или нескольких родственников, страдающих раком толстой кишки. В этой группе скрининг нужно начинать с 40 лет по указанной схеме. Группа высокого риска. Это больные семейным полипозом, язвенным колитом или болезнью Крона. Этим больным необходима ежегодная колоноскопия начиная с 12-14 лет. Таким образом, только регулярное ознакомление населения с первыми признаками рака прямой кишки, только массовые пробы на скрытую кровь в кале и периодичность выполнения колоноскопии у группы лиц с высоким риском заболевания могут снизить частоту запущенных форм рака этой локализации и увеличить тем самым выживаемость больных. Начиная с середины 70-х годов ведутся активный поиск и внедрение в практику определения уровня так называемых опухолевых маркеров в сыворотке крови больного. Наиболее известным маркером рака толстой кишки является раковоэмбриональный антиген (РЭА), открытый в 1965 г. Gold и Freedman. Повышение уровня РЭА отмечается в запущенных стадиях опухолевого процесса. Высокий уровень маркера часто выявляется при метастазах в печени, реже - при локальном раке. Повышение уровня РЭА в плазме больного более чем в 2 раза по сравнению с исходным (послеоперационным) или показатель 10 нг/мл может считаться сигналом тревоги и требует углубленного обследования больного с целью выявления рецидива. Еще один широко определяемый маркер - СА-19-9 - имеет прогностическое значение при раке толстой кишки. Если его уровень превышает 37 нг/мл, риск смерти в течение 3 лет после операции увеличивается в 4 раза по сравнению с теми больными, у которых этот показатель отрицательный или более низкий. Принципиально новым методом является выявление маркеров присутствия в крови опухолевых клеток, что отражает высокую вероятность диссеминации процесса. С этой целью используется непрямая полимеразная цепная реакция, а субстратом может служить мРНК опухолеассоциированного антигена L6 либо карциноэмбрионального гена CGM2. Наибольшей специфичностью обладает L6. Отмечено, что таким способом удастся обнаружить мРНК L6 у 81,65% больных в предоперационном периоде (напомним, что РЭА выявляется не более чем в 60% случаев). У здоровых лиц выявить мРНК L6 не удается (N.R. Hall и соавт., 1994; V. Le Maire и соавт., 1998). Таким образом, универсального маркера, способствующего выявлению рака прямой кишки на ранней стадии процесса, до настоящего времени не найдено, но определенные успехи в этой области обнадеживают. Сложность ранней диагностики рака прямой кишки, как и остальных опухолей, заключается в отсутствии патогномоничных признаков «ранних» раков прямой кишки. Лишь в тех клинических ситуациях, когда появляются жалобы, характерные, как правило, для запущенного рака (тенезмы, запоры, выделения слизи, крови и др.), диагностика действительно становится проста. Перечисленные жалобы и пальцевое исследование прямой кишки позволяют с высокой долей вероятности диагностировать рак прямой кишки более чем у 2/3 больных. Пальцевое исследование дает опытному проктологу всестороннюю информацию и может определить дальнейшую тактику лечения. У женщин пальцевое исследование прямой кишки необходимо дополнять влагалищным. Это позволяет получить дополнительную информацию о распространенности опухоли в кишке и малом тазе. Пальцевое исследование у каждого больного должно быть дополнено ректоскопией. С ее помощью удается обследовать участок кишки длинной 30 см, это позволяет обнаружить опухоли, не доступные пальцевому исследованию, а также во всех случаях определить размеры опухоли по периметру кишки, степень сужения просвета, расстояние до нижней границы опухоли, что является крайне важным моментом для выбора объема оперативного вмешательства. Нижний полюс опухоли определяется либо от кожно-слизистой (переходной) складки, либо от уровня зубчатой линии (чаще используется зарубежными проктологами). При отсутствии стеноза ректороманоскопия позволяет определить протяженность опухоли и осмотреть вышележащие отделы прямой кишки, кроме того, произвести биопсию, получить материал для морфологического исследования. Морфологическое подтверждение диагноза даже при самой характерной картине рака прямой кишки обязательно. Биопсию целесообразно проводить в конце исследования из края опухоли. В случае отрицательного ответа биопсию необходимо повторить. Современные возможности компьютерной техники позволяют в настоящее время провести компьютерную реконструкцию внутренней поверхности кишки без эндоскопического исследования. Метод получил название виртуальной компьютерно-томографической (КТ) колоноскопии. С помощью пальцевого исследования прямой кишки, ректоскопии, морфологического исследования биопсийного материала удается установить правильный, верифицированный диагноз рака прямой кишки у 80% больных. Ректоскопия хотя и является основным методом диагностики рака прямой кишки, не позволяет судить о степени прорастания опухоли, а в случаях стеноза и о протяженности опухолевого поражения. Кроме того, необходимо помнить, что синхронный рак прямой и ободочной кишки не редкость, встречается у 1,5-2% больных, по этому у всех больных раком прямой кишки должны быть обследованы все отделы толстой кишки для исключения второго рака и других патологических изменений в ободочной кишке. Для этой цели пригодны как колоноскопия, так и ирригоскопия. Это не конкурирующие, а взаимодополняющие методы. Все изложенные методы позволяют судить о степени местного распространения опухоли либо субъективно (пальцевое исследование) на основании собственного опыта, либо косвенно. С целью уточнения распространенности опухолевого процесса в малом тазе, а именно выхода опухоли за пределы стенки кишки, выявления метастазов в лимфатических узлах применяют дополнительные методы исследования (трансабдоминальная ультразвуковая томография, лимфография, магнитно-резонансная томография, лапароскопия, пневмопельвиоскопия), информативность которых различна. Одним из самых информативных методов определения глубины опухолевой инвазии стенки кишки и поражения регионарных лимфатических узлов является трансректальное ультразвуковое исследование (ТРУЗИ). Диагностическая эффективность эндоректальной ультразвуковой томографии особенно высока на ранних стадиях опухолевого процесса (Т1-Т2). В этих случаях опухоль визуализируется как образование с отражениями низкой интенсивности, занимающее часть окружности кишки. При этом четко определяются наружные границы опухоли и степень инфильтрации различных слоев стенки кишки. Установлено, что эндоректальное ультразвуковое исследование позволяет дифференцировать опухоли, локализующиеся в пределах слизистого и подслизистого слоев от новообразований, инфильтрирующих мышечный слой стенки кишки. Наш собственный опыт (В.Н. Шолохов, 1999) показал высокую информативность ультразвуковой ректоскопии при оценке степени местного распространения опухолей прямой кишки. Чувствительность метода при дифференциальной диагностике локализованных и местно-распространенных новообразований составила 91%, специфичность - 89%. Для выявления метастазов в легких выполняется рентгенография грудной клетки в двух проекциях, при необходимости рентгеновская томография, рентгенокомпьютерная томография. Одним из наиболее информативных из доступных методов выявления отдаленных метастазов в печени и забрюшинных лимфатических узлах является компьютерная томография. С ее помощью выявляют метастазы в печени, воротах печени размерами более 1 см, портальных, парааортальных лимфатических узлах. Приблизительно такую же информативность при выявлении метастазов в печени имеет трансабдоминальная ультразвуковая томография. С ее помощью возможно обнаружить очаги в печени размером до 1 см у 80-85% больных. Метод также позволяет выполнить прицельную тонкоигольную чрескожную пункцию очагового образования. Выявление микрометастазов в регионарных и отдаленных лимфатических узлах, определение субклинических метастазов в печени, диссеминации по брюшной полости при КРР имеют огромное значение как в тактическом, так и в прогностическом плане. Однако возможности дооперационной диагностики микрометастазов существенно ограничены. Значительно облегчить задачу может использование радиоиммунологического метода. Метод основан на избирательном накоплении в опухоли моноклональных антител (МКАТ). Антитела вводят больному в течение 2-3 нед перед операцией под прикрытием препаратов йода для защиты щитовидной железы. В дальнейшем участки повышенного накопления антител (опухолевая ткань) могут быть локализованы с помощью ручного γ-детектора. Одним из наиболее чувствительных и информативных методов выявления «маленьких» опухолей, рецидивов, микрометастазов является позитронно-эмиссионная томография (PET). PET позволяет дифференцировать метастатическое поражение лимфатических узлов от лимфаденопатий другой природы, что невозможно сделать при использовании КТ, а также может успешно применяться для определения распространенности первичной опухоли. Метод представляет собой разновидность сканирования с использованием меченного радиоактивным изотопом производного глюкозы. Современная стратегия лечения больных раком прямой кишки (алгоритм выбора метода лечения) После завершения клинического обследования определяются как характер и объем оперативного вмешательства, так и выбор оптимального метода лечения. Определяющим в выборе характера оперативного вмешательства является соблюдение двух принципиальных положений - обеспечение максимального радикализма оперативного вмешательства, т. е. удаление опухоли вместе с зонами регионарного метастазирования в единой фаcциально-футлярной капсуле (блоке), и стремление обеспечить максимальную физиологичность выполняемых операции. Эти два положения составляют главное стратегическое направление в выборе объема и характера оперативного вмешательства. Среди многочисленных факторов, определяющих характер и объем оперативных вмешательств и в первую очередь органосохраняющих, основополагающая роль принадлежит степени местного распространения опухолевого процесса (стадия заболевания) и уровню локализации опухоли в прямой кишке. С учетом этих факторов весь спектр оперативных вмешательств на прямой кишке условно можно разделить на две категории - с сохранением и без сохранения сфинктерного аппарата прямой кишки. Причем в последние годы повсеместно в крупных онкопроктологических клиниках отчетливо прослеживается тенденция к увеличению количества органосохраняющих операций. Аналогичная закономерность отмечается и в РОНЦ им. Н.Н.Блохина, где за последние годы процент сфинктеросохраняющих операций возрос до 70,1%. Безусловно, что расширение показаний к органосохраняющим операциям должно идти параллельно с формированием четких критериев к их выполнению на основе сравнительного анализа отдаленных результатов лечения, частоты локорегионарных рецидивов; освоением и внедрением сшивающих аппаратов, внедрением комбинированных и комплексных программ лечения, повышающих аблястичность оперативных вмешательств. В этом контексте следует сказать, что накопленный клинический опыт крупнейших онкопроктологических клиник позволяет достаточно четко сформулировать показания как к выполнению сфинктеросохраняющих операций, так и к оперативным вмешательствам с удалением сфинктерного аппарата в зависимости от уровня локализации опухолевого процесса в прямой кишке и стадии заболевания. Основываясь на результатах лечения более 900 больных раком прямой кишки, нам представляется возможным сформулировать следующие показания к выбору оптимального метода лечения больным раком прямой кишки с учетом основных прогностических факторов (локализации и степени местного распространения опухолевого процесса). Рак ректосигмоидного и верхнеампулярного отдела прямой кишки • При локальном опухолевом процессе (размеры опухоли не более 5 см) и отсутствии данных о метастатическом поражении регионарных лимфатических узлов хирургический метод является методом выбора, и оперативное вмешательство выполняется в объеме чрезбрюшной резекции. • При размерах опухолевого процесса более 5 см и подозрении на метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов показано комбинированное лечение с неоадъювантной лучевой терапией. Рак среднеампулярного отдела прямой кишки Методом выбора при любой степени местного распространения опухолевого процесса является комбинированное лечение с предоперационной лучевой терапией. Особенно показано применение комбинированного метода лечения при планировании сфинктеросохраняющих операций. Рак нижнеампулярного отдела При любой степени местного распространения опухолевого процесса показано применение предоперационной и термолучевой терапии (при наличии аппаратов для проведения локальной СВЧ-гипертермии) в плане комбинированного лечения. Хирургический метод лечения должен иметь ограниченное применение и выполняться лишь при осложненном опухолевом процессе. Факторы прогноза при раке прямой кишки Критерием оценки эффективности метода лечения онкологических заболеваний принято считать 5-летнюю выживаемость. Этот показатель для хирургического метода лечения рака прямой кишки в течение последних десятилетий не изменяется и составляет 50-63% (В.Д. Федоров, 1987; Р.А. Мельников и соавт., 1989). Оценку отдаленных результатов лечения следует проводить с учетом размера опухоли, ее локализации, глубины инвазии опухоли в стенку кишки, наличия или отсутствия метастатического поражения регионарных лимфатических узлов, степени дифференцировки опухолевых клеток и ряда других факторов. Фактически единственным фактором прогноза при раке прямой кишки, роль которого не дискутируется в литературе, а признается единодушно, является метастатическое поражение регионарных лимфатических узлов На основании анализа индивидуальной оценки прогноза путем сопоставления двух групп больных (с благоприятным прогнозом, проживших более 5 лет, и с неблагоприятным прогнозом - умерли в сроки до 5 лет после операции) были рассчитаны коэффициенты информативности по Шеннону. Наиболее высокими оказались коэффициенты значимости для регионарных метастазов и степени морфологической дифференцировки опухоли. Следует отметить, что ни один из перечисленных факторов не позволяет объяснить, почему даже при сходных клинических и морфологических признаках, а также объеме и характере оперативного вмешательства эффективность лечения оказывается различной: одни пациенты живут 5 лет и более, другие же погибают в ранние сроки после лечения от прогрессирования заболевания. Рак ободочной кишки Особенности клинического течения рака ободочной кишки Клинические проявления рака ободочной кишки во многом зависят от локализации злокачественного новообразования, степени распространения опухолевого процесса и наличия осложнений, отягчающих течение основного заболевания. Наиболее частые симптомы: боли в животе, нарушение моторно-эвакуаторной функции кишки, наличие патологических выделений с калом, изменение общего состояния больного и, наконец, наличие пальпируемой опухоли в брюшной полости. Боли в животе являются одним из наиболее частых симптомов рака ободочной кишки и отмечаются более чем у 80% пациентов. В наших клинических наблюдениях при правосторонней локализации опухоли боли как один из первых симптомов рака ободочной кишки встречались в 2-3 раза чаще, чем при раке левой половины. Опухоли ободочной кишки могут длительное время протекать без болевого синдрома, и только при распространении новообразования за пределы кишечной стенки и переходе на париетальную брюшину и окружающие органы появляются боли, интенсивность и периодичность которых может быть различной. Для злокачественных новообразований правой половины ободочной кишки характерно сочетание болевого синдрома, гипертермической реакции, лейкоцитоза и ригидности мышц передней брюшной стенки. Клинические проявления заболевания напоминают деструктивный аппендицит, и правильный диагноз удается установить только во время ревизии органов брюшной полости в процессе хирургического вмешательства. Анализ клинического течения рака правой половины ободочной кишки, проведенный в ГУ РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН, показал, что почти в 60% случаев наличие опухоли сопровождается болями в правых отделах живота, кишечными расстройствами, гипертермией, наличием симптомов интоксикации и анемией. Такое сочетание клинических симптомов является характерным для токсико-анемической формы рака ободочной кишки. Скопление каловых масс проксимальнее опухоли сопровождается усилением процессов гниения и брожения, приводя к вздутию живота с задержкой стула и газов. В тех случаях, когда течение опухолевого процесса осложняется развитием явлений кишечной непроходимости, в клинической картине больных раком ободочной кишки преобладают такие симптомы, как вздутие живота с затрудненным отхождением кала и газов, тошнота, отрыжка, рвота. В большинстве наблюдений боли носят приступообразный характер. Одними из довольно частых и сравнительно ранних клинических проявлений рака ободочной кишки, отмечаемых многими клиницистами, являются патологические выделения из прямой кишки. К таковым относят выделение слизи, крови, гноя. Наиболее часто патологические примеси в кале отмечены при левосторонней локализации опухоли в ободочной кишке, нежели при расположении опухоли в правой половине (62,4 и 18,5% соответственно). Наличие патологических выделений из прямой кишки не всегда напрямую связано с опухолевым поражением толстой кишки. Одним из симптомов, свидетельствующих о далеко зашедшем опухолевом процессе, является пальпируемая через брюшную стенку опухоль. Частота этого симптома колеблется от 40 до 60%. Анализируя изложенное, можно констатировать, что клинические проявления начальных форм рака ободочной кишки являются более характерными для так называемых фоновых заболеваний. Тем не менее любой из перечисленных выше симптомов (боль, кишечные расстройства, наличие патологических примесей в стуле) является основанием для детального обследования больного. Анализ клинического течения рака ободочной кишки свидетельствует о значительном проценте диагностических ошибок (до 35%), приводящих к необоснованной госпитализации в общетерапевтические и инфекционные клиники для лечения анемии неясной этиологии, дизентерии и др. Высоким остается процент больных, госпитализируемых в хирургические стационары по экстренным показаниям на высоте обтурационной кишечной непроходимости, что никак нельзя расценивать как раннее проявление рака ободочной кишки. А.М.Ганичкиным выделены следующие клинические формы рака ободочной кишки: • токсико-анемическая, характеризующаяся различной степенью выраженности анемией, общими симптомами, интоксикацией; • обтурационная, характеризующаяся появлением признаков нарушения проходимости кишечника и сопровождающаяся приступообразными болями в животе, урчанием и усиленной перистальтикой, задержкой стула и плохим отхождением газов; • энтероколитическая форма, сопровождающаяся вздутием живота, чередованием поносов с запорами, наличием патологических примесей в кале, тупыми, ноющими болями в животе; • псевдовоспалительная форма, характеризующаяся малой выраженностью кишечных расстройств на фоне признаков воспалительного процесса в брюшной полости; опухолевая (атипичная) форма, для которой не характерны общие симптомы, нарушение проходимости кишечника, при определяемой пальпаторно опухоли в брюшной полости; • диспепсическая форма, характерными признаками которой являются симптомы желудочного дискомфорта (тошнота, отрыжка, чувство тяжести в эпигастральной области), сопровождающиеся болями, локализующимися преимущественно в верхнем этаже брюшной полости. Необходимо подчеркнуть, что выделение клинических форм в известной степени условно и главным образом характеризует ведущий симптомокомплекс. Тем не менее знание проявлений рака ободочной кишки позволяет заподозрить наличие опухоли даже в тех случаях, когда заболевание протекает с незначительно выраженными кишечными расстройствами. Осложненные формы рака ободочной кишки К осложнениям, довольно часто сопутствующим раку ободочной кишки и оказывающим непосредственное влияние на течение заболевания и прогноз опухолевого процесса, относятся кишечная непроходимость различной степени выраженности, перифокальный воспалительный процесс, перфорация опухоли, кишечное кровотечение, а также распространение опухоли на окружающие органы и ткани. Частота развития кишечной непроходимости у больных раком ободочной кишки зависит от многих причин и составляет, по данным литературы, от 10 до 60% . Столь выраженные различия в частоте этого осложнения во многом обусловлены тем обстоятельством, что подавляющее большинство больных с осложненным течением опухолевого процесса попадают в скоропомощные хирургические стационары, а не в специализированные лечебные учреждения. В ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина внутриопухолевое и перифокальное воспаление, подтвержденное как клиническими проявлениями, так и результатами гистологического исследования, наблюдали у 91 (14,3%) больного раком ободочной кишки из 636. Проведенные клинико-бактериологические исследования установили, что в основе этого осложнения лежит инфицирование опухоли и окружающих тканей условно-патогенной микрофлорой в сочетании с трофическими изменениями стенки кишки и нарушением микроциркуляции. Перфорация кишечной стенки и кровотечение из распадающейся опухоли являются наиболее грозными осложнениями этого заболевания. Длительный стаз кишечного содержимого на фоне хронической кишечной непроходимости в сочетании с трофическими расстройствами стенки кишки приводит к образованию пролежней и перфорации. Диагностика рака ободочной кишки и оценка степени распространения опухолевого процесса Совершенствование методов клинического обследования больного с применением современной рентгенологической и эндоскопической техники, использование широкого арсенала скрининговых методов диагностики до последнего времени существенно не улучшил раннее выявление рака ободочной кишки. Анализ, проведенный в ГУ РОНЦ РАМН им. Н.Н.Блохина, показал, что более 70% обследованных в центре больных раком ободочной кишки на момент госпитализации имели III и IV стадии заболевания. Только 15% из них обратились к специалисту в сроки до 2 мес с момента появления первых симптомов заболевания. Менее чем у половины из осмотренных больных диагноз был установлен в сроки до 2 мес от начала заболевания, а у каждого четвертого для выяснения характера заболевания потребовалось более полугода. Встречающиеся довольно часто диагностические ошибки у ряда больных приводили к выполнению необоснованных хирургических вмешательств. Диагноз рака ободочной кишки устанавливают на основании рентгенологического и эндоскопического исследований. Не менее важным методом физикального обследования больного является пальпация живота, позволяющая не только выявить опухоль в брюшной полости, но и оценить ее консистенцию, размеры, мобильность. По данным ряда авторов, в 60-70% случаев опухоль толстой кишки доступна пальпации. Рентгенологическое исследование наряду с колоноскопией является ведущим в диагностике рака ободочной кишки. При выполнении ирригоскопии возможно также выявить синхронные опухоли толстой кишки. Последнее обстоятельство является важным еще и потому, что при стенозирующем характере роста новообразования эндоскопическое исследование не позволяет до операции оценить состояние вышележащих отделов толстой кишки. Эндоскопическое исследование позволяет наряду с визуализацией злокачественной опухоли получить материал для гистологического исследования, являющегося необходимым атрибутом предоперационной диагностики злокачественного новообразования. Другим важным аспектом диагностической задачи является определение степени распространения опухолевого процесса. Программа обследования больного до операции кроме традиционных общепринятых методов включает специальные рентгенологические, радиоизотопные методы, методики радионуклидной диагностики, а также радиоиммуновизуализацию первичной опухоли и ее метастазов. Радионуклидные методы диагностики и оценки степени распространения КРР в повседневной практической работе лечебных учреждений используются достаточно редко. Одним из таких методов является позитивная сцинтиграфия, основанная на использовании таких специфических туморотропных препаратов, как галлий в виде цитратного комплекса, а также меченный изотопом индия блеомицин. Выбор вида хирургического вмешательства и обоснование его объема при раке ободочной кишки В патогенезе возникновения локорегионарных рецидивов, по мнению большинства авторов, главную роль играет несоответствие объема оперативного вмешательства степени регионарного распространения опухолевого процесса по основным лимфатическим коллекторам и лимфатическими узлам. Не удаленные во время хирургического вмешательства пораженные метастазами регионарные лимфатические узлы являются основной причиной неудач хирургического лечения КРР. В связи с этим с практических позиций решающее значение для выбора адекватного объема оперативного вмешательства приобретает знание наиболее типичных зон вероятного поражения метастазами основных групп лимфатических узлов в зависимости от опухолевого поражения различных анатомических отделов ободочной кишки. Далее представлен наиболее типичный объем резекции пораженного отдела ободочной кишки и объем лимфодиссекции, необходимый для соблюдения радикализма хирургического вмешательства. При раке слепой кишки, восходящей ободочной кишки, печеночного изгиба ободочной кишки и проксимального отдела поперечной ободочной кишки адекватным объемом является выполнение правосторонней гемиколэктомии с перевязкой и пересечением стволов подвздошно-ободочной и правой ободочной артерии в непосредственной близости от места их отхождения от верхней брыжеечной артерии. Важно отметить, что метастазы в регионарные лимфатические узлы, по данным ряда авторов, после выполнения правосторонней гемиколэктомии встречаются у 22,5-28,7% больных. При опухолевом поражении печеночного (правого) изгиба ободочной кишки и особенно проксимальной трети поперечной ободочной кишки возможно поражение лимфатических узлов, располагающихся вдоль основного ствола средней ободочной артерии. Отток лимфы вдоль правой ветви основного ствола средней ободочной артерии и подвздошно-ободочной является второстепенным. Радикальность оперативного вмешательства обеспечивается увеличением объема хирургического вмешательства до расширенной правосторонней гемиколэктомии. В ряде клинических наблюдений указанный объем удаляемого отдела кишки с опухолью и границы указанной лимфодиссекции не всегда могут обеспечить радикальность выполняемой операции. Причинами этого является поражение «нетипичных» групп лимфатических узлов, которые остаются неудаленными при выполнении «стандартных» хирургических вмешательств. Так, Л.И.Снешко (1976 г.) наблюдал при раке восходящей ободочной кишки поражение метастазами лимфатических узлов в желудочно-ободочной связке, расположенных вдоль большой кривизны желудка вплоть до желудочно-селезеночной связки. Радикальность оперативного вмешательства в подобной ситуации обеспечивается выполнением субтотальной колэктомии с формированием илеосигмоанастомоза. При локализации опухоли в средней трети поперечной ободочной кишки наиболее частым объемом хирургического вмешательства является сегментарная резекция с перевязкой и лигированием средней ободочно-кишечной артерии и вены. Таким образом, выбор адекватного объема оперативного вмешательства является важнейшим фактором, позволяющим рассчитывать на стойкое и длительное излечение. Комбинированные операции при раке ободочной кишки При анализе результатов комбинированных хирургических вмешательств следует помнить, что в 30-50% случаев при гистологическом исследовании удаленного во время операции единым блоком препарата не наблюдается опухолевой инфильтрации резецированных смежных органов и тканей, вовлеченных в патологический процесс. Этот факт свидетельствует о том, что почти в 40% клинических наблюдений перифокальный воспалительный процесс в зоне опухоли ободочной кишки ошибочно оценивается как распространенный опухолевый и в ряде случаев приводит к необоснованному отказу от радикального хирургического вмешательства. Выход опухоли за пределы кишечной стенки свидетельствует о далеко зашедшем неопластическом процессе, однако отсутствие отдаленных метастазов, определяемых как клинически до хирургического вмешательства, так и непосредственно во время операции, обусловливает необходимость и целесообразность выполнения комбинированных операций, которые, улучшая качество жизни больных, избавляют их от тяжелых осложнений опухолевого процесса и создают реальные предпосылки для применения специфических методов противоопухолевого лечения. Окончательным в оценке степени распространения является гистологическое исследование удаленного препарата. Проведенный анализ опухолевой инвазии смежных органов и тканей, удаленных или резецированных при выполнении комбинированной операции, свидетельствует о том, что почти в 68% случаев имело место истинное врастание опухоли, тогда как у 32% пациентов микроскопическое исследование не установило опухолевой инфильтрации смежных органов, которые были удалены во время комбинированного хирургического вмешательства. Адъювантная терапия У больных раком толстой кишки, которым может быть выполнено радикальное хирургическое вмешательство, достаточно высока вероятность наличия отдаленных микрометастазов. Циркулирующие в крови опухолевые клетки, по данным Voge [l], обнаружены у 40% больных КРР, а микрометастазы в костный мозг - у 39% больных I-II стадией рака ободочной кишки. Признание того факта, что около 50% радикально прооперированных больных погибают от прогрессирования заболевания, является обоснованием проведения адъювантной химиотерапии с целью улучшения общей и безрецидивной выживаемости. На протяжении 90-х годов прошлого века в результате проведения больших рандомизированных исследований было доказано, что применение 5-фторурацила в адъювантной терапии больных II-III стадией рака толстой кишки улучшает показатели безрецидивной и общей выживаемости. В 1995 г. опубликованы результаты метаанализа [2] 1793 больных, в котором проведено сравнение двух групп пациентов, одна из которых получала химиотерапию, включающую 5-фторурацил 370-400 мг/м2 + лейковорин 20 мг/м2, 1-5-й дни, каждые 4 нед в течение 6 мес, а другая составляла группу наблюдения. Было показано, что применение химиотерапии уменьшает риск развития метастазов на 35%, увеличивает 3-летнюю безрецидивную выживаемость с 62 до 71%, что послужило основанием для практического применения этого режима у больных II-III стадией рака толстой кишки. В дальнейшем было показано, что ежедневное введение 5-фторурацила не отличается по эффективности от 5-дневного режима [3, 4]; длительные инфузии 5-фторурацила имеют более низкую токсичность, чем струйное введение [5]. Тем не менее в повседневной практике далеко не все больные, нуждающиеся в проведении адъювантной химиотерапии, получают ее в адекватных дозах или вообще не получают химиотерапевтического лечения. В исследовании A. Grothey [9] среди германских клиник из 1001 больных с III стадией адъювантную химиотерапию получили лишь 63,4%. Наиболее частой причиной отказа в проведении лечения служил пожилой (>70 лет) возраст (лечение проводилось в 68,5% случаев у лиц моложе 70 лет и в 47,1% случаев у лиц старше 70 лет). Аналогичное исследование в США у 233 больных показало, что только 58% больных > 70 лет получили лечение (S. Hensley Alford и соавт.) [10]. Причинами чаще всего являются, как было сказано выше, пожилой возраст, сопутствующая патология, отказ пациентов от лечения. Несмотря на то что длительные инфузии 5-фторурацила/лейковорина имеют более низкую токсичность, преимущества для пациентов такого лечения не очевидны, так как необходим постоянный венозный доступ и как следствие возможны связанные с этим осложнения, частые госпитализации и т.п. Таким образом, традиционный режим 5-фторурацил/лейковорин сохраняет свои позиции в качестве адъювантного лечения при раке толстой кишки III стадии до сегодняшнего дня в большинстве стран мира. В лечении распространенного рака толстой кишки широкое применение в последнее время получила Кселода (капецитабин, Ф.Хоффманн-Ля Рош Лтд.), препарат, превращающийся в 5-фторурацил преимущественно в опухоли. Дополнительное преимущество Кселоды - ее таблетированная форма. В двух рандомизированных исследованиях при сравнении 5-фторурацила/лейковорина и Кселоды в I линии лечения распространенного колоректального рака была показана равная эффективность этих режимов [8, 9] у 1207 больных и более благоприятный профиль токсичности для Кселоды - меньшая частота развития жизнеугрожающих побочных эффектов. На основании полученных данных в исследованиях по лечению метастатического колоректального рака было проведено рандомизированное исследование Х-АСТ (Xeloda-Adjuvant Colon Treatment - сравнительное исследование адъювантной химиотерапии Кселодой либо 5-фторурацилом/лейковорином в режиме Мэйо у больных с III стадией рака ободочной кишки). Исследование X-ACT В рандомизированное исследование всего было включено 1987 пациентов с резецированным раком ободочной кишки III стадии, из них 983 больных получали химиотерапию в режиме Мэйо (5-фторурацил 425 мг/м2, внутривенно, струйно + лейковорин 20 мг/м2, внутривенно, струйно, в дни 1-5, каждые 4 нед), и 1004 больных получали Кселоду в дозе 2500 мг/м2/сут, перорально, в дни 1-14, затем 1 нед перерыв (курс - 3 нед). В группе, получавшей 5-фторурацил/лейковорин, было проведено 6 курсов, в группе, получавшей Кселоду, - 8 курсов (6 мес лечения). Основной задачей исследования являлась оценка выживаемости без признаков заболевания (отдаленных метастазов или местного рецидива, а также смерти по любой причине), безрецидивная выживаемость (только рецидивы или новый рак ободочной кишки или смерть в результате этих причин или смерть, обусловленная побочными эффектами терапии), а также безопасность двух режимов. С целью исключения прогрессирования заболевания каждые 6 мес после рандомизации выполнялось обследование в течение 2 лет, далее - каждый год. Данные по эффективности были впервые опубликованы на ASCO 2004 J. Cassidy и соавт. при медиане наблюдения 3,8 года и C. Twelves и соавт. Показано, что безрецидивная выживаемость в группе терапии Кселодой была выше, чем в группе терапии 5-фторурацил/лейковорин. 3-летняя безрецидивная выживаемость была 64,2 и 60,6% соответственно, р=0,0528. Абсолютная разница в безрецидивной выживаемости составила 3,6%. Общая выживаемость статистически не различалась в двух группах (81,3 и 77,6% соответственно, р=0,0706). При оценке частоты развития местного рецидива/нового рака ободочной кишки было выявлено преимущество химиотерапии Кселодой (снижение риска на 14%, р=0,0407). При сравнении показателей безрецидивной выживаемости на фоне терапии 5-фторурацилом/лейковорином с данными, полученными в других исследованиях (INT-0089 [12], n=7691, Andre [4] n=2562, IMPACT [1]), была показана их полная идентичность, что позволяет говорить о надежности полученных результатов. Поскольку больные, получающие адъювантное лечение, являются, по крайней мере формально, здоровыми людьми, то существенным становится качество жизни на период лечения. При оценке показателей токсичности (W. Scheithauer и соавт., 2003) был продемонстрирован значительно более выгодный профиль безопасности при химиотерапии Кселодой, чем 5-фторурацилом/лейковорином. Анализ профиля токсичности у больных старше 70 лет показал, что частота побочных эффектов у пожилых больных сопоставима с таковой у более молодых пациентов. При проведении анализа было показано, что редукция дозы Кселоды эффективно предотвращала развитие побочных эффектов и снижение дозы не влияло на результаты лечения. Исследование показало, что Капецитабин по меньшей мере имеет сходную эффективность с комбинацией 5-фторурацил + лейковорин у больных до и после 70 лет при значительно меньшей токсичности. Капецитабин является альтернативой использованию 5-фторурацила и лейковорина в качестве адъювантной химиотерапии после операции при раке толстой кишки III стадии. Все это позволяет рекомендовать Кселоду в адъювантном лечении рака ободочной кишки без ограничений возраста, без риска снижения качества жизни.