Dopolnitel'nye kliniko-laboratornye faktory prognoza pri diffuznoy krupnokletochnoy V-kletochnoy limfome

Full Text

Рост заболеваемости неходжкинскими лимфомами (НХЛ), для лечения которых применяются все виды противоопухолевой терапии, привлекает внимание исследователей разных специальностей: гематологов, онкологов, терапевтов, иммунологов и др. Основными факторами, влияющими на выбор терапевтической тактики, являются морфоиммунологический вариант опухоли, преимущественная локализация и распространенность опухолевого процесса, факторы прогноза. Не вызывает сомнений прогностическое значение клинической стадии заболевания, результаты всех исследований указывают на более низкую продолжительность жизни больных III-IV стадиями по сравнению с I-II. Доказана зависимость прогноза течения лимфомы от возраста, наличия экстранодальных очагов, общего состояния больного и содержания сывороточной лактатдегидрогеназы (ЛДГ); эти факторы легли в основу Международного прогностического индекса. Недостаточно изученными остаются вопросы прогностической ценности симптомов интоксикации, большой опухолевой массы, исходного уровня гемоглобина, общего белка, альбуминов и т.д. Данные литературы по этим вопросам неоднозначны и противоречивы. Большинство сообщений по исследованию критериев прогноза представляет собой описания многочисленных наблюдений всей гетерогенной группы НХЛ. Однако различия в клиническом течении и чувствительности больных к химиотерапии требуют детального изучения факторов прогноза внутри каждого морфологического варианта лимфомы. Объектом нашего исследования явилась диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома - наиболее часто встречающийся вариант агрессивных НХЛ. Ее течение характеризуется склонностью к быстрой генерализации опухолевого роста, что определяет крайне неблагоприятный прогноз и высокую летальность больных: 5-летняя выживаемость составляет в среднем 38%, а медиана выживаемости нелеченых больных - менее 1 года (E. Gaynor и соавт., 1998). Мы располагаем опытом лечения поступивших под наблюдение РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН с января 1995 г. по январь 2003 г. 136 больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой, установленной в соответствии с классификацией REAL (1994 г.) и ВОЗ (2001 г.) на основании иммуноморфологического исследования опухолевой ткани. Возраст больных составлял 14-87 лет, в среднем 51 год, 54 (40%) пациента были старше 60 лет. Стадию заболевания определяли с помощью клинической классификации для злокачественных лимфом, предложенной в Анн-Арбор в 1971 г. I стадия была диагностирована у 10 (7,5%) больных, II - у 36 (26,5%), III - у 11 (8%), IV - у 79 (58%). Таким образом, к моменту установления диагноза генерализованная стадия заболевания была у 66% больных. Экстранодальные проявления лимфомы были выявлены у 115 (84,5%) пациентов, причем вовлечение более одной экстранодальной зоны изначально обнаружено у 47 (34,6%) пациентов. Общее состояние 50 (37%) больных расценивалось как тяжелое, соответствующее 3-4-й степени по шкале ECOG. Повышение уровня ЛДГ выше нормы отмечалось у 87 (64%) пациентов, причем в 31 ( 23%) случае уровень этого фермента составил более двух норм (≥ 900 Ед/л). Таким образом, в соответствии с Международным прогностическим индексом пациенты распределились следующим образом: к низкой степени риска раннего прогрессирования (0-1 фактор) были отнесены 37 (27%) больных, к промежуточной низкой (2 фактора) - 35 (26%) больных, к промежуточной высокой степени (3 фактора) - 31 больной (23% ), к высокой степени (4-5 факторов) - 33 (24%) больных. Следовательно, 47% пациентов были отнесены в неблагоприятную прогностическую группу. Кроме основных факторов, вошедших в Международный прогностический индекс, были проанализированы симптомы интоксикации (В-симптомы), включающие снижение массы тела на 10% и более в течение 6 мес, наличие лихорадки (> 38оС) в течение не менее 3 дней подряд без признаков воспалительного процесса, ночной профузный пот. Они сопровождали заболевание в 29 (21%) случаях. В настоящее время массивным поражением («bulky») принято считать опухолевые образования диаметром более 10 см. К моменту постановки диагноза первичная опухоль достигала больших (более 10 см) размеров в 86 (63%) случаях, причем у 29 больных (21,3%) это было массивное поражение лимфатических узлов средостения. Снижение уровня общего белка сыворотки крови ниже нормы (минимальное значение составило 53,5 г/л) отмечалось у 15 (11%) пациентов. Уровень альбумина сыворотки крови ниже 35 г/л (до 26,1 г/л) зарегистрирован у 14 (10%) больных. Анемия (уровень гемоглобина < 120 г/л) выявлена в 58 (42%) случаях, причем у 14 (10%) больных уровень гемоглобина был ниже 100 г/л. Мы обратили внимание на общее количество зон поражения: у 82 (60%) пациентов к моменту постановки диагноза было выявлено менее 4 зон поражения, в 28 (21%) случаях их было 4-7, более 7 зон поражения изначально было диагностировано у 26 (19%) больных. В общей сложности 90 (66%) пациентов на момент поступления в клинику имели генерализованную (III-IV) стадию заболевания с наличием симптомов интоксикации (29-21%) и биологической активности (87-64%). Только у 46 (34%) больных лимфома была распознана в локальных (I-II) стадиях. Среди причин позднего поступления больных в специализированное учреждение можно назвать низкую специфичность начальных симптомов болезни, трудность диагностики в ранних стадиях, выраженную агрессивность опухолевого роста и недостаточную онкологическую настороженность населения и врачей общей практики. Все больные получали антрациклинсодержащие режимы химиотерапии: полная программа лечения (6-8 курсов) проведена 65% больным, среднее количество курсов на одного человека составило 5, стандартную схему СНОР-21 получили 67,7% больных. При анализе результатов лечения была использована современная классификация оценки эффективности терапии при НХЛ, разработанная Международной рабочей группой (B. Cheson, 1999). Согласно этой классификации индукционная терапия оказалась эффективной у 108 (79%) больных: полная ремиссия была достигнута в 85 (62%) случаях, частичная - в 23 (17%). Прогрессирование заболевания на фоне лечения отмечено у 27 (20%) больных. Ни один из этих пациентов не ответил и на последующие виды лечения, у 17 (63%) из них было зарегистрировано раннее прогрессирование заболевания (после 1-3 курсов химиотерапии). Следует отметить, что подавляющее большинство этих пациентов (88%) имели IV стадию заболевания и относились к группам неблагоприятного прогноза (3-4 фактора по Международному прогностическому индексу). При анализе течения болезни нами установлено, что из 136 больных к моменту окончания исследования (январь 2004 г.) 73 (53,7%) пациента умерли от прогрессирования ДККЛ и от осложнений химиотерапии, 51 (37,5%) находился в состоянии полной ремиссии в течение 1 года и более, остальные 12 (8,8%) продолжали лечение. Медиана наблюдения составила 18,5 мес. Анализ выживаемости показывает, что более половины больных умерли в течение 1-го года заболевания (n=41 - 56,2% от всех умерших). В последующем смертность снижалась - за 2-й год умерло 20 (27,4%) больных, а в течение следующих 3 лет смертность представлена всего 12 случаями (16,4% от всех умерших). Медиана общей выживаемости составила 16 мес. В соответствии с источниками литературы, общепринятым сроком оценки прогноза агрессивных НХЛ является 2-летняя выживаемость. Подтверждена четкая зависимость выживаемости от стадии лимфомы, установленной в момент диагностики заболевания. Если в I стадии 2-летняя выживаемость составляет 89%, то во II-III - 63%, а в IV - 30% (p<0,005). Мы предположили, что влияние на прогноз лимфомы оказывают не только стадия заболевания, но и характер распространения опухолевого процесса к моменту начала специфической терапии. Проанализировано влияние на выживаемость 22 выявленных локализаций опухолевого поражения у больных ДККЛ. Результаты позволили заключить, что из нодальных поражений лишь вовлечение в опухолевый процесс внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов оказывает статистически значимое влияние на прогноз диффузной В-крупноклеточной лимфомы (2-летняя выживаемость снижается с 60% при интактных лимфатических узлах до 38% при их поражении, р=0,004). Из экстранодальных проявлений достоверные различия в 2-летней выживаемости выявлены лишь в случае поражения костного мозга, при котором ни один пациент не пережил 2-летний период (р=0,047). Высокоинформативным оказался признак, ранее не упоминающийся в отечественной и зарубежной литературе - общее количество специфически пораженных зон. Отмечено четкое снижение 2-летней выживаемости по мере увеличения количества зон поражения. Если при наличии у пациентов менее 4 очагов поражения 2-летняя выживаемость составляет 61,5%, то при выявлении более 7 специфически измененных зон она составляет всего 8%. Различия высокозначимы (р=0,001). Анализ прогностической ценности наличия или отсутствия симптомов интоксикации также выявил ее высокую значимость (р=0,003). Присоединение В-симптомов снижает 2-летнюю выживаемость в 3 раза (с 58 до 18%). Произведен анализ зависимости течения болезни от наличия большой опухолевой массы («bulky»). В этой клинической ситуации 2-летняя выживаемость составляет 40%, тогда как при отсутствии массивного поражения - 60% (р=0,025). Прогностическая роль содержания гемоглобина обсуждается во многих работах, посвященных изучению НХЛ, однако мнения по этому вопросу достаточно разноречивы. В нашем исследовании низкое содержание гемоглобина (<100 г/л) снижало 2-летнюю выживаемость с 52 до 25% (р=0,034), что позволило отнести этот параметр к прогностически значимым. Подтверждена статистически достоверная (р=0,003) корреляция высокого уровня ЛДГ с наиболее низкой 2-летней выживаемостью. Помимо ЛДГ уточнить прогноз течения диффузной В-крупноклеточной лимфомы можно с помощью определения содержания в сыворотке крови больного общего белка и альбуминов. Нами выявлено статистически значимое отрицательное влияние на 2-летнюю выживаемость снижения уровня общего белка ниже 65 г/л и в большей степени альбуминов ниже 35 г/л. Все пациенты с гипоальбуминемией умерли в течение 2 лет от начала лечения (р=0,004). В исследовании проанализировано влияние на выживаемость каждого из пяти неблагоприятных факторов, вошедших в Международный прогностический индекс в отдельности. Однако мы посчитали необходимым определить прогностическую значимость совокупности того или иного количества этих показателей согласно четырем группам риска раннего прогрессирования по Международному прогностическому индексу. Отмечено значимое снижение 2-летней выживаемости с 80% при низкой до 16% при высокой степени риска раннего прогрессирования (р=0,001). Таким образом, тщательно собранный анамнез и клиническое обследование больного уже в момент диагностики позволяют прогнозировать течение болезни. Критериями прогноза являются клинические факторы (симптомы интоксикации, поражение внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, вовлечение костного мозга, количество опухолевых очагов более 7, наличие экстранодальных локализаций, распространенная стадия заболевания, наличие большой опухолевой массы - «bulky», тяжесть общего состояния) и изменения лабораторных параметров (повышение уровня ЛДГ, анемия, гипопротеинемия и гипоальбуминемия). В особую группу прогностических факторов необходимо выделить непосредственные результаты I линии химиотерапии (достижение полной ремиссии, частичной ремиссии или прогрессирование болезни), определяющие чувствительность опухоли к специфическому лечению. Достижение полной ремиссии увеличивает 2-летнюю выживаемость в 8 раз (с 10 до 78%; p<0,0001). Если в результате I линии терапии получена лишь частичная ремиссия, то наблюдается обратная тенденция: снижение 2-летней общей выживаемости с 60 до 20%. Таким образом, задачей индукционного лечения при ДККЛ является достижение полной ремиссии, а частичный эффект необходимо отнести к неудачам в лечении. При прогрессировании заболевания во время лечения ни один больной не пережил 2-летний период, несмотря на попытки изменения терапии (p<0,0001). Выявленная высокая информативность большинства клинических и лабораторных признаков позволила разработать алгоритм прогнозирования (решающее правило) 2-летней выживаемости больных ДККЛ, леченных стандартными антрациклинсодержащими режимами химиотерапии. Он позволяет сформировать группу больных повышенного риска с точностью 85% еще на этапе диагностики, что способствует выбору наиболее эффективной программы лечения в каждом конкретном случае и как следствие улучшению результатов лечения и повышению выживаемости больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Создание решающего правила осуществлялось в два этапа: на первом с учетом однофакторного анализа выживаемости определили совокупность наиболее значимых прогностических признаков, между градациями которых различия в 2-летней выживаемости были статистически значимы (р<0,05); на втором этапе сформировали диагностические коэффициенты, интерпретирующие различие частот встречаемости каждого признака как «голоса», подаваемые признаком в пользу каждого из исходов. Диагностические коэффициенты (Dk) представляют собой умноженные на десятичный логарифм (Lg) отношения частот встречаемости каждого из признаков в сравниваемых группах («благоприятный исход» - P2 и «неблагоприятный исход» - P1). Dk = 10 Lg (P2 / P1). Для удобства использования полученный результат умножают на 10 и округляют с точностью до единицы. Если знаменатель (частота неблагоприятного исхода) больше числителя (частота благоприятного исхода), результат снабжается знаком "-", что говорит о подаче «голоса» данного признака в пользу неблагоприятного исхода. На основании суммы весовых коэффициентов этих признаков получено медико-математическое решающее правило для индивидуального прогнозирования исхода заболевания на период 2 года у больных диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой. Работа с таблицей несложна. Необходимо произвести сложение весовых коэффициентов, соответствующих определенным градациям. По большей сумме баллов в одном из столбцов таблицы (благоприятного и неблагоприятного прогноза) у каждого конкретного больного можно предположить тот или иной исход лимфомы с вероятностью 85%. Многофакторный анализ. Методом многофакторного дисперсионного анализа выявлены факторы, статистически значимо влияющие на выживаемость (общую и бессобытийную): 1. Международный прогностический индекс, р=0,002, power = 0,9. 2. Стадия, р<0,0001, power = 0,9. 3. Уровень сывороточной ЛДГ, p=0,001, power = 0,9. 4. Уровень альбумина, p<0,0001, power = 0,9. 5. Общее количество зон поражения, p=0,007, power = 0,9. 6. Уровень общего белка, p=0,004, power = 0,8. 7. Наличие симптомов интоксикации, p=0,01, power = 0,7. 8. Поражение внутрибрюшных и забрюшинных лимфатических узлов, р=0,02, power = 0,6. 9. Поражение легких, р=0,03, power = 0,5. 10. Поражение кольца Вальдейера, p=0,05, power = 0,5. 11. Поражение костного мозга, p=0,08, power = 0,4. Непосредственные результаты I линии химиотерапии 12. Полная ремиссия, p<0,0001, power = 1. 13. Прогрессирование, p<0,0001, power = 0,9. 14. Частичная ремиссия, p=0,005, power = 0,8.

About the authors

L G Babicheva

I V Poddubnaya

Supplementary files