Aromazin: printsip deystviya

Full Text

Рак молочной железы (РМЖ) является наиболее частым онкологическим заболеванием у женщин: он поражает примерно каждую десятую жительницу развитых стран. Для РМЖ характерны все типичные признаки злокачественности, в частности самодостаточность в отношении сигналов к делению клеток, потеря чувствительности к антипролиферативным сигналам, замедление процессов программируемой клеточной гибели, неограниченный репликативный потенциал клеток (преодоление "лимита Хэйфлика"), стимуляция процессов ангиогенеза в опухоли, способность к инвазии и метастазированию, геномная нестабильность, а также адаптация стромальных компонентов к потребностям опухолевого роста [1]. Тем не менее большинство РМЖ не в полной мере отвечают первому из перечисленных критериев злокачественности, так как они сохраняют частичную пролиферативную зависимость от стимуляции эстрогенами. Подобное свойство связано присутствием в 60-80% РМЖ эстрогеновых рецепторов (estrogen receptors, ER), стимуляция которых является необходимым условием для роста опухолевой массы. Гормональная зависимость ER-позитивных опухолей открывает колоссальные перспективы для их эффективной и нетоксичной терапии, основанной на прекращении взаимодействия эстрогенов и опухолевых клеток [2]. Целесообразность антиэстрогенных мероприятий была заподозрена более века назад: первое сообщение о лечебном эффекте овариэктомии на течение РМЖ было опубликовано в 1896 г.. Однако яичники являются основным источником половых гормонов только у относительно молодых (пременопаузальных) женщин. Несмотря на возрастное прекращение функции яичников в период менопаузы, продукция эстрогенов у пожилых женщин сохраняется на относительно высоком уровне. В постменопаузе высокую физиологическую значимость приобретает внегонадный биосинтез эстрогенов, который осуществляется преимущественно в жировой и мышечной тканях и в несколько меньшей степени в костях, коже, головном мозге и т.д.[3]. Первый успех в системной эндокринной терапии РМЖ был достигнут несколько случайным образом. Тамоксифен, один из наиболее широко применяемых онкологических препаратов, изначально разрабатывался как контрацептивное средство. К разочарованию его создателей тамоксифен оказался неспособным контролировать фертильность у женщин. Однако дальнейшее изучение его свойств продемонстрировало удивительные результаты: выяснилось, что тамоксифен способен оказывать антипролиферативное воздействие на клетки опухолей молочной железы [4]. Последующее широкомасштабное клиническое применение тамоксифена выявило его ограничения [4-6]. Во-первых, длительный прием тамоксифена сопровождается прекращением его противоопухолевого эффекта; развитие резистентности новообразований к терапии является, к сожалению, универсальным недостатком всех онкологических препаратов. Однако существенно подчеркнуть, что даже на фоне резистентности к тамоксифену опухоли молочной железы могут сохранять гормональную зависимость и проявлять чувствительность к альтернативным эндокринным вмешательствам. Во-вторых, в исследованиях 1980-х годов установлено, что эффект тамоксифена не ограничивается антиэстрогенным воздействием. Для некоторых органов и тканей тамоксифен является агонистом эстрогенов. Подобное тканеспецифическое сочетание анти- и проэстрогенных свойств тамоксифена и его аналогов нашло свое выражение в классификации препаратов данного ряда: тамоксифен, ралоксифен, торимифен и некоторые другие средства принято называть селективными модуляторами рецептора эстрогенов (selective estrogen receptor modulators, SERM). Селективное проэстрогенное действие тамоксифена является причиной его побочных эффектов, среди которых наиболее значимыми являются увеличение риска рака эндометрия и нарушение системы свертываемости крови. Более того, тамоксифен может оказывать парадоксальное стимулирующее (т.е. проэстрогенное) действие на некоторые ER-позитивные РМЖ. Поиск альтернативных подходов к эндокринной терапии опухолей направлен как на увеличение эффективности лечения тамоксифен-резистентных форм РМЖ, так и на создание препаратов с минимальным количеством побочных эффектов. В то время как механизм действия тамоксифена основан на антагонизме с рецептором эстрогенов, существуют и другие способы прерывания данного пролиферативного каскада. Например, препарат "Фазлодекс" (Faslodex, Fulvestrant) оказывает прямое разрушающее воздействие на ER. Другая стратегия заключается в угнетении синтеза эстрогенов. Ключевым ферментом данного процесса является ароматаза, которая осуществляет конверсию андрогенов в эстрогены. Внимание к этому ферменту как к потенциальной терапевтической мишени возникло относительно давно, когда выяснилось что угнетение ароматазы лежит в основе противоопухолевого действия аминоглютемида. Однако аминоглютемид, часто именуемый ингибитором ароматазы первого поколения, не получил широкого распространения ввиду большого количества выраженных побочных эффектов. Ингибиторы ароматазы второго поколения (фадрозол, форместан) также оказались непригодными для рутинного клинического использования. Настоящий успех пришел лишь к так называемому третьему поколению ингибиторов ароматазы, которые начали свое триумфальное продвижение в онкологическую клинику в начале 1990-х годов [3, 7]. В настоящее время разрешены к клиническому применению три ингибитора ароматазы третьего поколения. Два препарата, а именно аримидекс (Arimidex, Anastrozole) и фемара (Letrozole, Femara), относятся к классу нестероидных ("обратимых") ингибиторов. Третье средство, аромазин (Aromasin, Exemestane), является стероидным ("необратимым") ингибитором упомянутого фермента и часто классифицируется как инактиватор ароматазы. Все три современных ингибитора ароматазы продемонстрировали многообещающие результаты в ходе клинических испытаний, которые можно обобщить следующим образом [7-12]: 1) заметная эффективность в отношении тамоксифен-резистентых ER-позитивных РМЖ, достоверно превышающая таковую у мегестрола ацетата; 2) хорошие результаты применения в качестве 1-й линии терапии, зачастую превосходящие эффект тамоксифена; 3) пригодность к использованию для адъювантного лечения РМЖ; 4) химиопрофилактический эффект, выражающийся в снижении риска новообразований контралатеральной молочной железы. Применение ингибиторов ароматазы имеет определенные ограничения. Во-первых, данные препараты не могут назначаться в качестве единственного средства пациенткам с сохраненной менструальной функцией. Угнетение продукции эстрогенов у пременопаузальных женщин сопровождается усиленным выбросом гонадотропных гормонов вследствие активации механизмов обратной связи (см. рис. 2), что в конечном счете приводит к регуляторному срыву. Однако применение ингибиторов ароматазы у молодых больных РМЖ выглядит обоснованным, если оно сочетается с хирургической или терапевтической кастрацией. Снижение концентрации эстрогенов, вызванное назначением ингибиторов ароматазы, может сопровождаться рядом побочных эффектов, в первую очередь нарушениями липидного обмена и увеличением ломкости костей [3, 7]. В то время как сама по себе целесообразность применения ингибиторов ароматазы для лечения ER-позитивного РМЖ не вызывает сомнений, многие тактические аспекты остаются нерешенными. Наиболее противоречивым можно считать вопрос о выборе адъювантной терапии: ингибиторы ароматазы представляются как минимум равнозначной (а возможно и более эффективной) альтернативой тамоксифену, обладая меньшими побочными эффектами. Однако применение препаратов данного ряда в рамках адъювантного лечения уменьшает арсенал средств, которые могли бы оказаться эффективными для лечения рецидива заболевания [7-13]. Наиболее деликатным аспектом применения ингибиторов ароматазы представляется вопрос о предпочтении того или иного препарата данной группы. Следует подчеркнуть, что прямое сопоставление клинической эффективности аримидекса, фемары и аромазина пока не проводилось. Очень существенно, что стероидные и нестероидные ингибиторы ароматазы зачастую не демонстрируют перекрестной резистентности, что позволяет замену одного препарата другим в случае потери терапевтического эффекта. Стероидная природа аромазина может лежать в основе его необычного свойства: некоторые эксперименты указывают, что аромазин оказывает проэстрогенное воздействие на некоторые ткани. В частности, в опытах на животных применение аромазина не усиливало, а, наоборот, предотвращало негативный эффект кастрации на жировой и минеральный обмен. Это качество может оказаться решающим при выборе препарата для длительного приема, например в случае адъювантной терапии или для химиопрофилактики РМЖ [8, 9, 11]. Появление новых лекарственных средств позволило увеличить количество линий эндокринной терапии диссеминированного РМЖ до 3-4, что помогает в существенной мере оттянуть момент назначения токсичных цитостатиков и значительно расширить возможности контроля онкологического процесса у пациенток с противопоказаниями к химиотерапии. Вероятно, в скором времени будут подвергнуты пересмотру схемы адъювантного лечения РМЖ. Колоссальный интерес вызвала недавняя публикация, продемонстрировавшая заметное снижение риска рецидива РМЖ в случае перехода на Аромазин после 2-3-летнего приема тамоксифена [14]. К сожалению, перечисленные выше успехи омрачаются тем фактом, что они применимы только для части РМЖ, а именно для тех опухолей, которые экспрессируют рецептор эстрогенов.

About the authors

E N Imyanitov

References

Supplementary files