Zavisimost' vozniknoveniya retsidiva raka yaichnika rannikh stadiy ot prognosticheskikh faktorov

Full Text

Занимая 3-е место по заболеваемости среди злокачественных опухолей женских половых органов, рак яичника (РЯ) является основной причиной смерти у онкогинекологических больных [1]. По данным Международного агентства по изучению рака (IARC), ежегодно в мире регистрируется около 165 тыс. новых случаев РЯ и более 100 тыс. женщин умирают от прогрессирования заболевания [2]. В России ежегодно РЯ выявляется более чем у 12 тыс. женщин (12,1 на 100 тыс.). В 2002 г. на 100 больных приходилось 78 умерших [3]. Эпидемиологические исследования показывают, что в последнее время отмечается тенденция роста заболеваемости злокачественными опухолями яичников. За последние 10 лет прирост заболеваемости РЯ в России составил 11,9% [4]. Общая 5-летняя выживаемость не превышает 35% [1]. Неудовлетворительные результаты лечения связаны с отсутствием четких представлений о биологии опухоли, быстрой диссеминацией опухолевого процесса в брюшной полости, низкой эффективностью адъювантного лечения. К ранним стадиям РЯ принято относить в настоящее время IА, IВ, IС и IIА по классификации FIGO 2003 г. Частота ранних стадий РЯ составляет приблизительно 30% от всех эпителиальных злокачественных опухолей яичников [5]. Риск рецидивирования заболевания даже при I-IIА стадиях составляет 30-40% [5-7]. Общая 5-летняя выживаемость у больных с I стадией РЯ колеблется от 70 до 100%, при II стадии - от 50 до 95% [6]. До настоящего времени остается спорным вопрос о влиянии некоторых клинико-морфологических факторов на отдаленные результаты лечения. Целью нашего исследования являлось изучение влияния клинико-морфологических факторов на возникновение рецидивов РЯ I-IIА стадии и на отдаленные результаты лечения. В основу исследования положен анализ клинико-морфологических данных обследования и лечения 282 больных, страдающих РЯ I-IIА стадии, оперированных в гинекологических стационарах общего профиля, а также проходивших лечение в РОНЦ им. Н.Н.Блохина РАМН с 1971 по 2001 г. Средний возраст больных составил 50,5 года (от 16 до 76 лет). Из 282 пациенток у 94 (33,3%) развился рецидив заболевания в сроки от 3 мес до 16,5 года. При анализе анамнестических данных оказалось, что жалобы в момент диагностики отсутствовали лишь у 35 (12,4%) больных. У 243 (86,2%) пациенток к этому времени отмечались боли в животе, у 63 (22,3%) - увеличение живота в объеме, у 33 (11,7%) - кровянистые выделения из половых путей, у 31 (11%) - дизурия, похудание, лихорадка. Таким образом, мнение о бессимптомности развития РЯ на ранних стадиях не подтвердилось. Почти у 1/3 больных выявлялся асцит - 77 (27,3%) наблюдений: выраженный асцит (более 3 л) отмечен у 11 (14,3%) пациенток, умеренный асцит (до 3 л) - у 11 (14,3%) и до 500 мл - у 43 (55,8%) пациенток. Из фоновых и сопутствующих заболеваний женской репродуктивной сферы у больных РЯ ранних стадий наиболее часто встречалась миома матки - у 80 (28,5%) больных, несколько реже отмечались кисты яичников - у 53 (21%), у 20 (7,1%) - хронический воспалительный процесс в придатках матки, у 22 (8,7%) - гиперпластические процессы эндометрия, у 18 (6,4%) - эндометриоз, у 12 (5,1%)) - различные формы мастопатии. Лишь у 1/3 пациенток (98 больных; 34,8%) никакой патологии ранее выявлено не было. Изучение наследственности позволило установить наличие онкологических заболеваний у близких родственников каждой пятой больной, что составило 57 (20%) наблюдений, из них у 15 (5,3%) больных родственники имели злокачественные опухоли желудочно-кишечного тракта, у 9 (3,2%) - рак молочной железы, у 7 (2,5%) - РЯ и у 24 (8,5%) - опухоли других локализаций. У 225 (80%) пациенток онкологический наследственный анамнез не был отягощен. Больные были разделены на 2 группы. В 1-ю группу включены 94 больные РЯ ранних стадий, у которых через 3 мес или более после эффективного лечения возник рецидив заболевания (максимальный срок развития рецидива составил 198 мес). Во 2-ю группу вошли 188 больных без признаков рецидивирования процесса от 3 до 20 лет. Рецидивы выявлены с разной частотой при различных исходных стадиях РЯ, при этом установлена зависимость их возникновения от распространенности опухолевого процесса. При IA стадии рецидивы возникли реже, чем при других стадиях, - у 12 (12,3%) больных из 97, при IB - у 3 (33,3%) из 9, при IC - у 56 (43,1%) из 130, при IIA - у 23 (50%) из 46 пациенток. Наиболее наглядно выявляется зависимость частоты рецидивирования от степени распространенности опухолевого процесса у пациенток, страдающих муцинозным раком, при IA стадии не отмечено ни одного случая рецидива заболевания, в то время как при IC - 5 (27,8%); при серозном раке яичника при IA стадии рецидив заболевания был выявлен у 8 (19%) больных, при IС - у 31 (50%) пациентки; при светлоклеточных опухолях - у 2 (33,3%) больных при IA стадии, у 8 (50%) при IС стадии; при эндометриоидных новообразованиях рецидив заболевания развился у 1 (6,7%) пациентки при IA стадии РЯ, у 5 (20%) при IС стадии заболевания. Осуществленный анализ выявил зависимость частоты возникновения рецидивов РЯ от степени дифференцировки опухоли и ее гистологической структуры. Нами установлено, что наиболее высокий риск возникновения рецидива заболевания отмечается при светлоклеточной (56,7%), недифференцированной (50%) и серозной (38,2%) аденокарциномах, минимальный - при муцинозном раке (13,7%) (p<0,05). Выраженные отличия в частоте возникновения рецидива заболевания отмечены в группах больных в зависимости от степени дифференцировки опухоли. При высоко- и умереннодифференцированных опухолях рецидивы отмечены лишь у 7 (17,6%) больных из 41 наблюдения, а при низкодифференцированных у 18 пациенток из 32 (56,3%) наблюдений, различия статистически достоверны (p<0,05). Прогностическое значение интраоперационного разрыва капсулы опухоли, по данным литературы последних лет, изменилось. Исследования F.Ahmed свидетельствуют об отсутствии влияния на выживаемость больных РЯ нарушения целостности капсулы опухоли, произошедшего во время операции, в то время как дооперационный разрыв капсулы опухоли ухудшает прогноз заболевания [9]. По данным нашего исследования, достоверной разницы в частоте возникновения рецидивов РЯ в зависимости от момента наступления разрыва капсулы опухоли не выявлено. Однако при дооперационном разрыве капсулы новообразования рецидивы у больных возникали чаще - у 7 (63,6%) пациенток из 11, а если разрыв капсулы опухоли происходил во время оперативного вмешательства, то в этом случае рецидивы заболевания развивались у 14 (43,8%) больных из 32. При наличии таких отягощающих факторов, как разрастания по поверхности капсулы опухоли, частота возникновения рецидивов составила 23,5% (4 случая из 17); при наличии спаек с окружающими тканями - 30% (9 из 30), при плотных сращениях капсулы опухоли с соседними органами и тканями рецидивы отмечены у 72,7% больных (8 случаев из 11). По нашим данным, асцит значимо не влиял на частоту развития рецидивов РЯ. При асцитной форме РЯ ранних стадий рецидивы возникли у 24 (32%) из 75 больных, а при отсутствии асцита у 35 (22,6%) из 155 пациенток; различия недостоверны. Кроме того, нами проанализирована зависимость возникновения рецидивов от такого клинического фактора, как острое начало заболевания. У больных, которые поступали в стационары с клинической картиной острого живота, связанной с разрывом капсулы опухоли или перекрутом ножки новообразования, в половине случаев возникали рецидивы заболевания - у 14 (56%) из 25 больных. Таким образом, по результатам нашего исследования, наиболее отягощающими прогноз клиническими факторами являются острое начало заболевания, наличие плотных сращений капсулы опухоли с окружающими тканями и нарушение ее целостности. Всем больным РЯ на I этапе лечения проводилось радикальное оперативное вмешательство разного объема. Экстирпация или надвлагалищная ампутация матки с придатками и резекция большого сальника выполнены 186 (66%) больным. Органосохраняющие операции - удаление придатков матки с одной стороны, биопсия контралатерального яичника и резекция большого сальника выполнены 14 (5%) больным. Удаление придатков матки без резекции большого сальника произведено 52 (20,6%) больным; двусторонняя аднексэктомия без резекции большого сальника - 11 (3,9%) пациенткам; надвлагалищная ампутация матки или экстирпация матки с придатками - 11 (3,9%) больным. Релапаротомии по поводу неадекватного объема первичной операции, выполненной по месту жительства, произведены в РОНЦ в 44 (17,7%) случаях. Адъювантная химиотерапия как дополнительный метод лечения использовалась у подавляющего числа больных (258 пациенток; 91,5%), дополнительное лечение не было проведено 24 (8,5%) больным в связи с отсутствием неблагоприятных факторов риска рецидивирования или отказом больных от дальнейшего лечения. Послеоперационную лекарственную терапию проводили по одной из следующих схем: 1) циклофосфан или ТиоТЭФ в режиме монохимиотерапии применялся у 64 (22,7%) больных (24 в 1-й группе и 40 - во 2-й); 2) комбинированная химиотерапия по схеме CMF проведена 102 (36,2%) пациенткам, из них 34 (39%) - в 1-й группе и 68 (34,9%) - во 2-й; 3) лечение препаратами платины получили 82 (29,1%) больные, из них в 1-й группе 18 (20,7%), а во 2-й - 64 (32,8%); 4) химиотерапия по схеме CMF в сочетании с гормонотерапией (депостат) использовалась у 5 (2,1%) больных; 5) другие комбинации препаратов применялись 9 (3,2%) пациенткам. Количество проведенных курсов колебалось от 2 до 7 (в среднем 3, 9 курса) в зависимости от гистологической структуры опухоли, степени ее дифференцировки, стадии заболевания. Послеоперационная лучевая терапия была применена у 5 больных при IС стадии, у 3 из них впоследствии развился рецидив заболевания. При анализе частоты возникновения рецидивов в зависимости от схемы химиотерапии получены следующие результаты: при лечении платиносодержащими препаратами рецидив РЯ возник у 20 (24,4%) из 82 больных, а при лечении неплатиносодержащими схемами - у 68 (38,7%) из 176 пациенток (p>0,05). При динамическом наблюдении после оперативного лечения без адъювантной терапии рецидив развился у 6 (25%) из 24 больных (p>0,05). Следовательно, можно сделать вывод о том, что адъювантная химиотерапия с применением препаратов платины уменьшает риск развития рецидивов заболевания по сравнению с другими видами химиотерапии и по сравнению с отсутствием лечения, однако данные статистически недостоверны. Отдаленные результаты исследования. По результатам наших исследований 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость при РЯ ранних стадий составила 68,9 и 78,7%, а 10-летняя - 59,5 и 60,1% соответственно. В течение 2 лет наблюдений из 282 больных РЯ I-IIA стадии диагностированы рецидивы заболевания у 48 (17%) больных. В сроки от 2 до 3 лет рецидив РЯ развился у 11 (3,9%) больных. От 3 до 5 лет возврат заболевания зафиксирован у 18 (6,4%) больных, от 5 до 10 лет - у 13 (4,6%), через 10 лет и более - у 4 (1,7%) пациенток. Таким образом, основная часть рецидивов РЯ возникает в первые 2 года после окончания лечения. По данным различных авторов, прогноз заболевания зависит от клинико-морфологических факторов: от степени дифференцировки опухоли, ее гистологической структуры, степени распространенности опухолевого процесса, возраста больной. Мы проанализировали показатели выживаемости в зависимости от объема оперативного вмешательства, вида химиотерапии и перечисленных выше клинико-морфологических факторов. В группе больных, которые не получили адъювантного лекарственного лечения, показатели 5-летней безрецидивной и общей выживаемости составили 75,3 и 90%, а 10-летней - 75,3 и 78,9% соответственно. Высокие показатели выживаемости в группе больных, подвергнувшихся лишь оперативному вмешательству, связаны с тем, что в 70% случаев (10 из 14) это были больные с IА стадией муцинозного и эндометриоидного рака. Пятилетняя безрецидивная и общая выживаемость в группе больных, которым выполнили экстирпацию или надвлагалищную ампутацию матки с придатками и удаление большого сальника, составила 68,7 и 76%, 10-летняя - 52 и 60,6% соответственно, а показатели выживаемости после выполнения органосохраняющих операций составили 92 и 93,2% и 92 и 93,2% соответственно. Более высокие показатели выживаемости после выполнения органосохраняющих операций объясняются тем, что у 11 больных из 14 наблюдалась муцинозная или эндометриоидная аденокарцинома. Низкие показатели выживаемости у больных после типичной операции можно объяснить тем, что в эту группу вошли больные более старшего возраста с менее прогностически благоприятными опухолями по гистологическому типу, также реже встречалась IA стадия заболевания. Анализ 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости показал, что при применении адъювантной монохимиотерапии показатели выживаемости были равны - 66,6 и 54,9%, при лечении по схеме CMF - 65,8 и 55,7%, при использовании схем с препаратами платины - 75,1 и 62,7% (p>0,05). Следовательно, можно предположить наличие более благоприятного прогноза у больных, которым в составе полихимиотерапии применяли препараты платины. При анализе 5- и 10-летней общей выживаемости в зависимости от схемы применявшейся химиотерапии каких-либо различий не выявлено: при применении монохимиотерапии были живы 73,4 и 56,4% больных, при применении комбинированной химиотерапии по схеме CMF - 76,8 и 57,2%, при использовании схем с препаратами платины - 79,5 и 65,1%. Нами также проанализирована выживаемость больных в зависимости от исходной стадии заболевания. Достоверное улучшение выживаемости отмечено у больных РЯ при IA стадии, 5-летняя безрецидивная и общая выживаемость составила 93,5 и 95,7%, показатели 10-летней выживаемости равны 88,3 и 89,5% соответственно (p<0,05). При анализе 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в зависимости от степени дифференцировки опухоли оказалось, что различия достоверны при высоко- и умереннодифференцированных опухолях (G1-G2) - выживаемость равнялась 77,4 и 77,4%, при опухолях низкой степени дифференцировки (G3) - 50,3 и 18,9% (p=0,002). Показатели 5- и 10-летней общей выживаемости составили 84,6 и 67,1% для G1-G2; 79,2 и 29,2% для G3 соответственно (p>0,05). Наиболее агрессивное клиническое течение опухолевого процесса отмечено среди пациенток с низкодифференцированным раком (5-летняя безрецидивная и общая выживаемость составила 28,6 и 40%, 10-летняя - 28,6 и 35,5%) и светлоклеточной аденокарциномой (5-летняя безрецидивная и общая выживаемость составила 55,5 и 62,3%, 10-летняя - 35,3 и 36,5% соответственно), а наиболее благоприятное - у больных с муцинозными новообразованиями (5-летняя безрецидивная и общая выживаемость составила 84,8 и 85,6%, 10-летняя - 80,3 и 82,2% соответственно). При изучении влияния возраста на выживаемость больных достоверные различия получены только в отношении общей 5- и 10-летней выживаемости: в группе больных до 40 лет выживаемость составила 88,6 и 77,3%, у лиц старше 40 лет она оказалась значительно ниже - 75,9 и 54,7% (p=0,001). Показатели 5- и 10-летней безрецидивной выживаемости в возрастных группах достоверно не отличались: в группе больных до 40 лет показатели были равны 74,7 и 71,8%, а в группе пациенток старше 40 лет - 70,3 и 63,2% соответственно. По предварительным данным нашего исследования, достоверно значимыми благоприятными прогностическими факторами являются: молодой возраст больных (до 40 лет), минимальная степень распространенности опухолевого процесса (IA стадия), муцинозный гистологический тип опухоли, высокая и умеренная степени дифференцировки. Ухудшают прогноз заболевания светлоклеточный гистологический тип опухоли, низкая степень дифференцировки опухолевых клеток и такие неблагоприятные клинические факторы, как острое начало заболевания, разрыв капсулы опухоли и наличие сращений ее с окружающими органами и тканями.

About the authors

Z E Tamaeva

K I Zhordania

T V Kharitonova

I V Panichenko

I V Poddubnaya

References

Supplementary files