Oral'nyy vepezid v lechenii retsidivov i platinorezistentnykh form raka yaichnikov (opyt primeneniya)

Abstract

Закономерно, что неудовлетворительные в целом результаты химиотерапии рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников привели к попыткам изучения в этом аспекте препарата, обладающего специфическим механизмом действия, а именно ингибитора топоизомеразы II - этопозида. Помимо инъекционных форм препарата, применявшегося в основном в комбинированной химиотерапии II линии, привлекают внимание свойства орального этопозида (вепезида), обладающего достаточно широким спектром противоопухолевого действия. Проведенные наблюдения в целом позволяют заключить, что пероральный вепезид, при безопасности и простоте применения - почти исключительно амбулаторно - может рассматриваться как вполне рациональная альтернатива другим методам химиотерапии рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников, в особенности у больных с поздними рецидивами, независимо от интенсивности предыдущего лечения.

Full Text

Законо м ерно , чт о неудовле творитель ны е в цело м реН азначени е оральног о этопозид а (ве пезида ) в доз е 6 0 2 зультат ы хи мио терапи и рецидиво в и платинорезис м г/ м в тече ни е 2 1 дн я с повторение м цикл а ка ж д ы е 2 8 дне й те н т ны х ф ор м распространенног о рак а яичнико в привел и к попытка м изучени я в это м аспект е препарата , обладающ ег о специ фи чески м м еханиз мо м действия , а именн о ингибитор а топоизо м ераз ы I I - этопозида . П омим о инъекци онн ы х ф ор м препарата , применяв ш егос я в основно м в комбинированно й хи мио терапи и I I линии , привлека ю т вни м ани е свойств а оральног о этопозид а (ве пезида ) , облада ющ ег о достаточн о ш ироки м спектро м противоопухолевог о дейст ви я [ 1] . Н е мно гочисле нны е клинически е исследовани я в групп е и з 7 0 больн ы х с рецидивами рак а яичников , 2 9 и з котор ы х б ы л и платиночувствительны ми и 4 1 - платиноре зисте н т ными , об щ и й отве т б ы л получе н в 3 5 и 27 % случае в соответственно [5]. В работ е те х ж е авторов , опубликованно й Таблиц а 1 . Характеристик а больны х (38-8 0 лет, средни й возрас т 53, 5 года ) с рецидивам и и платинорезистентным и формам и рас пространенног о рак а яичников , подвергавшихс я монохимиотера - пи и пероральны м вепезидо м Показател ь Числ о больны х (п=20 ) оральног о этопозид а (ве пезида ) пр и распространенно м рак е яичнико в привел и к неодно з начны м результатам. В одно м и з исследовани й подобног о рода , проведенног о в рамка х I I ф аз ы в групп е и з 1 8 больн ы х с платинорезистентн ым рако м Стади и пр и первично й диагностике : I II 1 (5%) яичников , оральн ы й этопози д (ве пезид ) применялс я в доз е 5 0 м г/су т в тече ни е 2 0 дне й с повторение м цикл а н а 29- й день . О б щ и й отве т (т ольк о частичн ы е ремиссии , н о пр и боль ш и х опухолев ы х м асса х в м ало м таз е и с о сни ж ение м уровн я СА - 12 5 д о нормы ) состави л 6 % с достаточно й продол жи тель нос ть ю - 1 1 м е с [2]. В исследованиях , проведенных позднее , с увеличение м е ж едневно й доз ы оральног о этопозид а (ве пезида ) д о 10 0 мг, в групп е и з 3 1 больно й с платинорезистентны ми ф ормам и распространенног о рак а яичнико в об щ и й отве т состави л 26 % , в то м числ е 2 1 % пр и персистиру ющ е м н а ф он е лечени я процесс е [3]. П очт и аналогичн ы й об щ и й отве т б ы л получе н в с м е ш анно й п о чувствительност и к препарата м платин ы групп е больн ы х в друго м исследовани и - 26 % пр и 12 % реми сси й в случа е резистентност и к препарата м платин ы [4]. III 15(75% ) IV 4 (20%) Морфологически е варианты : серозные 14 эндометриоидные 1 светло-клеточные 1 низкодифференцированные 4 Общий статус (ECOG) 0 7 (35%) 1 6 (30%) 2 5 (25%) 3 2(10% ) Уровень СА-125 (колебания) 3 8 - 1040 Первичнорефрактерные к стандартным 3(15% ) платиносодержащим программам формы Резистентные к стандартным 5 (25%) платиносодержащим программам формы Рецидивы : ранние(д о 6 мес) 3(15% ) от 6 до 12 мес 1 (5%) поздние(посл е 12 мес) 8 (40%) поздне е и в ып олненно й так ж е в рамка х II ф аз ы , в набл ю дени я х на д 9 9 больн ым и пр и дач е оральног о этопозид а (ве пези - да ) в совер ш енн о аналогично м пролонгированно м ре жим е , у платинорезистентн ых больн ы х об щ и й отве т состави л 26 , 8 % пр и 7 , 3 % полны х и 19 , 5 % частичн ы х ремисси й с медиано й продолжительност и 4 , 3 м ес , вре м ен и бе з прогресси и 5,7 м е с и в ыжи вае мо ст и 10 , 8 м е с [ 6]. П ротиворечия , возника ющ и е пр и окончательно й оценк е э фф ективност и оральног о этопозид а (ве пезида ) в пролонги рованно м ре жим е , видн ы и з публикации , в которо й приво дятс я результат ы использовани я этог о препарат а в исследо вани и п о I I ф аз е в групп е и з 2 8 больн ы х с платинорефрактер - ным и ф ормам и рак а яичнико в ил и рецидивами , возник ш и м и в предела х 1 2 м е с о т хи мио терапи и I линии . В это м иссле довани и б ы л о получен о всег о 4 ( 16 % ) частичн ы х ремисси и продолжительность ю 4 ; 4 ; 7 и 1 0 м ес , правда , бе з з начимы х проявлени й ми елотоксичности , имев ш е й м ест о в ране е упомян ут ы х исследованиях . А втор ы это й публикации , работа ю щ и е в И нс титут е рак а в Ро ттерда м е ( Н идерланды ) , закл ю ча ю т, чт о оральн ы й этопози д (ве пезид ) ли ш ь у м еренн о эффективе н у данног о контингент а больн ы х [7]. Таблиц а 2 . Локализаци я опухолевы х очаго в у больны х распростра ненны м рако м яичников , подвергавшихс я монохимиотерапи и пе роральны м вепезидо м Локализаци я очаго в Числ о больны х Только первичная опухоль 8 (40%) Опухоль в малом тазе до 6 см 8 (40%) более 6 см 10(50% ) Метастазы по брюшине (асцит) 8 по плевре (плеврит) 3 в печени 3 в легких 1 в лимфатические узлы: регионарные 5 отдаленные 5 Множественные метастазы 6 Таблиц а 3 . Характеристик а больных , получавши х монохимиотера пи ю пероральны м вепезидом , п о предшествующем у лечени ю (29 6 циклов , 2 0 больных ) Предшествующе е лечени е Числ о больных / количеств о цикло в Хирургическое+химиотерапия 15 Хирургическое+химиотерапия+лучевая терапия 5 Программы химиотерапии: "САР" ("СР/СС") или и то и другое в анамнезе 18/138 "ТС" 4/25 Гексален в комбинации с препаратами платины 7/26 Монохимиотерапия гексаленом 3/3 "Hexa-CAF" 1/1 Гемзар в комбинации с препаратами платины 8/32 "Гексален+гемзар" 1/1 "Таксол+карбоплатин+гемзар" 2/6 "Таксол+карбоплатин+гексален" 2/3 "TMF" 1/6 "CMF" 3/7 "Тио-ТЭФ+5ФУ" 1/2 "Тиазофурин+аллопуринол" 2/3 " Ксел ода+таксотер" 1/2 Монохимиотерапия кселодой 7/23 Монохимиотерапия гемзаром 1/1 Монохимиотерапия топотеканом 2/16 Монохимиотерапия таксотером 1/1 И м еетс я боле е радикально е закл ю чени е о неэффек тив нос т и оральног о этопозид а в качеств е средств а I I лини и у больных , ране е леченн ы х п о платиносодержа щ и м программам. В одно м и з исследований , вкл ю чав ш е м 1 7 оцененн ы х больных , тольк о у 1 больно й б ы л а получен а частична я клиничес кая ремисси я длительность ю 9 м е с [8]. П риведенн ы й обзо р основн ы х работ , каса ющ ихс я орально г о этопозид а (ве пезида ) , пр и отсутствии отечественн ы х публикаций , таки м образом , обнару жи вае т з начи тель ны й разбро с э фф ективност и препарат а пр и лечени и в пролонги рованно м ре жим е и практическо е отсутстви е сведени й о ег о применени и в боле е коротки х ре жим а х и в боле е в ы соки х доза х в III и последу ющ и х линия х хи мио терапии . П редстав- * ляе мы й нам и ниж е оп ы т являетс я попытко й восполнит ь это т пробе л путе м использовани я 5-дневног о ре жим а прием а препарат а внутр ь в ф актическо й доз е 20 0 м г/су т в тече ни е 5 дне й 28-дневног о цикл а в групп е ране е интенсивн о леченны х больн ы х с рецидивами и платинорезистентны ми форм а м и рак а яичников . В групп у больн ы х , подвергав ш ихс я моно хи мио терапи и пероральным этопозидо м (ве пезидом ) , во ш л и 2 0 человек . С редни й возрас т пациенто к состави л 53 , 5 год а ( колебани я о т 3 8 д о 8 0 лет) . К а к видн о и з табл . 1 , 95 % больн ы х н а мом ен т постановк и первичног о диагноз а имел и распространенну ю ф орм у заболева ни я (75 % - III стадии, 20 % - IV стадии) , и ли ш ь у 1 больно й изначальн о б ы л зарегистрирова н ра к I стадии . В подавля ющ е м боль ш инств е ( у 1 4 и з 2 0 человек ) морфо логически м варианто м рак а являлас ь серозна я аденокарци - ном а (70 % ) , у 4 больн ы х б ы л диагностирова н ни зкоди фф е - ренцированн ы й ра к бе з уточнени я гистотип а и п о 1 больно й имел и эндо м етриоидну ю и светлоклеточну ю аденокарцино - м у С опоставля я об щ и й стату с больн ы х п о ш кал е ECO G , необ ходи м о подчеркнуть , чт о данна я групп а б ы л а относительн о разнородной : 65 % больн ы х оказалис ь вполн е сохранн ым и (стату с п о ш кал е ECO G 0 - 1 ) , н о те м н е м ене е боле е трет и (35 % ) имел и показател ь "2-3" , т.е. б ы л и мно гократ н о леченным и и с весь м а ограниченн ым и резервами . Н а мом ен т начал а терапи и пероральным вепезидо м (эт опозидом ) уровен ь CA - 12 5 в анализируе мо й групп е так ж е колебалс я весь м а значительн о - о т 3 8 д о 104 0 ЕД / м л . Н еобходи м о отметить , чт о в цело м групп а больн ы х , получав ш и х моно хи мио терапи ю пероральн ы м вепезидо м , представлял а собо й довольн о тяжел ы й континген т - 4 0 % имел и первичнорефрактерн ый к стандартн ы м платиносодержа щ и м программа м полихимио терапи и ра к яичников , т.е. н е ответил и н а первично е лечени е совсе м либ о имел и резистентну ю ф орм у заболева ния , когд а вначал е име л м ест о объективн ы й отве т н а проводиму ю хи мио терапи ю , н о в процесс е лечени я о н б ы л утрачен. О стальны е 60 % больн ы х имел и то т ил и ино й ( п о срока м ) рециди в заболева ния , приче м у 20 % , т.е. у трет и и з них , рециди в б ы л в предела х одног о года, чт о прогностическ и являетс я неблагоприятны м ф акторо м . О став ш иес я 40 % больн ы х имел и поздни й рециди в - боле е год а с мом ент а окончани я полихимио терапи и I лини и и , соответственно , боль ш е ш ансо в для ответ а н а хи мио терапи ю последу ющ и х линий . О небла гоприят ны х условиях , в котор ы х проводил и моно хи мио терапи ю пероральным вепезидо м , свидетельству ю т ана мн естически е данн ы е . У все х бе з искл ю чени я пациенто к в про ш ло м б ы л а стандартна я платиносодержа щ а я хи мио те рапия , приче м подавля ющ е е боль ш инств о ( 1 8 и з 20 ) получали ее в качеств е лечени я I линии , и ли ш ь у 2 ее использовал и в последу ющ е м , а в I лини и проводил и комбинированну ю хи мио терапи ю п о схе м е " С М Е " у одно й больно й и "Т ио - Т Э Ф + 5 Ф У " у другой. С ледуе т упо мян уть , чт о у 2 и з 1 8 больн ы х в качеств е стандартно й полихимиотерапи и I лини и приме нял и схе м у "та ксол + карбоплатин " : об е эт и пациентк и в одн о и т о ж е вре мя , н о в разн ы х центра х ( НИ И онкологи и им . проф . Н . Н . П етров а М инздрав а Р Ф и С анкт- П етербургский городско й онкологически й диспансер ) получил и п о 9 цикло в хи мио терапи и п о специально м у протоколу , имел и впослед стви и поздни е рецидив ы - чере з 1 2 и 1 6 м е с соответственно и , несмо тр я н а это , обнару жи л и стойку ю лекарственну ю резисте н т нос т ь к о все м проводимым программа м комбиниро ванно й и моно хи мио терапии , вкл ю ча я и схе м ы н а основ е паклитаксела . У остальн ы х 1 6 больн ы х в качеств е I лини и использовал и П Х Т п о схе м е " СР / СС " ил и "САР", а у 4 и з ни х повторял и в последу ющ е м пр и возникновени и рецидива , та к ка к о н б ы л по зд ни м и повторени е программ ы хи мио терапи и I лини и б ы л о оправданн ым . И з эти х 4 пациенто к ли ш ь у 1 посл е примене ни я программ ы платиносодержа щ е й хи мо терапи и пр и рецидив е заболева ни я б ы л зарегистрирова н объективн ы й отве т - полна я клиническа я ремиссия , н о у не е б ы л и са мы й длительн ы й безрецидивн ы й перио д - 3 года . У остальн ы х 3 больн ы х б ы л а достигнут а ли ш ь стабилизаци я опухолевог о процесса , а в дальней ш е м - прогрессирование , чт о потребо вал о поиск а альтернативно й хи мио терапии . Н еобходи м о отм етить , чт о и у упо мян ут ы х в ыш е 2 больн ы х , получав ш и х в качеств е хи мио терапи и I лини и непла ти носодержа щ и е програ мм ы (" C M F " и "Т ио-ТЭ Ф + 5 Ф У " ) пр и возникновени и рецидиво в чере з 5 ле т и чере з 5 м е с соответственно н е б ы л о получен о полно й клиническо й ремисси и пр и использовани и в последу ющ е м стандартно й П Х Т . О став ш иес я 1 0 больн ы х , котор ы е получал и в качеств е хи мио терапи и I лини и программ ы " CP ", " СС " ил и "САР", имел и либ о резистентну ю /ре ф рак - тер ну ю ф орм ы заболева ния , либ о близки е к ни м ранни е (д о 6 м ес ) рецидив ы заболева ния , и в эти х случая х повторени е программ ы хи мио терапи и I лини и б ы л о неоправданным. В с е больн ы е , получав ш и е моно хи мио терапи ю перораль - ны м вепезидо м , подвергалис ь ране е хирургическо м у лечени ю , н о у 2 он о носил о характе р эксплоративно й лапарото - мии , а у 5 больн ы х - неадекват но й циторедукции . О стальн ы е 1 3 пациенто к получил и комбинированно е хи мио хирургиче - ско е лечени е с адекватн ы м объемо м оперативног о вм еш ательства , и именн о сред и ни х у 5 больн ы х лечени е б ы л о комплексны м с вкл ю чение м лучево й терапии . П рограмм ы хи мио терапии , ка к M OHO - , та к и комбиниро ванной , котор ы е пред ш ествовал и моно хи мио терапи и перо - ральн ы м вепезидо м , б ы л и чрезв ы чайн о разнообразн ы и мно гочисле нн ы (та бл . 2) . О б щ е е числ о схе м хи мио терапии , использованных в качеств е II, III и последу ющ и х лини й (д о применени я вепезида) , составил о 17 , в то м числ е комбинаци и н а основ е ге м зар а ( с цисплатино м ил и карбоплатином ) , гексале н а (" H exa- CAF ", " Н еха- САР", " Н еха-Р" ( с цисплатином ) , " H exa- C arb " ( с карбоплатином ) , "ге ксален + ге м зар") ; "та ксол + карбоплатин " , "та к - сол + карбоплатин + ге м зар" , "та ксол + карбоплатин + гексале н " ; "T M F " , " C M F " , "Т ио-ТЭ Ф + 5 Ф У " , "т иазофурин+аллопуринол" , " кселода + таксотер" , а так ж е различн ы е вариант ы моно хи ми отерапи и - гексале ном , кселодой , ге м заро м , топотека ном , таксотеро м , приче м у половин ы больн ы х в то м ил и ино м виде в ана мн ез е б ы л ге м зар , у 11 - гексале н , у 7 - кселод а в монорежиме . К оличеств о цикло в комбинированно й ил и моно хи мио те рапи и в случа е ответ а так ж е сильн о варьировало , о т 3 д о 7 - 8 и, иногда , до 10 (!) циклов , ка к в случа е с больно й Е.В.П., и/ б № 1603 /2003 , у которо й б ы л а ли ш ь частична я клиническа я реми сси я н а стандартно й платиносодержа щ е й хи мио терапии , а в дальней ш е м прогрессировани е с м етастаза м и п о бр юш и н е и плевр е слев а (ас цит , экссудативн ы й плеврит ) . Бол ьна я оказалас ь чувствительно й к ге м зар у в комбинаци и с циспла ти но м и в тече ни е год а получил а 1 0 цикло в данно й П Х Т , приче м посл е I I цикл а полность ю регрессирова л асцит , прекра тилос ь накоплени е плеврита , а с ка ж д ы м проводимы м цикло м у м ень ш алс я объе м опухолевог о образовани я в м ало м таз е вплот ь д о визуализации ег о ли ш ь пр и УЗ И и сни ж ение м уровн я CA - 12 5 д о нормы . Д руго й больно й И.Н.З., и/ б № 6918/2002 , б ы л о проведен о 7 цикло в моно хи мио терапи и кселодо й ( посл е 6-г о цикл а - частична я клиническа я ремис сия , посл е 7-г о - прогрессирование ) , а д о этог о в ана мн ез е 1 5 (!) цикло в тольк о П Х Т п о схе м е " СС " . Третье й больно й (О.Л.М., и/ б № 5 8 7 0 / 2 0 0 2 ) пр и э фф ективност и схе м ы "ге ксален +ци с - платин " б ы л о проведен о в цело м 1 0 циклов , когд а с ка ж д ы м последу ющ и м цикло м продолжалс я регрес с рецидивно й опухоли , и ли ш ь нарас та ющ а я сенсорна я и мо тор на я поли - нейропа ти я ка к осло жн ени е хи мио терапии , достиг ш а я III степени , ли ми тировал а лечение . Д во е больн ы х (Н.П.А., и/ б № 410/2003 , В.В.В., и/ б № 4 9 2 4 / 2 0 0 1 ) п о повод у поздни х рецидиво в получил и п о 8 цикло в моно хи мио терапи и топоте кано м п о специально м у протоколу , у обеи х набл ю дал и частич ну ю клиническу ю ремисси ю посл е 4 цикло в и прогрессировани е посл е 8-го. Ещ е одн а больна я ( В.Н .Д., и/ б № 9 4 9 / 2 0 0 3 ) бе з адекватно й циторедукци и получил а 1 1 цикло в П Х Т п о схе м е " СР ", приче м цисплати н интраперитоне - ально , в Д онецко й области . " Уник альна " больна я Е.И.П., и/ б № 573/2003 , котора я п о повод у трех( ! ) рецидиво в рак а яичнико в (а намне з с 199 2 г.) получил а в об щ е й сло жн ост и 1 7 цикло в П Х Т п о схе м е " СР / САР " з а 9 ле т и 6 цикло в "T M F " . О бъективно , ка ж да я и з пациенто к это й групп ы имее т уникальн ы й и отяго щ енн ы й с точк и зре ни я хи мио терапи и и характер а процесс а ана мн е з (та бл . 3) . С ледуе т за м етить , чт о общ е е числ о циклов , полученных су мм арн о все м и больн ыми , равн о 296 , чт о в средне м составляе т 14 , 8 цикл а н а одн у больну ю и , безусловно , свидетельствуе т о б интенсивност и химио терапи и это й групп ы больн ы х н а предыду щ е м этапе , а так ж е , в боль ш инств е случаев , о е е исчерпанных воз можно с тях . К ром е того , следуе т имет ь в виду, чт о в качеств е I I лини и моно хи мио терапи ю пероральным вепезидо м получал и тольк о 3 больн ы х , 6 челове к - в качеств е III лини и и 11 - в качеств е I V и последу ющ и х линий . И м енн о исход я и з это й позици и следуе т трактоват ь полученные результаты . Тя ж ест ь контингент а подтверждаетс я так ж е и степень ю распространени я опухолевог о процесс а н а мом ен т начал а терапи и пероральным вепезидо м . Тольк о 8 (40 % ) пациенто к и з 2 0 имел и ли ш ь опухол ь в м ало м тазе , приче м у половин ы и з ни х конгломера т б ы л боле е 6 с м . С ледуе т сраз у отметить , чт о у остальн ы х 4 больн ы х , у котор ы х размер ы опухол и был и м ене е 6 с м , набл ю дал и клиническ и з начимы й э фф ек т - 2 полны х клинически х ремиссии , 1 частична я ремисси я и 1 стабилизация . Д руги е 1 2 больн ы х имел и распространенн ы й процес с - опухол ь в м ало м таз е и/ил и регионарн ы е/отдаленн ы е метастаз ы . И з эти х 1 2 больн ы х у 8 , т.е. у 2/3 , ил и у 40 % все й группы из 20 человек , б ы л асцит ; у 3 больн ы х - плеврит ; у 3 пациенто к - м етастаз ы в печени ; у 3 - м етастаз ы в регионарн ы х ли мф атически х узлах , у 2 - отдаленн ы е ли мфо ге нны е метастаз ы ( надкл ю чичн ы е , трахеобро нхиальные , подмы ш еч ные ) , у 2 - и те и другие . М ножес тве нны й характе р м етастазо в набл ю дал и у 6 (30 % ) человек . М етодик а применени я пероральног о вепезид а состоял а в ег о прием е внутр ь в ф актическо й доз е 20 0 м г е ж едневн о в течени е 5 дне й ка ж дог о 4 недельно г о цикла . П овторн ы е цикл ы Таблиц а 4 . Результат ы лечени я пероральны м вепезидо м больны х рецидивам и и платинорезистентным и формам и распространенног о рак а яичнико в (п=20 ; 5 3 цикла ) Характе р лечебног о ответ а Первичн о - Резистентны е к Рецидив ы Всег о больны х рефрактерны е форм ы (п=3 ) стандартны м программа м форм ы (п=5 ) ранние , д о 6 ме с (п=3 ) о т 6 д о 12 ме с (п=1 ) поздние , боле е 12 ме с (п=8 ) абс . % Полная ремиссия - _ 1 2 3 15 Частичная ремиссия - - 1 - - 1 5 Стабилизация - 2 - 1 2 5 25 Клинически значимый эффект - 2 2 1 4 9 45 Прогрессирование 3 3 1 - 4 11 55 Таблиц а 5 . Побочны е эффект ы монохимиотерапи и пероральны м вепезидо м больны х распространенны м рако м яичнико в (п=20 ) ш ени е размеро в опухолевог о узл а и сни ж ени е CA - 125 . В последу ющ е м б ы л о проведен о 4 цикл а моно хи мио терапи и пероральн ы м вепезидо м п о описанно й м етодике , посл е 2-г о Побочны е эффект ы Степен ь Числ о больны х абс . % цикл а достигнут а полна я клиническа я ремиссия , сохраня ю щ аяс я посл е 4-г о цикла . В нас тоя щ е е вре м я больна я находитс я по д набл ю дение м в состояни и клиническо й ремиссии . Лейкопения 1-11 6 30 III 1 5 Нейтропения 1-11 1 5 III 4 20 Анемия l-ll lll-IV 5 - 40 - Тромбоцитопения l-ll 2 10 lll-IV - - Тошнота, рвота l-ll lll-IV 7 - 35 - Астения l-ll 3 15 Бол ьна я О.Л.М., 51 год, и/ б № 5 8 7 0 / 2 0 0 1 . Бол ьн а с 199 6 г., когд а в К алининград е п о повод у рак а яичнико в III стади и был а в ып олнен а надвлагали щ на я а мп утаци я м атк и с придатка ми , оментэктоми я в объем е адекватно й циторедукции , и в послеоперационно м период е проведен о 3 цикл а П Х Т ( 1 цик л п о схе м е " СР " и 2 цикл а " C M F ") . В 200 0 г., п о данн ы м компь ю тер но й то мо гра фи и ( K T) , б ы л в ы явле н рециди в заболе вани я ( разме р опухол и в м ало м таз е боле е 6 с м ) с м етастаза ми в печен ь - 4 очага . В НИ И онкологи и им . проф . Н.Н.Петроlll-IV - в а М инздрав а Р Ф б ы л о проведен о 3 цикл а полихимиотера Примечание. Другие побочные эффекты см . в тексте. проведен ы 1 5 больн ы м (всег о 5 3 цикла , в средне м 2,7 цикл а н а больну ю ) . О тка з о т проведени я повторны х цикло в име л м ест о в случа е отчетливог о прогрессировани я процесса , отм еченног о пр и м ануально м , УЗ И - ил и К Т-исследова нии . О ценк у лечебног о э фф ект а проводил и п о об щ и м принци пам, описанн ы м в раздел е " М атериа л и м етодика " соответст венн о критерия м ВО З ( 1979 ) , побочны х э фф екто в - п о шкал е NC I- C TC (ве рси я 199 9 г) . Ре зультат ы лечени я пероральным вепезидо м больн ы х рецидивами и платинорезистентны ми ф ормам и распростра ненно г о рак а яичнико в приведен ы в табл. 4 . И з 2 0 человек у 3 ( 15 % ) б ы л а получен а полна я клиническа я ремисси я и у 1 (5 % ) больно й - частична я клиническа я реми ссия , об щ и й отве т состави л 20 % . К ром е того , у 2 (25 % ) больн ы х б ы л а достигнут а стабилизаци я процесса , таки м образом , клиническ и з начимы й э фф ек т состави л 45 % ( 9 больных ) . В остальн ы х случая х ( 1 1 больн ы х , 55 % ) отмечен о про - грессирова ние . С учето м тя ж ест и контингент а больн ы х интере с представляе т анали з набл ю дений , пр и котор ы х б ы л а достигнут а полна я клиническа я ремиссия . П риводи м описа ни я набл ю дений . Бол ьна я О.В.К., 3 8 лет, и/ б № 2335/2002 . П о повод у рак а яичнико в IV стади и с м етастаза м и в надкл ю чичн ы е ли мф атически е узл ы слев а (г истологи я - эндо м етриоидна я аденокар - цинома ) 08 . 02 . 0 0 в одно й и з Ц Р Б Л енинградско й област и была в ып олнен а правостороння я аднексэкто мия , а зате м в Ленин градско м областно м онкологическо м диспансер е прове ден о 6 цикло в П Х Т п о схе м е " СР ", достигнут а полна я клиническа я ремисси я с нормали зацие й уровн я CA - 125 . Ч ере з 2 м е с б ы л отмече н рос т м аркера , и больно й провел и 7- й и 8- й цикл ы " СР " бе з э фф екта , в связ и с че м нача т а хи мио терапи я I I лини и пероральным вепезидо м ( 3 цикла , с 23 . 01 . 0 1 п о 05 . 01) , н а ф он е которо й б ы л а достигнут а полна я клиническа я реми сси я длительность ю 7 м е с с положительно й дина мико й м аркер а CA - 125 . Бол ьна я В.Б.И., 5 6 лет, и/ б № 1741 /2003 . П о повод у сероз но й цистаденокарциномы яичнико в III стади и 22 . 11 . 0 0 выполнен а надвла гали щ на я а мп утаци я м атк и с придатками , оментэктомия . В послеоперационно м период е - 6 цикло в п о программ е "САР", достигнут а полна я клиническа я ремисси я продолжительность ю 2 0 м ес . П о повод у рецидив а в м ало м тазе , подтвержденног о данн ым и УЗ И и бимануальног о осмот ра, в качеств е I I лини и б ы л а избран а схе м а "та ксол + карбо - платин" . С 28 . 10 . 0 2 п о 10 . 01 . 0 3 проведен о 3 цикл а П Х Т : посл е 2-г о цикл а - полна я клиническа я ремиссия , посл е 3-го отме чен о прогрессировани е - возобновленн ы й рос т опухол и с повы ш ение м уровн я CA - 12 5 д о 12 8 ЕД / м л . Бол ьно й б ы л а начат а хи мио терапи я п о схе м е "ге ксален + вепезид" , н о в связ и с возник ш е й аллергическо й реакцие й п о тип у крапивниц ы , вероятне е всег о н а гексале н , б ы л а предпринят а попытк а продол жи т ь лечени е вепезидо м в монор е жим е , учит ы ва я ум еньпи и п о схе м е " СР ", достигнут а ли ш ь стабилизаци я процесса , в связ и с че м б ы л о принят о ре ш ени е о б изменени и схе м ы П Х Т н а " Н еха-Р" (ге ксале н в комбинаци и с цисплатином, 14 - 2 дневн ы й цикл , цисплати н в доз е 6 0 м г/ м внутривенн о в 1-й 2 день , гексале н 25 0 м г/ м внутр ь с о 2-г о п о 15 - й день) . П осл е 2 -го цикл а " Н еха-Р" зарегистрирова н полны й регрес с метастазо в в печени , подтвержденный данн ым и KT. В об щ е й сло жн ост и больно й проведен о 7 цикло в хи мио терапи и п о данно й схе м е . Н абл ю далс я неуклонный регрес с опухол и в м ало м таз е с ка ж д ы м последу ющ и м циклом. В связ и с развив ш ейс я н а ф он е лечени я периферическо й сенсорно й поли - нейропа тией , усиливав ш ейс я с ка ж д ы м цикло м и , несмо тр я н а проводиму ю си мп то м атическу ю терапи ю , достиг ш е й III степени , терапи ю гексале но м в комбинаци и с цисплатином, облада ющ им и нейро токсич нос ть ю , при ш лос ь отменить . Попытк и продолжени я лечени я моно хи мио терапие й гексалено м ( 1 цикл ) и цисплатино м ( 1 цикл ) оказалис ь безрезуль тат ным и - отмечалс я продолженный рос т опухол и в м ало м тазе , н о бе з рецидив а м етастазо в в печени , в связ и с че м б ы л а нача т а хи мио терапи я пероральным вепезидо м в пятиднев но м ре жим е , та к ка к данн ы й препара т н е обладае т нейро ток сичность ю . П осл е 3-го цикл а М Х Т вепезидо м б ы л а достигну т а полна я клиническа я ремиссия , котора я б ы л а непродолжи тель но й - 8 нед. Бол ьна я И.Н.З., 51 год, и/ б № 6918/2002 . В м арт е 199 7 г. в Ц М СЧ - 12 2 п о повод у рак а яичнико в III стади и (се розна я ци - стаденокарцино м а ) в ып олнен а экстирпаци я м атк и с придат ками , оментэктомия . В послеоперационно м период е - цик л П Х Т "Т ио-ТЭ Ф + 5 Ф У " и 1 цик л моно хи мио терапи и тио ф ос - ф а ми до м . Ч ере з 9 м е с - рециди в опухол и в м ало м таз е (0 9-97 ) . 15 . 10 . 9 7 в ып олнен а циторедуктивна я операция , зате м подведен а лучева я терапи я н а м ал ы й таз , в последу ющ е м мно гочисле нны е цикл ы П Х Т (" C M F " , "Т ио-ТЭ Ф + 5 Ф У " , 5 цикло в "САР", 1 5 цикло в " СС " ( карбоплатин +ци кло ф ос ф ан ) в перио д с 199 8 п о 200 0 г . С ледуе т отметить , чт о у больно й имелс я двусторонни й экссудативн ы й плеврит , неоднократ ны е плевральные пункци и и плевроде з различн ым и цитоста - тика ми . В результат е проведенног о лечени я плеври т регрес сировал , н о опухол ь в м ало м таз е стал а резистентно й к стандартн ы м платиносодержа щ и м программа м П Х Т , кром е того , последни е цикл ы сопрово ж далис ь реакцие й гиперчувствитель нос т и немедленно г о тип а и глубоко й панцитопенией . С 200 1 г . больна я находи тс я по д набл ю дение м НИ И онко логи и им . проф . Н . Н . П етров а М инздрав а РФ . С учето м чрезвы чайн о боль ш ог о количеств а платиносодержа щ и х програм м в ана мн ез е и приобретенно й непереносимос т и производ ны х платин ы б ы л а предпринят а попытк а хи мио терапи и п о схе м е " H exa- CAF " (ге ксален, циклофосфан , адриабластин, 5 - ф торурацил) , осло жни в ш аяс я развитие м ф ебрильно й ней т - ропении , тро мбоци топе ни и III степени . П осл е восстановле ни я ге м атологически х показателе й проведен о 7 цикло в монохимио терапи и кселодой . П осл е 6-г о цикл а б ы л а зарегист рирован а частична я клиническа я ремиссия , посл е 7-г о цикл а продолженный рос т узл а в м ало м таз е д о размеро в пере д начало м лечения . В дальней ш е м - стабилизаци я в тече ни е 9 м ес , а зате м - прогрессирование : появлени е асцит а и метастазо в в забр юш инны х ли мф атически х узлах . Н а указанно м ф он е предпринят а попытк а моно хи мио терапи и перораль - ны м вепезидо м в пятидневно м ре жим е , проведен о 5 циклов , результатом котор ы х явилас ь частична я клиническа я ремис си я с полны м регрессо м асцит а и м етастазо в в забр юш инны х ли мфо узла х ( продолжительност ь ремисси и 4 + м есяца) . О тдель н о следуе т остановитьс я н а истори и болезн и одно й больной , у которо й н а ф он е хи мио терапи и пероральным вепезидо м б ы л а достигнут а ли ш ь стабилизаци я процесса , н о пр и это м - с полны м регрессо м м етастазо в в печени . Бол ьна я В.А.Г., 8 0 (!) лет, и/ б № 3782/2002 , п о повод у рак а яичнико в III стади и получил а 3 цикл а неоадъ ю вантно й химио терапи и п о схе м е " СР ", зате м б ы л а в ып олнен а надвлага - ли щ на я а мп утаци я м атк и с придатками , оментэктоми я и в послеоперационно м период е проведен о е щ е 2 цикл а П Х Т " СР " - прогрессировани е ( приобретенна я резистентность ) с м етастаза м и в печень . С учето м возраст а и сопутству ющ е й экстрагенитально й патологи и б ы л а предпринят а попытк а моно хи мио терапи и кселодо й ( бе з э фф екта) , гексале но м ( бе з э фф екта ) и посл е перерыва , н а ф он е прогрессировани я процесс а - пероральным вепезидо м . П осл е первог о ж е цикл а б ы л зарегистрирова н полны й регрес с м етастаз а в печени , ране е имев ш ег о размер ы 2 7 4 3 0 мм , с сохранение м достигнутого результат а в последу ющ е м ( в тече ни е 12 + м есяцев) . Н а фон е 3 цикло в моно хи мио терапи и пероральным вепезидо м сохранялас ь стабилизация размеро в узла в м ало м тазе , а посл е 3-го цикл а - продолженный рос т опухоли , и , принима я в о вни м ани е полны й регрес с м етастазо в в печени , б ы л а нача т а П Х Т п о схе м е "ге ксален + вепезид" . С табилизаци я сохраня лас ь н а протяжени и 5 циклов . П риведенн ы е результаты , хот я и в относительно неболь ш о й группе больн ы х , указ ы ва ю т н а принципиальну ю возможно ст ь получени я в ы ра ж енног о лечебног о ответ а вплот ь д о полны х ремисси й в те х случаях , когд а други е воз можно с т и лечени я представля ю тс я исчерпанными . П обочн ы е э фф ект ы моно хи мио терапи и пероральным вепезидо м б ы л и весь м а у м еренн ыми , в основно м I- II степени , обратим ым и и н е требовал и специально й коррекции . К а к видн о и з табл. 5 , основн ы е побочны е э фф ект ы закл ю чалис ь в лейкопени и 1-Й степен и (35 % больн ы х) , ней тропе ни и н е боле е III степен и (25 % больн ы х) , ане ми и I- II степен и (40 % больн ы х) , то ш но те , рвот е 1-Й степен и (35 % больн ы х ) и астеническо м синдро м е ( 15 % больн ы х) . О стальн ы е побочны е э фф ект ы , таки е ка к тахикардия , повы ш ени е те мп ератур ы тела, депрессия , б ы л и единичн ым и и так ж е носил и обратим ы й характер . П рактическ и н и в одно м и з 5 3 проведенных цикло в моно хи мио терапи и пероральным вепезидо м лечени е н е б ы л о прерван о из-з а побочны х э фф екто в препарата , несмо тр я н а весь м а су щ ественну ю отяго щ енност ь статус а больн ы х и сни ж ени е костномозгов ы х ресурсо в пред ш еству ющ е й химио терапией . П роведенн ы е набл ю дени я в цело м позволя ю т закл ю чить , чт о пероральный вепезид , пр и безопасност и и простот е прим енени я - почт и искл ю чительн о а мб улаторн о - мож е т расс м атриватьс я ка к вполн е рациональна я альтернатив а други м м етода м хи мио терапи и рецидиво в и платинорезистентн ых ф ор м распространенног о рак а яичников , в особенност и у больн ы х с поздним и рецидивами , не зависи м о о т интенсив нос т и предыду щ ег о лечения .