Dostizheniya sovremennoy khimioterapii

Abstract

В современной терапии онкологических больных ведущее место занимает лекарственная терапия. Внедрение новых технологий привело за последнее десятилетие к появлению препаратов с принципиально иным механизмом действия, определились новые мишени воздействия и многое другое. Мы остановились лишь на некоторых аспектах современной химиотерапии. Это наиболее быстро развивающийся раздел современной клинической онкологии, требующий постоянного ознакомления онкологов с новыми достижениями. Другие стороны проблемы будут освещены в дальнейших публикациях.

Full Text

В совре м енно й терапи и онкологически х больн ы х веду щ е е м ест о за нимае т лекарственна я терапия . Вн едрени е новы х тех ноло ги й привел о з а последне е десятилети е к появле ни ю препарато в с принципиальн о ины м м еханиз мо м действия , определилис ь новы е миш ен и воздействи я и мно го е другое . Однако , к со ж алени ю , в на ш е й стран е н е вс е воз можно ст и хи мио те рапи и адекватн о реализу ю тся . П о статистически м данн ым , частот а использовани я хи мио терапи и н е соответствуе т миро в ы м стандарта м (та бл . 1 ) . Э т о послужил о поводо м дл я боле е детальног о в ы яснени я состояни я хи мио терапевтическо й слу ж б ы в РФ . П о инициатив е проф . А.М. Гарин а ( РО Н Ц им . Н.Н. Бло хин а РАМН) и пр и поддержк е ф ар м ацевтическо й компани и Э л и Ли лл и Во сто к С.А. в онколо гически е диспансер ы Р Ф б ы л и разослан ы анкет ы с вопроса м и о частот е использовани я различн ы х хи мио терапевтически х средст в пр и неко тор ы х неопла зиях . Был и получен ы ответ ы и з 4 3 областн ы х , краев ы х и республикански х ОД, т.е. 50 % ответов , чт о являетс я репрезентативн ы м м атериало м , позволя ющ и м делат ь предварительные в ы вод ы . Во т неко тор ы е данн ы е . О казалось , чт о пр и рак е мо лочно й ж елез ы в Росси и хи мио те рапи я первичны м больн ы м на з начае тс я с то й ж е частотой , чт о и в страна х Е вропейског о С о ю за , н о терапи ю I I лини и эт и паци ентк и получа ю т в 3 раз а ре ж е (та б л .2). Н аиболе е част о используетс я схе м а Ц М Ф и ре жим ы с антра - циклинами ; н о ест ь оп ы т применени я такса нов , кселод ы , навель - бина , герцепти н а (та бл . 3). В противоположност ь это м у пр и немелкокле точ но м рак е легког о си мп то м атическа я терапи я используетс я в 3 раз а ча щ е , че м хи мио терапия ; эт а ситуаци я принципиальн о отличаетс я о т лече ни я больн ы х НМ РЛ в Е вроп е (табл. 4). Вп ечатля ю т данн ы е п о лекарственно м у лечени ю рак а толсто й ки ш к и (тал б . 5). П р и недос таточ но й частот е ег о использовани я в I лини и терапи и нель з я н е за м етит ь адекватност ь п о перечн ю используемых препарато в (та бл . 6 , 7). В с е эт и сведени я да ю т основани е считать , чт о пр и боль ш инст в е но зологически х ф ор м имеетс я недос таточ но е применени е хи мио терапевтическог о м етода , недопус ти м о ни зк а частот а применени я второ й лини и хи мио терапии , неадеква те н в ы бо р ре жим о в хи мио терапии , необходи м поис к путе й оптимизаци и м етодо в хи мио терапии . С оздани е региональн ы х програм м лече ни я - оди н и з путе й совер ш енствовани я и уни фи каци и терапии : примеро м являетс я программ а лечени я м етастатическог о Р МЖ . В миро во й практик е отчетлив о обозначилис ь следу ющ и е но в ы е направлени я в развити и лекарственног о м етод а лечени я злокачественн ы х опухолей : ) совер ш енствовани е м етодо в адъ ю вантно й хи мио терапии ; ) рас ш ирени е исследовани й п о неоадъ ю вантно й хи мио тера пии ; ) изменени е м етодик и испытани я новы х противоопухолев ых агенто в ( И / Ш ф аза ) и оценк и и х клиническо й э фф ективност и (з начени е стабилизации) ; . разработк а м етодо в биотерапии : новы е вид ы иммунотерапии ; монок лональн ы е антитела ; ингибитор ы м еталлопротеиназ , киназ ; ингибитор ы ангиогенеза ; 5 ) в ы делени е новы х мо лекулярн ы х и ге не тически х м и ш ене й опухолевог о роста . О птимистически м являетс я воз можно ст ь использоват ь в настоя щ е е вре м я боль ш о е и постоянн о увеличива ющ еес я числ о противоопухолев ых агенто в (та бл . 8) . Ещ е боле е перспективным представляетс я совер ш енствовани е биологически х и биомолекулярн ы х видо в терапии : вакцин ы , он - колитически е вирус ы , дендритн ы е клетки , монок лональн ы е антитела , антис мы слова я терапи я ( An tis ens e t he ra py ) , ингибитор ы внутриклеточно й передач и сигнал а ( Signal tr ansduc ti o n t he ra py ) , ангиогенн ы е ингибиторы , ге нна я терапия , ингибитор ы тело м е - раз ы , индуктор ы апоптоза . С ло жн о й задаче й являетс я осве щ ени е в коротко й стать е все х дости ж ени й совре м енно й хи мио терапии . П оэтом у я позвол ю себ е остановитьс я ли ш ь н а неко тор ы х наиболе е интересны х клинически х ситуациях . Роль таксанов в лечении диссеминированного РМЖ. I линия терапии. В конц е 90- х годо в про ш лог о столети я оказалос ь доста точ н о данн ы х , свидетельству ющ и х о ва жн о й рол и такса но в пр и распространенно м Р М Ж (та бл . 9.) Заслу ж ен о привлекае т к себ е вни м ани е исследовани е п о сравн е н и ю дву х комбинаций : таксотер + доксорубици н ( АТ) и доксо - рубицин + ц и кло ф ос ф а ми д (АС) ( Ш Ы ю к г ХМ., 2001) . А втор ы убедительн о продемонстрировал и преиму щ еств о схе м ы А Т (та бл . 10 , 11 ). П оявилс я так ж е реальн ы й ш ан с преодолет ь резистентност ь к антрациклина м пр и Р М Ж з а сче т использовани я во второй линии терапии таксотер а в сочетани и с кселодой ; достоверно е улуч ш ени е результато в продемонстрировал о исследовани е C TShaughness y J . (2000 ) (та бл . 12 ) . П родол ж а ю тс я поиск и оптимальн ы х ре жим о в адъювантной и неоадъювантной хи мио терапи и рак а мо лочно й ж елез ы . О бос нованно е вни м ани е привлека ю т результат ы крупног о рандоми зирова нно г о исследовани я BC IR G 001 , в которо е вкл ю чен а 149 1 больная . N abho lt z и соавт . убедительн о продемонстрировал и высок о достоверно е увеличени е безрецидивно й в ыжи вае мо ст и пр и за м ен е адъ ю вантног о ре жим а FAC н а TAC (та ксотер , доксоруби локализованно м , та к и пр и распространенно м м елкоклеточно м рак е легког о е е э фф ективност ь составляе т боле е 80 % , а частот а полны х ремисси й « 30 %. Бол е е того , н е в ы з ы вае т со мн ений , чт о комбинаци я ириноте - кан а и цисплатин а мож е т использоватьс я ка к рутинна я хи мио терапи я больн ы х распространенн ы м м елкоклеточн ы м рако м легкого , т.к. доказан ы несомненны е преиму щ еств а это й схе м ы п о сравнени ю с о стандартн ы м ре жим о м Е Р (та бл . 19 ) . Апробиро ван о так ж е сочетани е таксотер а и цисплатин а (7 5 2 2 цин , циклофосфан ) : 3-летня я безрецидивна я в ыжи вае мо ст ь увеличилас ь с 7 4 д о 82 % (та бл . 13 ) . П ерспективн ы м представляетс я добавлени е таксотер а и к режим у А С в неоадъ ю вантно й хи мио терапии . В исследовани и N SABP-B-2 7 н а боль ш о м клиническо м м атериал е показан ы бесспорн ы е преиму щ еств а этог о терапевтическог о ре жим а , подтвер ж денн ы е н а операционно м м атериал е (та бл . 14 , 15 ) . И е щ е оди н ва жны й клинически й аспек т в лечени и Р МЖ . Н и у ког о н е в ы з ы вае т со мн ени й в нас тоя щ е е вре м я необходимос т ь определени я уровн я экспресси и H er-2-ne u дл я прогнозировани я тече ни я болезн и и в ы бор а адекватно й лечебно й тактики . О трад но , чт о в на ш е й стран е вс е боль ш е О Д располага ю т тако й воз можно сть ю . Н аглядн о показано , чт о пр и в ы соко й экспресси и Н ег-2-пеи/3 + / у ж е в начал е лечени я дол ж е н на з нача тьс я герцеп - ти н , иб о эт о улуч ш ае т результат ы и моно терапи и таксола , и схем ы А С з а сче т увеличени я об щ е й э фф ективности , вре м ен и д о прогрессировани я и об щ е й в ыжи вае мо ст и (та бл . 16 ). Д руги м клинически м примеро м успе ш но г о развити я лекарст венно й терапи и являетс я рак легкого. П р и мелкоклеточном рак е легког о увеличиваетс я арсена л э ф ф ективн ы х противоопухолев ых препаратов , обеспечива ющ и х э фф ективност ь о т 30 % д о 70 % (та бл . 17 ) . П оп ы тк а улуч ш ени я результатов лечени я ре жим а РС Е ( пакли - таксел , карбоплатин , этопозид ) з а сче т интенсификаци и до з н е увенчалис ь за м етн ы м успехо м , та к ж е ка к и за м ен а в это й схе м е этопозид а н а топотека н (та бл . 18 ). С друго й сторон ы , перспективным являетс я использовани е пр и рак е легког о схе м ы I P ( иринотека н + цисплатин ) . К а к пр и м г/ м /7 5 м г/ м ) у это й категори и больн ы х . П ривлекательн ым и в ы глядя т предварительные результаты . С ледуе т подчеркнуть , чт о пациенты , леченн ы е с э фф екто м , жи ву т з начи тель н о доль ш е : медиан а в ыжи вае мо ст и эти х больн ы х н а 7 м е с боль ш е и равн а 1 2 м е с п о сравнени ю с 5 м е с у пациентов , оказав ш ихс я нечувстви тель ным и к это й схе м е ( р<0 , 001) . О бнаде жи ва ю т результат ы новы х комбинаци й противоопухо лев ы х агенто в и и х комбинаци й пр и немелкоклеточном раке легкого. Ре зультат ы I I ф аз ы крупн ы х исследовани й и сравнитель ны х рандомизированн ы х исследовани й де мон стриру ю т реаль ну ю воз можно ст ь повы ш ени я э фф ективност и пр и применени и ге мци таби н а ил и такса н а с цисплатино м ил и карбоплатино м (та бл . 20 , 21) . П риче м комбинаци я ге мци таби н а и цисплатин а продемонстрировал а наиболь ш у ю м едиан у в ыжи вае мо ст и и одно годич ну ю в ыжи вае мо сть . К линициста м онколога м хоро ш о з наком ы проблем ы лечени я метастатического рака толстой кишки. И сследовани я последни х ле т позволил и установит ь безоговорочно е позитивно е влияни е н а результат ы лечени я использовани я иринотекан а и элоксатина . С равнени я э фф ективност и иринотекан а ( в схе м е IFL) и оксалиплатин а ( в схе м е FOLFO X ) (та бл . 22 ) подтвердил и превосходств о комбинаци и с оксалиплатино м п о показателя м об щ е й э фф ективности , 1 -годич но й в ыжи вае мо ст и и в ыжи вае мо ст и бе з прогрессировани я болезн и (та бл . 23 ) у первичны х больн ы х . С друго й сторон ы , в нас тоя щ е е вре м я м ы располагае м убедительн ым и сведения м и о то м , чт о в о 2- й л и н и и терапи и схе м а с иринотекано м имее т преиму щ еств а (та бл . 24) . Таки м образом , онколо г мож е т в ы брат ь оптимальн ы й ре жи м хи мио тера пи и в л ю бо й клиническо й ситуации . Рас ш иря ю тс я воз можно ст и лекарственног о м етод а и пр и таки х ни зкочувствитель ны х к хи мио терапи и опухоля х ка к рак желудка и поджелудочной железы. Н еоспори м о з начени е ге м зар а пр и рак е поджелудочно й ж елез ы . Тольк о это т препара т приот кр ы л воз можно ст и помо щ и это й тя ж ело й категори и больн ы х . У силени е э фф ект а ге м зар а пр и сочетани и с други м и противо опухолев ым и агента м и доказ ы ваетс я боль ш и м число м исследо вани й (та бл . 25) . Во з можно ст ь дости ж ени я отчетливог о увеличени я вре м ен и д о прогрессировани я о т 6 м е с д о 8 м е с пр и комбинаци и ге м зар а с кампт о ил и таксотеро м н е мож е т б ы т ь не за м еченно й онколога ми . К омбинаци и противоопухолев ых препаратов , используемые пр и рак е ж елудка , боле е разнообразн ы (та бл . 26) . В нас тоя щ е е вре м я труд н о в ы брат ь "з олото й стандарт" , н о н е мож е т н е привлекат ь то т ф акт , чт о пр и ряд е ре жим о в э фф ектив нос т ь колеблетс я о т 3 0 д о 70 % с воз можно сть ю увеличени я врем ен и д о прогрессировани я д о 6 м ес . Н еиссяка ющ и й интере с по-прежнем у привлекае т к себ е э ф ф ективност ь гливек а пр и стро м альн ы х опухоля х ж елудка . Э то т аген т оказ ы вае т положительно е действи е да ж е пр и резистентно ст и эти х новообра зова ни й к лучево й терапи и и други м совре м енн ы м противоопухолев ым препаратам; об щ а я э фф ективност ь достигае т 80 % , а частичн ы е ремисси и - 50 %. И зучаетс я оптималь на я доз а препарата : в нача то м рандомизированно м исследова ни и будут сравниватьс я разн ы е е ж едневн ы е доз ы : 40 0 и 80 0 мг. Учи т ы ва я необходимос т ь длительног о применени я препарат а и эконо мич еску ю сторон у ег о использования , результат ы этог о исследовани я необходим ы (та бл . 27) . Труд н о переоценит ь з начени е такса но в пр и гор монор езис - те н т но м раке предстательной железы. К а ж д ы й онкоуроло г знае т сло жн ости , котор ы е возника ю т в эти х случаях . И спользовани е доцетаксел а и паклитаксел а в монор е жим е ил и в сочетани и с эс тра м устино м з начи тель н о рас ш иря ю т терапевтически е воз мож нос т и (та бл . 28) . О собу ю глав у клиническо й онкологи и представля ю т пробле м ы лечени я церебральных метастазов. В это й связ и истинны м успехо м следуе т считат ь использовани е те мо дала . Те мо да л обладае т уникальн ы м м еханиз мо м действия : в ы з ы вае т повреждени е ДН К з а сче т алкилировани я ( м етилирования ) гуа нин а в положе ни и О^, чт о приводи т к мно гочисле нны м разр ы ва м ДНК , кото р ы е н е способн а восстановит ь внутриклеточна я систе м а репара ции ; подавляе т активност ь ряд а ф ер м ентов , ответственн ы х з а репараци ю ДН К (АГАТ). К ром е того , нель з я н е подчеркнут ь ег о 100 % биодоступност ь пр и л ю бо м способ е введени я (в ну триве нн о ил и внутрь ) (с м . рисунок ) . Н е мо гу т н е обратит ь н а себ я вни м ани е надежнос т ь и удобств о пероральног о способ а применени я препарата . П осл е того , ка к б ы л а доказан а э фф ективност ь те мо дал а пр и множ ественн ы х глио м ах , исследовани я ег о потенциал а с м естилис ь в област ь церебральн ы х м етастазо в солидн ы х опухоле й и ли мфом . Н акопле н у ж е достаточн ы й м атериал , подтвержда ющ и й ег о э фф ектив нос ть . Э т о буде т осве щ ен о в следу ющ е м номер е ж урнала . С ейча с ж е я хотел а б ы подчеркнут ь дв а аспект а ег о применени я в это й области : доказан ы перспективност ь ег о использовани я да ж е пр и рецидива х м етастазо в солидн ы х опухоле й в голов но й мо з г (та бл . 29 ) и бесспорн ы е преиму щ еств а ег о сочетани я с лучево й терапи е й пере д применение м одно й лучево й терапи и (та бл . 30 , 31) . М ирово й оп ы т располагае т достаточн о убедительн ым и данн ы ми , чтоб ы сделат ь следу ющ и е в ы вод ы : те мо да л - нова я воз мож нос т ь лечени я больн ы х с м етастаза м и в голов но й мо з г пр и раз личн ы х солидн ы х опухолях ; о н обладае т хоро ш е й переносимос ть ю и в ы соко й э фф ективность ю в комбинаци и с лучево й терапи ей ; пр и необходимос т и препара т мож е т использоватьс я в комби наци и с други м и хи миопр епарата ми ; те мо да л э фф ективе н ка к дл я лечени я м етастазо в в голов но й мо зг, та к и первично й опухо ли ; благоприятн ы й токсически й п р о ф и л ь те мо дал а обеспечива е т хоро ш е е качеств о жи з н и больн ы х . Был о б ы несправедлив о н е остановитьс я в это й стать е н а р о л и м абтер ы ( ритуксимаба ) пр и В -клеточ ны х неходжкински х ли м - ф ома х ( НХ Л ) . П оказани я к использовани ю е е весь м а разнообраз н ы (та бл . 32). Он когематолога м хоро ш о известн а воз можно ст ь получени я э фф ект а у половин ы больн ы х пр и рецидива х и ре ф рактерн ы х ф орма х В - м елкоклеточн ы х НХЛ, накапливае тс я оп ы т е е приме н е н и я п р и в ы сокодозно й хи м и о терапи и ( пр и зрелоклеточ ны х НХ Л обязательн о е е использовани е с цель ю биологическо й очи стк и и ж елательн о дл я воздействи я н а резидуальну ю болезнь ) . П ривлекае т синергиз м м абтер ы с гл ю кокортикоидами и проти воопухолев ым и препаратам и (д оксорубицин , ф л ю дар а и др . ) Э т о рас ш иряе т показани я к е е п р и м е н е н и ю с различн ы м и схе м а м и полихимиотерапии . Н о у ж е доказан о преиму щ еств о сочетани я м абтер ы с о схе мо й CHO P ( ре жи м R - CHOP ) пр и первично й ди ф ф узно й крупноклеточно й В- НХЛ у пожилы х больн ы х . Д обавле ни е м абтер ы увеличил о об щ у ю э ф ф ективност ь н а 16%, частот у полны х ремисси й н а 16% и достоверн о удлинил о об щ у ю и безре цидивну ю в ыжи вае мо ст ь ( пр и л ю бо м прогнозе ) (та бл . 33, 34). Н есо мн енн ы й интере с представля ю т новы е лекарственн ы е ф о р м ы препарато в (та бл . 35). М ы остановилис ь ли ш ь н а неко тор ы х аспекта х совре м енно й хи мио терапии . Э т о наиболе е б ы стр о развива ющ ийс я разде л совре м енно й клиническо й онкологии , требу ю щ и й постоянног о ознакомлени я онколого в с н о в ы м и дости ж ения ми . Д руги е сторо н ы проблем ы будут осве щ ен ы в дальней ш и х публикациях .