Sovremennoe sostoyanie problemy diagnostiki i lecheniya medullyarnogo raka shchitovidnoy zhelezy

Full Text

Введение М едуллярн ый ра к щ итовидно й ж елез ы составляе т от 3 до 12 % все х злокачестве нны х новообразова ни й это й локализации [1, 2]. Эта ф орм а рака развиваетс я из парафолликулярн ых С-клеток [2]. О пухоль , как и нормальные С-клетки, сохраняе т способност ь вырабаты ват ь кальцитонин, содер ж ани е которог о в кров и у подавля ющ ег о числ а больн ы х во мно г о раз превы ш ае т норму [3]. Медуллярный рак щ итовидно й ж елез ы ( М Р ЩЖ ) мож е т возникат ь спорадически или как част ь синдро мо в множ ественно й эндокринно й неоплази и типа 2 (MEN 2 ) и се м ейног о рака щитовидно й ж елез ы [4, 5]. Э тиологическим ф актором заболева ни й с синдро м а м и MEN 2 явля ю тся наследуемые мутации в протоонкогене RET [5, 6] . Д о нас тоя щ ег о вре м ен и мно ги е вопрос ы клиники, диагностики, и лечения М РЩ Ж оста ю тс я неясными и требу ю т дальней ш ег о изучения. Материал и методы В РОН Ц им. Н.Н.Блохина РАМН с 196 8 г. по нас тоя щ е е врем я набл ю далос ь 23 5 больн ы х с диагнозо м МРЩЖ , чт о составил о 7,8% все х злокачестве нны х новообразова ни й щ итовидно й ж елезы . И з этог о числ а больн ы х прослежено в тече ни е 5 и боле е лет 19 5 пациентов . Э тот вид злокачестве нны х опухоле й чащ е диагностирован у ж ен щ ин , че м у мужчин (с оотно ш ени е 1,5:1). Во зрас т больны х колебалс я о т 1 4 д о 7 9 лет, пи к заболевае мо ст и приходилс я н а 4 0 - 6 0 лет. Д иагностика м едуллярног о рака комплексна я и вклю чала в себя клиническое , цитологическое , ультразвуковое, радионуклид- ное , рентгенологическое и гистологическое исследования. В сыворотк е кров и исследовалс я уровень кальцитонина и раковоэмб - риональног о антигена (РЭА). С цель ю вы явления ультраструктурны х особенносте й строения, связанн ы х с прогнозо м выживаемо ст и пациентов , проведено электронно- микроскопическо е исследование 2 8 опухолей. С тадирова ни е больн ы х проводилос ь согласно М еж дународной классифи кации 199 7 г. Результаты и их обсуждени е М акроскопически медуллярный оа к ш итовилно й ж еле . ч ы ттпепж е инкапсулированный. В еличина опухол и мож е т варьироват ь о т микроскопическио й д о 1 0 см, за нима ющ е й вс ю щ итовидну ю железу. Н аиболе е типич ная картина М РЩ Ж характеризуется солидными полями и тяж ам и опухолевы х клеток фи брозно й стро мы , которая содер жи т а морфные м асс ы амилоида. При гистологическом исследовании наличие амилоида считалос ь патогномонич - ны м признако м медуллярног о рака. О днак о амилоид не всегда присутствуе т при этой опухол и и в ы з ы вае т определенн ы е трудности вери фикации диагноза . О бнаруж ение амилоида в других опухолях , гистоге не тически связанн ы х с клетками АПУД-систе- мы, значитель н о сни ж ае т ценност ь этог о критерия. Какую роль играет амилоид при МРЩЖ, до настоя щ ег о вре м ени окончательно не в ы яснено . Ранее предполагалось , чт о амилоид в эти х опухоля х является видоиз м ененн ы м тиреоглобули ном, секретируе мы м в строму. М но гие исследователи считаю т, чт о амилоид в опухоля х является продуктом раков ы х клеток, однак о неко тор ы е авторы подчеркиваю т роль стро м альн ы х клеток в продукции амилоида. Н а наш ем м атериале б ы л о установлено 8 различн ы х вариантов строения МРЩЖ. . С олидны й вариант (78 % ) . Амилоид обнаруж ен в 81 % случаев, в 19 % реакция была отрицательной. Ф олликулярный ( 6 , 1 % ) . 3. П апиллярн ый (3,5 % ) . 4 . М елкоклеточн ы й (0, 9 % ) . 5. С ветлоклеточн ы й ( 1 , 8 % ) . 6 . Он коцитарн ы й ( 1 , 8 % ) . 7 . См е ш анн ы й медуллярно- фолликулярный вариант (4,4 % ) . 8 . См е ш анн ы й медуллярно-папиллярн ый (3,5 % ) . П рослеж ен а пяти- и десятилетняя в ыжи вае мо ст ь больн ы х с различн ым и варианта м и гистологическог о строения МРЩЖ . Оказалось, чт о в прогностическо м плане ни гистологический вариант строения опухоли, ни степень атипии опухолевы х клеток, ни наличие или отсутствие ами лоидоз а стро м ы не оказы вае т существенног о влияния н а прогно з в ыжи вае мо ст и больн ы х МРЩ Ж При электронно й микроскопи и в МРЩЖ , не зависи м о от его гистологическог о Я Я П И Я Н Т Я ПиТЯППаХГПГи 1 тлтттттг- т Т У Т Т ^ ^ Т , - . , 7 т т т ^ . ^ ками С-клеточ ной ди фф еренцировки) и недифференцированны е ( бе з эти х признаков). П ри М РЩ Ж не т совпадения между гистологическим строение м опухол и и степень ю ее ультраструктурно й дифф еренцировки. В группе у м ер ш и х до 5 ле т опухол и представлены различн ым и гистологически м и варианта ми , а электро нно - микроскопическа я картина все х эти х опухоле й демонстрировал а преобладание ультраструктурно недифференцированны х клеток ( боле е 70 % ) , боль ш о е количеств о те мны х клеток (50 % и более ) и м алое количеств о дес мо со м ( м ене е 30 % ) . Среди больных , пережив ш и х 10 -летний рубеж, такж е встреча ю тс я различны е гистологические вариант ы МРЩЖ , но в ни х отмечаетс я преобладание ультраструктурно ди фф еренцированн ы х клеток (70 % и более ) , м алое количеств о те мны х клеток (до 30 % ) и мно г о десмо со м ( боле е 50 % ) . Таким образом, прогно з заболева ни я те м благоприят нее, чем больш е в опухол и содер жи тся ультраструктурно ди фф еренцированн ы х клеток, обильне е развит ы дес мо со м ы и че м м ень ш е те мны х клеток. Различа ю т спорадическу ю и наследуему ю ф орм ы рака. Последняя чащ е встречаетс я как част ь синдро мо в множ ественно й эндокринно й неоплази и типа 2 ( M EN 2) . MEN 2 - се м ейн ы й раков ы й синдро м , наследуемый по аутосо мно -до мин антно м у типу. Для этог о синдро м а помим о рака щ итовидно й ж елез ы характерн о наличие ф еохро моци то мы , гиперплазии пара щ итовидных ж елез , воз можн ы м ар ф аноподобно е строение лица и фи бром ы слизист ы х оболоче к полост и рта и киш ечника . К роме описанны х в ыш е синдро мо в мож е т встречаться се м ейн ы й медуллярн ый ра к щ итовидно й ж елез ы ( С М Р ЩЖ ), характеризу ющ ийс я тольк о наличие м опухолевой патологии в щ итовидно й ж елезе . Э тиологическим ф актором заболева ни й с синдро м а м и множественно й эндокринно й неоплази и и СМ РЩ Ж явля ю тся наследуе мы е мутации в протоонкогене RET. В организме человека ген PET экспрессируетс я в нормальных и опухолев ы х тка ня х нейро - эндокринно й ди фф еренцировки, вклю чая парафолликулярн ые С-клетки и МРЩЖ , мо згово м сло е надпочечнико в и ф еохро мо - цитоме , нейробласто м е , периферических нерва х и и х опухолях . М утации, ассоциированн ы е с MEN 2-синдро м а м и превращ а ю т нормальный протоонкоге н RET в до мин антн ы й трансформиру ющ и й онкоген, продукт ы которог о обладаю т конститутивной тирози нкина з но й активность ю и повы ш енно й способность ю к ф ос ф орилировани ю . Н а основани и комплексног о клинико-генеалогического, гене- тико-биологическог о и мо лекулярно-генетическог о изучения 50 се м е й с М РЩ Ж разработаны ф ено - и ге но типические критерии, позволяющ и е идентифицироват ь наследстве нны е варианты . В группу риск а относя т родственнико в больн ы х с наличием: 1 ) м ар ф аноподобног о ф енотипа , ф еохро моци то м ы или других эн- докринопатий; 2 ) повы ш енног о содер ж ани я кальцитонина и РЭА в с ы воротк е крови; 3 ) мутаций протоонкогена RE T Проведенн ы е таким образо м исследования позволяю т диагностировать предрасположенност ь родственнико в к развитию медуллярно г о рака щ итовидно й ж елез ы и вкл ю чат ь их в "группы генетическог о риска " для дина мич еског о наблю дения и реш ени я вопрос а о профилактическо й тиреоидэкто мии . В качеств е илл ю страции таког о подход а к определению тактики лечения приводим описани е клиническог о случая. Больна я У., 14 лет, обратилас ь в институт детской онкологии РО Н Ц им. Бло хин а РАМН с ж алоба м и на наличие узловог о новообразования в област и щ итовидно й ж елез ы и увеличенн ы х лимф атических узлов н а ш ее справа. П ри комплексно м обследовании, вкл ю ча ющ е м сканирование щ итовидно й ж елез ы , УЗИ шеи, надпочечников , щ итовидно й ж елезы , цитологическо е исследование пунктат а из опухоли, исследование уровня кальцитонина в кров и ( 115 0 н г/л) , диагностирова н медуллярн ый рак щитовидно й ж елез ы с м етастаза м и в ли мф атические узлы ш еи справа. П роизведена операция : тиреоидэкто мия , ф асциально- ф утляр- но е иссечени е клетчатки ш еи справа. П ри гистологическом исследовании диагно з был подтвержден. К роме того, при ДНК-анализ е в кров и больно й вы явлена мутация в протоонкогене RET. В дальней ш ем м ать больно й направлена в поликлиник у РОНЦ. П ациентке 38 лет. П ри м ануальном обследовании узлов ы х образова ни й в щ итовидно й ж елез е нет. С канирование щ итовидно й ж елез ы : накопление радиоф ар мпрепарат а ди фф узно неравном ерное , де ф ектов его накопления н е обнаруж ено. П роизведено ультразвуковое исследование щ итовидно й ж елез ы : в право й дол е ж елез ы определяетс я гипоэхоге нны й участок до 0,8 см. П ри цитологическо м исследовании пунктат а и з этог о узелка заподозрено наличие рака. Уровень кальцитонина в кров и был повы ш е н не значитель но . П роизведено мо лекулярно-генетическое исследование , при которо м обнаруж ена мутация в протоонкогене RET. Заподозрено наличие наследстве нно й ф орм ы м едуллярног о раоидэктомия . П ри гистологическом исследовании в обеи х доля х щ итовидно й ж елез ы обнаруж ены узлы до 1 см в диам етре, представленн ы е медуллярн ым рако м с а ми лоидозо м стро м ы на ф он е С -клеточ ной гиперплазии. Таким образом, появивш еес я в нас тоя щ е е врем я ге не тическо е тестирова ни е н а мо лекулярном уровне позволяе т рас ш ирит ь воз можно ст и для ранне й (д оклинической) диагностики и профилактики м едуллярног о рака щ итовидно й ж елезы . М едуллярн ый рак щ итовидно й ж елез ы характеризуется медленн ы м тече нием. О т проявления первых признако в заболевания до обра щ ени я к врачу в наш ем исследовании про ш л о от 2 м е с до 12 ле т ( в средне м 1,4 года) . Н аиболе е частой ж алобо й больн ы х является наличие опухолевог о узла в област и шеи. Следует отметить , чт о увеличение щ итовидно й ж елез ы не всегда определяется в начальных стадиях развития м едуллярног о рака. Лишь у 58 , 6 % больн ы х первым си мп то мо м являлос ь наличие узло в в щ итовидно й ж елезе . Для это й ф орм ы опухол и щ итовидно й ж елез ы характерна в ы сока я частот а регионарног о м етастазиро- вания. В мом ен т обра щ ени я и обследования м етастаз ы обнаруж ен ы у 76 % больн ы х. Вы явлено, чт о зависи мо ст и частот ы пораж ени я ли мф атических узлов от размеро в опухол и в щ итовидно й ж елез е нет. Так, отно ш ени е больн ы х с м етастаза м и к об щ е м у их количеств у составило: при размера х первичног о очаг а соответ ствующ ем у Т 1 - 77%, Т 2 - 70 % , ТЗ - 84 , 6 % , Т 4 - 89 , 3 % (статистическ и разница между эти м и показателями недостовер на ) . В 17 , 9 % случаев наблю далос ь м етастазирование в лимфатические узлы ш еи с двух сторо н или средостения. У становлено, чт о для м едуллярног о рака, как и для дифференцированных ф ор м опухоле й щ итовидно й ж елезы , воз можн о наличи е так на з ы вае мо й скр ы то й ф орм ы . П оследняя на наш ем материале составил а 13 ,7 % от все х случаев. О бнару ж ени е опухолев ы х узлов н а боково й поверхност и шеи, особенн о в ее верхни х отдела х при непальпируемой первично й опухоли, представляе т з начи тель ны е труд ности для постановк и н е тольк о клиническо вооб щ е . П ричино й этог о мож е т б ы ть отсутствие характерн ы х для данно й ф орм ы опухол и клинических си мп то мо в и сходств о по цитологической картине с хе мо декто мой , параганглиомой, карционоидом. В данно й ситуации больно е з начени е приобретают исследование опухолев ы х м аркеро в в с ы воротк е кров и и ультразвуковое исследование щ итовидно й ж елез ы . М едуллярный ра к щ итовидно й ж елез ы является гор мон ально активной опухолью . К линически эт о проявляетс я яркими симпто м а ми . Диарея отмечена у 14 % больн ы х. П осл е радикальног о удаления опухол и он а об ы чн о проходи т и мож е т возобновитьс я тольк о пр и рецидив е заболева ния . С импто м вазо мо тор но й реакции, сопрово ж да ющ ийс я внезапн ы м покраснение м лица, ощущ ение м жара, уча щ ение м пульса и повы ш ение м артериальног о давления, наблю дался у 6,7% пациентов . С одерж ани е кальцитонина в с ы воротк е кров и на в ы соки х циф ра х обнару ж ен о у 97 % больн ы х . У 56 больн ы х прослеже н уровень кальцитонина посл е лечения в срока х до 10 лет. Э тот показатель возвратилс я к норм е ли ш ь у 21 пациент а (37,5 % ) , у остальны х 35 больн ы х ( 62 , 5 % ) оставалс я повы ш енн ым . У последни х в дальней ш ем рецидив заболева ни я диагностирова н в 19 (54,3 % ) случаях, 1 6 (45,7 % ) больн ы х наблю далис ь бе з признако в опухолевог о процесс а в срока х от 5 до 10 лет. С цель ю предоперационно й морфо логическо й вери фи кации диагноз а проводилос ь цитологическо е исследование пунктат а опухол и и регионарн ы х м етастазов. Анализ на ш ег о м атериала по э фф ективност и цитологическог о исследования в диагностике м едуллярног о рака показа л следующ ее: в 32 % случаев был установле н диагно з м едуллярног о рака, в 42 % - указ ы валос ь на наличи е злокачестве нно й опухоли, котору ю ди фф еренцировал и м е ж д у хе мо декто мой , параганглиомой, карциноидом. У 20 % больн ы х обнаруж ены клетки бе з указания и х гистоге не тическо й принадлежности. Ош ибочно е закл ю чени е в ы сказано в 6 % случаев. Ре троспектив но е изучение всег о м атериала пунктатов и отпечатков с опухол и позволяю т говорит ь о том , чт о гистологические особенност и строения это й своеобразно й опухол и находя т отра ж ени е в цитологической картине . Д иагностическа я з начимос т ь других вспо мо гатель ны х методо в оказалас ь различной. Н аиболь ш ую информативность , особенн о в установлении распространенност и опухолевог о процесса, оказали ультразвуковое исследование , компь ю тер на я томография и радиоизотопн ы й метод. О пы т показывает , чт о в распоз навании м едуллярног о рака щ итовидно й ж елез ы дол ж е н использоватьс я комплексн ы й подход: клинические данн ы е, цитологическо е исследование пунктата, радиоиммунологические исследования, ультразвуковая и компь ю тер на я то мо гра фи я . О сновн ым и м етода м и лечения М РЩ Ж являлис ь хирургический и комбинированн ый . На первично м опухолевом очаг е выполнялис ь следующ ие виды вм еш ательств: при размер е опухоли соответствующ ем си м вол у Т 1 - ге ми тиреоидэкто ми я с удалением перешейка, Т 2 - субтотальная резекция щ итовидно й ж елезы , ТЗ- 4 - тиреоидэкто мия . На зо на х регионарног о м етастазирования в зависи мо ст и о т распространенност и м етастатическог о процесс а вып олнялис ь фасциально- футлярное иссечение клетчатки шеи или операция Крайла. М етастаз ы в ли мф атические узлы средостения удалялись стерното мны м доступом . К омбинированн ы й метод лечения включал в себя пред- или послеоперационн ый курс лучевой терапии в доз е 40 до 60 Гр. В неоперабельных случаях пациента м проводилас ь лучевая терапия в са мо стоятельном варианте или в комбинаци и с лекарственн ы м лечением . На лечении в РОН Ц с вперв ы е установленн ы м М РЩ Ж находилос ь 13 4 больн ы х, судьба котор ы х прослежена в тече ни е 5-1 0 лет. Распределение пациенто в по стадиям представлено в табл. 1 . Хи рургическое лечени е в са мо стоятельном вариант е проведен о 8 6 больн ы м (табл. 2) . О ценивалас ь пяти- и десятилетняя в ыжи вае мо ст ь больн ы х из числ а набл ю дае мы х з а это т вре м енно й отрезок. Результаты хирургическог о лечения представлены в табл. 3 . 4 8 пациента м проведено комбинированнно е лечение . Предоперационный курс лучевой терапии проведе н 7 пациентам, ос таль ны м 41 - лучевая терапия в послеоперационно м периоде . Стадия процесс а II бы ла у 3 больн ы х , у 45 - стадия III. Результаты лечения представлены в табл. 4 . С равнива я в ыжи вае мо ст ь больны х при III стадии заболева ни я в группа х хирургическог о и комбинированног о лечени я необходимо отметить , чт о разниц а между эти м и показателями статистически недостовер на . Таким образом, проведение лучевой терапии не улучшает отдаленн ы х результатов лечения м едуллярног о рака щ итовидно й железы . Результаты пяти- и десятилетне й в ыжи вае мо ст и больн ы х представлены в табл. 5. О дни м и з актуальн ы х вопросо в хирургическог о лечени я М РЩ Ж является объе м оперативног о в м е ш ательства н а первично м опухолево м очаге. М ы провел и анализ 5-летней выживаемо сти радикально оперированн ы х больн ы х в зависи мо ст и от различн ы х видо в операций на щ итовидно й ж елезе . П ациента м с размерами первичног о опухолевог о очаг а до 4 см ( п=58 ) произведены ф ункционально- щ адящ ие операции, остальны м 6 3 больны м с новообразова ниями , соответству ющ им и си м вол у ТЗ-Т4 , - тиреоидэкто мию . Результаты анализ а представлены в табл. 6 . Н еобходи м о отметить , чт о ли ш ь у 3 (5,2 % ) из 58 пациенто в с ограниченн ым и процессами в дальней ш ем диагностирова н рецидив опухол и в оставш ейс я част и щ итовидно й ж елезы . Таким образом, проведение ф ункционально- щ адя щ и х операций пр и ограниченн ы х размера х первичног о опухолевог о очаг а н е приводит к ухудш ению результатов лечения. Судьба больног о зависи т от наличия, локализации и распространенност и метастатическог о поражения . Э то свидетельствуе т о необходимост и дифф еренцированног о подход а к объему хирургическог о вмешательства. П оказание м к тиреоидэкто ми и мы считае м наличие сем ейно й ф орм ы рака, распространение опухол и на переш ее к щитовид но й ж елез ы или подозрение на м ультицентрический характер рост а опухоли. П ревентивно е удаление паратрахеальной клетчатки ш еи одновре м енн о с операцие й н а первично м опухолево м очаг е выполнено 43 больн ым . В 17 (3 9 % ) случаях в ы явлены м етастаз ы рака в ли мф атические узлы это й области. Вы соки й процент м етастази- рования в паратрахеальн ые ли мф атические узлы позволяе т рекомендоват ь проведение таког о типа в м е ш ательства каж дом у больному МРЩЖ . П осл е проведенног о ране е в других лечебн ы х учре ж дения х лечения поступил 61 пациент . И з ни х у 36 клиническ и определялис ь нерадикально удаленная опухол ь в област и щ итовидно й желез ы или наличие м етастазов в ли мф атических узлах шеи. В с е он и оперированы в объеме тиреоидэкто ми и с ш ейно й диссекци- ей при наличии регионарн ы х м етастазов. У 14 из 61 больног о опухол ь клиническ и н е определялась , однак о характе р проведенно й ране е операции (энуклеация опухоли, резекция дол и желез ы ) н е позволя л расценит ь эт о в м е ш ательств о как радикальное . Э тим больн ы м произведена тиреоидэкто мия . Гис тологически у 8 (57, 1 % ) больн ы х обнаруж ена опухол ь в удаленной щ итовидно й ж елез е или паратрахеальн ые м етастазы . П олучали паллиативное лечение в связ и с неоперабельность ю процесс а 11 пациентов . П ри анализ е результатов лечения в группе больн ы х с предшеству ющ и м лечение м оказалось , чт о 5 лет жи в ы 25 (4 1 , 0 % ) и з 6 1 пациента , 10 лет - 18 (2 9 , 5 % ) . Лучевая терапия в качеств е паллиативног о или предоперационног о курса проведена 36 больн ым . Лишь у 2 (5, 6 % ) пациенто в отмечено у м ень ш ени е опухол и на 50 % и более. У остальн ы х набл ю далос ь субъективное улучш ение или стабилизация опухолевог о процесса . Л екарственное лечени е п о повод у неоперабельно й опухол и или отдаленны х м етастазов получали 2 6 пациентов . Химиотерапи ю проводил и различн ым и комбинациями препаратов с включение м адриабластина , 5- фторурацила, циклофосфана , циспла - тина. Ч астична я регрессия опухол и достигнут а у 1 больного. Резюм иру я приведенные данн ы е, можн о предложит ь алгорит м обследования и в ы бор а тактики лечения больн ы х МРЩЖ . Заключение В представленном исследовании предложе н алгорит м обследования и лечения больн ы х с МРЩЖ . П одтверж дено ва жн о е значени е ге не тическог о тестирова ни я родственнико в пациенто в с наследуемыми ф ормами опухол и с цель ю вы явления возможно го заболева ни я на доклиническо й стадии и принятие адекватн ы х профилактических мер. Э лектронно- микроскопическо е исследование М РЩ Ж способствует установлению гистоге не з а и определению степени злокачественност и опухолев ы х клеток и имее т прогностическо е значение . В лечении М РЩ Ж ведущ ее з начени е принадлежит хирургическо м у методу. П ослеоперацион ы й курс лучевой терапии не приводит к улучш ению отдаленн ы х результатов лечения. П ри ограниченных процесса х в щ итовидно й ж елез е показаны функционально- щ адящ ие операции. В с е перечисленно е в ыш е приведе т к оптимизации тактики лечения МРЩЖ .

About the authors

V Zh Brzhezovskiy

V V Shental'

V L Lyubaev

E A Smirnova

R F Gar'kavtseva

T T Kondrat'eva

I Zh Satylganov

E E Stanyakina

Somasundaram Subramanian

References

Supplementary files