The importance of the prevention of treatment induced neutropenia in patients with malignant neoplasms of the head and neck

Full Text

Нейтропения у онкологических пациентов. Алгоритм оценки риска развития фебрильной нейтропении и меры профилактики

Свое выступление профессор А.М. Мудунов начал с разъяснения терминологии поддерживающей и сопроводительной терапии. Поддерживающая терапия – это система мероприятий, направленных на профилактику и лечение нежелательных явлений (НЯ), возникающих от злокачественного процесса и/или проводимого противоопухолевого лечения [1]. Сопроводительная терапия, в соответствии с современными представлениями, направлена на уменьшение негативных последствий основного лечения (как правило, химиотерапии – ХТ и иммунотерапии, иногда – таргетной терапии или лучевого лечения) или на коррекцию его действия [2].

Гематологическая токсичность (миелотоксичность) – наиболее частое осложнение ХТ, наблюдаемое у 85–90% пациентов. Миелотоксичность – или повреждение костного мозга – проявляется снижением содержания числа лейкоцитов, тромбоцитов и эритроцитов в периферической крови. Наиболее опасным проявлением миелотоксичности является фебрильная нейтропения (ФН).

Риск ФН необходимо оценивать до начала терапии, применяя общий алгоритм из протокола профилактики ФН препаратами класса гранулоцитарных колониестимулирующих факторов (Г-КСФ). На сегодняшний день выделяют 3 группы:

• С низким риском ФН (не более 10%). Пациентам этой группы не рекомендованы какие-либо профилактические мероприятия, в частности назначение Г-КСФ, у них проводится мониторинг с оценкой рисков на каждом курсе ХТ.
• С промежуточным риском ФН (10–20%). Если назначенная схема лечения сопровождается риском ФН от 10 до 20% и пациент имеет 1 и более факторов риска, ему необходимо проводить первичную профилактику ФН. К основным факторам риска относятся: возраст старше 65 лет, тяжелая сопутствующая патология, ECOG≥2 и ряд других параметров. Больные нуждаются в мониторинге параметров, которые могут приводить к увеличению риска в ходе лечения.
• С высоким риском развития ФН (более 20%). Пациентам этой группы необходимо проводить первичную профилактику ФН с помощью препаратов класса Г-КСФ на 1-м цикле и всех последующих.

Вторичная профилактика проводится:

1) при развитии афебрильной нейтропении после 2 последовательных эпизодов удлинения интервалов между курсами и/или 2-кратной редукции дозы на фоне адъювантной ХТ, а также после единственного эпизода удлинения интервалов между курсами и/или редукции дозы при неодъювантной ХТ, адъювантной ХТ рака молочной железы (РМЖ), ХТ мелкоклеточного рака легкого, радикальном химиолучевом лечении;

2) при развитии ФН на предшествующем курсе ХТ.

Успешность лечения всегда имеет комплексный характер. Наиболее важными факторами являются оптимальные дозы противоопухолевых лекарственных препаратов и полноценный режим проведения лечения. Соблюдение этих условий способствует продлению безрецидивной выживаемости, общей выживаемости (ОВ), сохранению и улучшению качества жизни. И наоборот, снижение интенсивности дозы за счет как редукции суммарной цикловой дозы цитостатического агента, так и удлинения интервала между курсами достоверно негативно влияет на результаты терапии. Наибольшее значение это имеет для пациентов с высокой чувствительностью опухоли к лекарственному противоопухолевому воздействию, когда есть шансы на длительную ремиссию и продолжительность жизни в случае проведения полноценного запланированного режима лечения. В таких случаях первичная профилактика препаратами класса Г-КСФ показана на всех циклах миелосупрессивной терапии в обязательном порядке.

ФН у пациентов с опухолями головы и шеи. Влияние соблюдения запланированной относительной дозоинтенсивности на результаты эффективности лечения

В нашей стране общее число пациентов с онкологическими заболеваниями составляет порядка 550 тыс., и примерно 15% из них (около 45 тыс. человек) относятся к группе высокого риска развития ФН. Целый ряд нозологий, включая опухоли головы и шеи (ОГШ), требует проведения цитотоксических режимов терапии, увеличивающих риск развития нейтропении.

ХТ у пациентов со злокачественными ОГШ может проводиться на всех этапах лечения. Наличие неблагоприятных патоморфологических признаков по результатам хирургического вмешательства диктует необходимость адъювантного лечения. Эффективность комбинации лучевой и ХТ в послеоперационном периоде доказана результатами ряда исследований, проведенных в середине 2000-х годов. Показано, что при наличии неблагоприятных прогностических факторов добавление цисплатина к адъювантной лучевой терапии приводит к значительному улучшению прогноза заболевания.

При лечении местно-распространенного рака III–IV стадий применяется индукционная ХТ, у пациентов со II–III стадиями опухолевого процесса применяется конкурентная химиолучевая терапия (ХЛТ). И в том и другом случае используются, как правило, таксан- или цисплатин-содержащие схемы ХТ, обладающие высоким уровнем гематологической токсичности: частота нейтропении может достигать 25–50%, частота ФН – 10%. ФН – это тяжелое жизнеугрожающее осложнение ХТ. ФН снижает выживаемость, увеличивает риск смерти, частоту инфекционных осложнений, госпитализаций и, безусловно, стоимость лечения. Летальность при ФН может достигать 50%. Таким образом, ФН остается одним из наиболее грозных осложнений химиотерапии, негативно влияющих на прогноз заболевания.

Необходимость следования протоколам и схемам лечения в полной мере относится к терапии злокачественных ОГШ. В исследовании RTOG-0129 с включением 743 пациентов проводилось сравнение эффективности ХЛТ в зависимости от количества курсов ХТ в конкурентном режиме у пациентов с III–IV стадиями плоскоклеточного рака головы и шеи (ПРГШ). У пациентов, получивших менее 2 курсов ХТ, отмечалось значимое ухудшение ОВ (рис. 1) [3].

Рис. 1. Исследование RTOG-0129 (2002–2005 гг.). Пациенты с ПРГШ. Сравнение эффективности конкурентной ХЛТ в зависимости от количества курсов ХТ в конкурентном режиме у пациентов с ПРГШ III–IV стадий. / Fig. 1. The RTOG 0129 study (from 2002 to 2005). Patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The comparison of the efficacy of competitive chemoradiotherapy depending on the number of chemotherapy courses within the competitive mode in patients with stage III–IV HNSCC.

В 2020 г. Российским обществом клинической онкологии (RUSSCO) был инициирован опрос, в котором приняли участие 64 онколога¹. Анализ полученных результатов выявил: 41% респондентов не проводят оценку риска развития нейтропении для большинства своих пациентов в рутинной практике, 42% респондентов часто сталкиваются с дозолимитирующей нейтропенией, 41% респондентов предпочитают модифицировать режим ХТ для профилактики нейтропении, пренебрегая профилактической мерой в виде назначения Г-КСФ.

Очевидно, что существуют определенные стереотипы в принятии решений среди онкологов и химиотерапевтов. Так, ранее считалось, что Г-КСФ снижают длительность ФН, но не снижают риски ее возникновения. К настоящему времени доказано, что Г-КСФ эффективны в качестве меры профилактики развития ФН и соблюдения дозоинтенсивности лечения [4]. Данное утверждение справедливо для разных нозологий: ПРГШ, РМЖ, рака яичников, колоректального рака. При РМЖ снижение запланированной относительной дозоинтенсивности (ОДИ) более чем на 15% приводит к падению ОВ на 16 мес [5]. У пациенток с диагнозом рака яичников снижение ОДИ более чем на 15% сокращает ОВ на 25%, или 11 мес [5]. При колоректальном раке соблюдение протокола терапии увеличивает ОВ и выживаемость без прогрессирования на 16 и 13% соответственно [6].

Рядом крупных международных метаанализов доказано, что применение препаратов класса Г-КСФ увеличивает ОВ и снижает смертность:

• метаанализ 2013 г., в который включены данные 61 исследования и 10 тыс. пациентов с медианой наблюдения 2 года. Зафиксировано увеличение выживаемости на 14% (рис. 2) [7];

Рис. 2. Анализ влияния Г-КСФ на ОВ и смертность. / Fig. 2. The analysis of the impact of the granulocyte colony-stimulating factors on overall survival and mortality.

• метаанализ 2007 г., в который вошли данные 17 рандомизированных исследований и почти 3,5 тыс. пациентов с солидными опухолями и лимфопролиферативными заболеваниями [8]. Показано, что применение Г-КСФ снижает риски ранней смерти и смерти от инфекционных осложнений на 40 и 45% соответственно [8].

Длительность профилактики Г-КСФ

Профилактика Г-КСФ требуется на протяжении всех циклов миелосупрессивной терапии. Это подтверждено рядом работ, в том числе исследованием, проведенным M. Aarts и соавт., в которое включены пациенты с РМЖ [9]. Сопоставлялись 2 схемы терапии: в экспериментальной группе профилактика нейтропении препаратами Г-КСФ проводилась только в течение первых 2 циклов ХТ, в контрольной группе – на протяжении всего курса. Исследование продемонстрировало серьезные различия в частоте развития ФН: у пациентов, которым профилактика Г-КСФ проводилась на протяжении всего лечения, вероятность развития ФН была в 3 раза ниже по сравнению с контрольной группой. Исследование прекращено после получения данных 167 пациентов-участников из 21 центра по причине опасности для пациентов экспериментальной группы.

Оптимальная длительность применения коротких форм Г-КСФ (филграстима) должна быть не менее 5–7 дней. Укорочение курса введения филграстима ассоциируется с повышением риска развития осложнений нейтропении. Каждый дополнительный день применения коротких форм Г-КСФ в межцикловом периоде способствует дополнительному снижению риска развития инфекционных осложнений и смерти. В крупном исследовании с включением данных 115 тыс. пациентов с лимфомами и солидными опухолями выявлено, что сокращение применения препаратов класса Г-КСФ до 1–3 дней вместо 7 дней и более в 2,4 раза увеличивает риск нейтропенических осложнений, до 4–6 дней – в 1,9 раза. Только при длительном введении филграстима (7 дней и более) не зарегистрировано ни одного летального случая [10].

Выбор между Г-КСФ короткого и пролонгированного действия (ПЭГ-Г-КСФ)

Результаты метаанализа, в котором сравнивались эффективность и безопасность всех существующих на сегодняшний день препаратов класса Г-КСФ с включением 73 рандомизированных клинических исследований (КИ) и данных более 15 тыс. пациентов, показали, что пегилированные, или пролонгированные, формы филграстима (ПЭГ-Г-КСФ) в большей степени предупреждают развитие ФН. Препарат эмпэгфилграстим вошел в тройку лучших по профилактике тяжелой нейтропении [11]. Результаты этого метаанализа согласуются с данными регистрационного исследования эмпэгфилграстима (препарата Экстимия^®)² [12], в котором продемонстрировано, что препарат Экстимия^® по сравнению с короткодействующим Г-КСФ, филграстимом, на 33% снижает риск развития нейтропении и на 44% – частоту развития тяжелой нейтропении (3–4-й степеней тяжести); рис. 3. В то же время пролонгированные и короткодействующие формы Г-КСФ сопоставимы по профилю безопасности (рис. 4).

Рис. 3. Сопоставление эффективности филграстима и препарата Экстимия® (данные регистрационного исследования эмпэгфилграстима): а – частота возникновения нейтропении 3–4-й степеней тяжести после каждого из 4 циклов ХТ в группах препарата Экстимия® и филграстима; б – частота нейтропении, инфекций и применения антибиотиков. / Fig. 3. The comparison of the efficacy of filgrastim and Extimia® (the data of the registration study of empegfilgrastim): a – the incidence of 3-4 grade neutropenia after each of the 4 cycles of CT in the groups of Extimia® and filgrastim; b – the frequency of neutropenia, infections and the application of antibiotics.

Рис. 4. Профили безопасности препарата Экстимия® и филграстима (данные регистрационного исследования эмпэгфилграстима). / Fig. 4. The safety profiles of Extimia® and filgrastim (the data of the registration study of empegfilgrastim).

Результаты регистрационного КИ III фазы препарата Экстимия^® и данных непрямого сравнения свидетельствуют о том, что препарат Экстимия^® [12]:

• на 56% снижает частоту развития тяжелой нейтропении (3–4-й степени тяжести) по сравнению с филграстимом;
• в 2 раза сокращает продолжительность нейтропении любой степени тяжести;
• на 33% снижает риск развития нейтропении начиная со 2-го цикла ХТ;
• в 2 раза быстрее восстанавливает абсолютное число нейтрофилов по сравнению с филграстимом;
• позволяет проводить терапию в срок без отсрочки курса;
• профили безопасности у эмпэгфилграстима и филграстима сходны.

ПЭГ-Г-КСФ снижают и риск развития ФН, и число ФН-опосредованных госпитализаций по сравнению с короткими формами Г-КСФ, что подтверждено метаанализом, опубликованным в 2018 г. [13]. Результаты этой работы говорят в пользу применения ПЭГ-Г-КСФ, на фоне назначения которых наблюдалось снижение риска развития ФН на 13% и частоты ФН-опосредованных госпитализаций – на 32%. Кроме того, у пациентов, получающих профилактику ПЭГ-Г-КСФ, на 31% была ниже вероятность снижения дозы по причине развития нейтропении и на 30% ниже вероятность отсрочки курса по причине развития нейтропении по сравнению с короткими формами Г-КСФ [13].

Существующие различные подходы к сопроводительной терапии и профилактике нейтропении

Авторы исследования фазы III GEPATRIO сравнили 4 варианта первичной профилактики нейтропении: антибиотики, короткодействующие Г-КСФ, ПЭГ-Г-КСФ и комбинации ПЭГ-Г-КСФ + антибиотики. В исследовании принимали участие пациенты с РМЖ Т2–Т4 (n=1276, 89 центров в Германии) [14]. Оказалось, что частота ФН на фоне применения ПЭГ-Г-КСФ в 3 раза ниже по сравнению с группой антибиотикопрофилактики, в 2,5 раза ниже по сравнению с группой Г-КСФ короткого действия и сопоставима с комбинацией ПЭГ-Г-КСФ + антибиотики. Частота нейтропении 4-й степени тяжести на фоне применения ПЭГ-Г-КСФ в 1,6 раза ниже группы антибиотикопрофилактики, в 1,6 раза ниже группы препаратов короткого действия и сопоставима с группой комбинации пролонгированных форм и антибиотиков.

Таким образом, для профилактики ФН наиболее эффективным является применение ПЭГ-Г-КСФ. При сравнении Г-КСФ короткого действия и пролонгированных однозначное преимущество наблюдается у ПЭГ-Г-КСФ. Если сравнивать 2 тактики – монотерапию Г-КСФ и комбинацию ГСФ + антибиотики, то эти подходы равноэффективны. Принимая во внимание антибиотикоопосредованные НЯ и развитие резистентности, монотерапия препаратами Г-КСФ является оптимальным выбором, что нашло отражение во всех российских и международных клинических рекомендациях.

Какова должна быть тактика, если после инъекции ПЭГ-Г-КСФ через 72 ч нет подъема нейтрофилов? Нужно ли добавлять Г-КСФ короткого действия?

В клинических рекомендациях указывается, что после применения пролонгированных форм не нужно добавлять короткодействующие формы во избежание передозировки. Отсутствие эффекта может быть связано с низким ресурсом костного мозга, и в таком случае повторные инъекции эффекта не дадут.

Выведение препарата Экстимия^® регулируется по механизму обратной связи, что позволяет вводить препарат однократно и снижает риск гиперстимуляции миелопоэза. Эмпэгфилграстим циркулирует в крови и стимулирует миелопоэз до тех пор, пока абсолютное число нейтрофилов не восстановится и они не разрушат препарат. Таким образом, эта форма препарата обладает более сбалансированным контролем нейтрофилов по сравнению с короткодействующими формами Г-КСФ.

Режимы, требующие профилактического назначения Г-КСФ у пациентов с ОГШ

Пациенты с ПРГШ, получающие схему терапии TPF или DCF с включением доцетаксела и цисплатина, входят в группу обязательной первичной профилактики нейтропении, поскольку при применении этой схемы ХТ риск развития ФН превышает 20%.

Подобная тактика включена в зарубежные [15] и в отечественные клинические рекомендации [16–18]. В частности, в клинических рекомендациях RUSSCO эмпэгфилграстим представлен как предпочтительный препарат. Корректное применение препаратов класса Г-КСФ способствует:

• предупреждению ФН;
• «пассивному» улучшению результатов: профилактике смерти от нейтропенической инфекции и поддержанию дозовой интенсивности стандартных режимов;
• «активному» улучшению онкологических результатов: повышению комплаентности проводимых ХТ-режимов – дозоуплотненных и дозоинтенсивных.

В заключение профессор А.М. Мудунов привел практические рекомендации Российского общества клинической онкологии по оказанию онкологической помощи в условиях пандемии COVID-19, предполагающие расширенные показания для применения Г-КСФ:

1. В условиях пандемии COVID-19 расширены показания к использованию Г-КСФ для пациентов с риском ФН>10%, так как:

• обеспечивается минимальная продолжительность пребывания в стационаре и уменьшается количество амбулаторных посещений;
• уменьшается вероятность развития ФН, способных увеличить число случаев госпитализации в круглосуточные стационары и в условиях пандемии COVID-19 повысить частоту летальных исходов.

2. Рекомендовано использование пролонгированных форм филграстима за счет уникального механизма клиренса препаратов нейтрофилами, когда исключается феномен увеличения легочного воспаления за счет чрезмерного роста числа лейкоцитов и провоспалительных цитокинов (вводится однократно после проведения курса миелотоксичной терапии).

¹ Анкетирование на сайте: www.rosoncoweb.ru.

² Итоговый отчет о результатах КИ: Международное многоцентровое двойное слепое рандомизированное исследование эффективности и безопасности однократного применения препарата BCD-017 по сравнению с ежедневным введением филграстима с целью профилактики нейтропении у больных РМЖ, получающих миелосупрессивную ХТ, с двойным маскированием. Внутренняя документация компании «Биокад».

References

Supplementary files

Supplementary Files

Action

1. JATS XML

Download

2. Fig. 1. The RTOG 0129 study (from 2002 to 2005). Patients with head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC). The comparison of the efficacy of competitive chemoradiotherapy depending on the number of chemotherapy courses within the competitive mode in patients with stage III–IV HNSCC.

Download (71KB)

Indexing metadata

3. Fig. 2. The analysis of the impact of the granulocyte colony-stimulating factors on overall survival and mortality.

Download (252KB)

Indexing metadata

4. Fig. 3. The comparison of the efficacy of filgrastim and Extimia® (the data of the registration study of empegfilgrastim): a – the incidence of 3-4 grade neutropenia after each of the 4 cycles of CT in the groups of Extimia® and filgrastim; b – the frequency of neutropenia, infections and the application of antibiotics.

Download (131KB)

Indexing metadata

5. Fig. 4. The safety profiles of Extimia® and filgrastim (the data of the registration study of empegfilgrastim).

Download (82KB)

Indexing metadata