Biological features of ductal carcinoma in situ: clinical role and basis for treatment individualization

Full Text

Протоковая карцинома in situ (DCIS) – злокачественная пролиферация клеток протокового эпителия, ограниченная маммарной протоково-дольковой системой и характеризующаяся цитологической атипией и свойственной, но не обязательной тенденцией к трансформации в инвазивный рак молочной железы (РМЖ) [1]. Представляя собой сегментарное заболевание, возникшее из эпителия дольково-протоковой единицы, карцинома in situ распространяется по протоковой системе вплоть до соска, при этом сохраняется целой либо базальная мембрана протока, либо слой миоэпителиальных клеток, что предотвращает возможность стромальной инвазии и метастазирования опухолевых клеток. DCIS является чрезвычайно гетерогенным заболеванием с точки зрения клинических проявлений, морфологических изменений и экспрессии биомаркеров, которые и определяют риск последующего развития инвазивной опухоли [1–3].

Несмотря на увеличение числа выявляемых при скрининге карцином in situ, частота инвазивных рецидивов DCIS существенно не изменилась за последние годы, что говорит о том, что у большинства пациентов с DCIS инвазивная карцинома не развивается [1]. Вот почему DCIS рассматривают как «необязательный» предшественник инвазивной опухоли. При длительном сроке наблюдения (15 лет) частота локальных рецидивов при DCIS достигает 40%, однако только 28% рецидивов будет иметь инвазивный характер. Риск и темпы дальнейшего развития инвазивного РМЖ напрямую зависят от биологических особенностей DCIS, и в первую очередь – от ее степени злокачественности. Так, более 50% пациентов с карциномой in situ высокой степени злокачественности (high grade – DCIS HG) имеют потенциал развития инвазивной карциномы в течение ближайших 5 лет при отсутствии лечения, однако при DCIS низкой степени злокачественности (low grade – DCIS LG) переход в инвазивный рак имеют 35–50% больных при более продолжительном сроке – до 40 лет [1–4]. Таким образом, диагностика и лечение карцином in situ позволяет предотвратить развитие инвазивной опухоли (что позволяет снизить потенциальный риск смерти от РМЖ), однако весомость локального лечения DCIS для дальнейшего прогноза определяется в первую очередь биологическими особенностями неинвазивной опухоли.

Клиническая и рентгенологическая диагностика DCIS

Клинические проявления карцином in situ весьма скудны, поэтому большинство DCIS диагностируется при скрининговой маммографии; в странах с развитыми программами маммографического скрининга доля диагностируемых карцином in situ достигает 20–25% в общей структуре РМЖ [1, 5, 6]. Заболеваемость DCIS увеличилась за последние десятилетия в связи с улучшением возможностей диагностики доклинических форм заболевания: от 1,87 случая на 100 тыс. населения в начале 1970-х годов до 32,5 случая на 100 тыс. населения к 2005 г. [1]. В настоящее время около 70–90% случаев DCIS являются скрининговыми и выявляются при маммографии, а в остальных случаях основным клиническим проявлением карцином in situ являются кровянистые выделения из сосков, которые обнаруживаются при клиническом осмотре. Чрезвычайно редко (около 1–3%) DCIS проявляется в виде пальпируемого образования или изменений со стороны соска при болезни Педжета. Примечательно, что у 5% женщин карцинома in situ случайно обнаруживается при гистологическом исследовании ткани молочной железы, оцениваемой по другим причинам [1].

Рентгенологическая картина DCIS достаточно хорошо изучена, диагностика опухолевого процесса складывается из анализа характерных маммографических, ультразвуковых и магнитно-резонансных признаков. Маммография обладает чрезвычайно высокой чувствительностью в отношении карцином in situ и является основным методом диагностики ранних форм РМЖ. Патогномоничными признаками DCIS являются злокачественные микрокальцинаты или нарушение архитектоники молочной железы [5–8]. В большинстве случаев DCIS поражает молочную железу одноцентровым сегментарным образом, а истинное мультицентрическое заболевание встречается реже, примерно в 10% случаев [2, 9]. Оценка площади распространения кальцинатов обычно позволяет определить размер пораженной области молочной железы при DCIS, а анализ вида кальцинатов – предположить степень злокачественности опухоли. Так, при DCIS LG чаще отмечены множественные скопления мелкозернистых кальцинатов, в то время как при опухолях высокой степени злокачественности (DCIS HG) кальцинаты чаще линейные, ветвящиеся или крупнозернистые [1, 9, 10].

Диагностические возможности ультразвукового исследования (УЗИ) при DCIS ограничены. Чаще всего удается визуализировать нарушение архитектоники ткани молочной железы с формированием узлового образования или без такового либо изменения внутри протоков. Кроме того, могут выявляться микрокальцинаты, чаще всего на фоне узловых изменений гипоэхогенной структуры с неровными контурами [5, 11]. С практической точки зрения очень важно, что ультразвуковые критерии DCIS четко перекликаются с ее биологическими характеристиками. Так, DCIS, визуализируемая при УЗИ в виде узловых образований, чаще имеет низкую степень злокачественности G1/G2, в то время как карцинома in situ G3 с высоким индексом Ki67 или наличием комедонекроза чаще ассоциируется с наличием микрокальцинатов [11]. Выполнение УЗИ при DCIS также позволяет уточнить наличие инвазивного компонента и выполнить биопсию зоны интереса [5].

Магнитно-резонансная томография (МРТ) является современным высокочувствительным методом диагностики карцином in situ, однако диагностические возможности метода могут также зависеть от степени злокачественности опухоли: DCIS LG характеризуется низкой васкуляризацией, обычно не формирует mass при МРТ с профилем увеличения пиков и с задержкой контраста, что способствует ложнооотрицательному результату исследования, в то время как при DCIS HG МРТ обладает высокой чувствительностью ввиду высокой степени васкуляризации опухоли и наличию типичных магнитно-резонансных характеристик [12].

Биологические особенности DCIS как основа лечебной тактики

С морфологической точки зрения DCIS представляет собой пролиферацию атипичных клеток с четкими границами, отсутствием полярности, полностью вовлекающую два или более протока или имеющую размер 2 мм и более по протяженности. Выделяют 3 степени ядерной градации карциномы (низкую – G1, умеренную – G2 и высокую – G3) в зависимости от выраженности ядерной атипии клеток. В соответствии с гистологическим строением различают солидную, крибриформную, микропапиллярную, папиллярную, педжетоидную и стелящуюся DCIS, а также DCIS с комедонекрозом [13]. Следует отметить, что воспроизводимость такой гистологической классификации на основании структурного строения эпителиальных пролифератов достаточно сложна, так как часто встречаются смешанные варианты карцином у одной пациентки. При этом DCIS с комедонекрозом не имеет специфичности ни для ядерной градации, ни для типа строения. Обязательным моментом в оценке морфологических изменений при DCIS является определение типа некроза (точечный, угревидный), наличие полярности клеток, размер поражения, расположение кальцинатов [1, 13].

Выбор лечебной стратегии при DCIS зависит от целого ряда клинических и морфологических факторов. Первым значимым фактором для определения объема операции является пальпируемость опухоли. Как сказано выше, всего в 1–3% случаев DCIS может иметь клиническую манифестацию в виде наличия пальпируемого образования, но именно данный вид неинвазивной опухоли представляет особый клинический и биологический интерес. Пальпируемая DCIS может иметь особые биологические характеристики ввиду наличия перипротокового фиброза, этиология которого недостаточно изучена в настоящее время. Особая роль в развитии перипротокового фиброза отводится раковоассоциированным фибробластам (cancer associated fibroblasts), которые являются основой измененной стромы и делают микроокружение опухоли более благоприятным для развития инвазивного рака [14, 15]. Данный феномен представляет собой реакцию окружающих тканей на «раннее» вторжение клеток или их продуктов с формированием фиброзного барьера; при тщательном морфологическом исследовании подобных опухолей часто выявляются минимальные признаки инвазии [16]. С биологических позиций данный вид DCIS представляет большую научную платформу для изучения микросреды опухоли, ее взаимосвязи с макроорганизмом в процессе инвазии. С клинической точки зрения именно пациентки с пальпируемыми DCIS считаются кандидатами для выполнения биопсии сигнальных лимфоузлов, поскольку имеют потенциал регионарного метастазирования [7, 16].

Исследования последних лет показали, что DCIS и инвазивная карцинома имеют схожие генетические и молекулярные особенности, что указывает на преемственность между DCIS и инвазивной опухолью [1, 7]. Инвазивный рак низкой степени злокачественности G1 может происходить от DCIS LG, в то время как предшественником инвазивной карциномы G3 может быть карцинома in situ с высокой степенью злокачественности (DCIS HG), что говорит о неоднородности группы неинвазивного рака в отношении клинического значения и прогноза. Однако каков прогноз при умеренно дифференцированных DCIS G2, остается неясным, поскольку данные карциномы по морфологическому строению представляют собой смешанные опухоли с наличием характерных признаков и DCIS LG, и DCIS HG. Следует отметить, что молекулярно-генетическое профилирование опухолей подтверждает отсутствие необходимости выделения группы DCIS с умеренной степенью злокачественности в отдельную группу, поскольку профиль экспрессии генов в карциномах in situ G1 и G2 схож, поэтому предложено разделение DCIS на 2 прогностические группы: Low Risk (G1/G2) и High Risk (G3) [1, 4, 7].

Локальное лечение DCIS: настоящее и будущие перспективы

Поскольку DCIS ввиду целостности базальной мембраны протока не способна к метастазированию, основным методом лечения является ее оперативное лечение. Удаляя зону опухолевого поражения с карциномой in situ, можно предотвратить развитие инвазивного РМЖ. С другой стороны, поскольку DCIS является необязательным предшественником инвазивной опухоли, удаление зоны неинвазивного поражения, которая не трансформируется в инвазивную опухоль, может представляться чрезмерным и ненужным [1, 7].

Крупный анализ базы данных SEER с включением 57 222 случаев DCIS показал, что степень злокачественности DCIS является ключевым прогностическим фактором и основой для выбора лечебной стратегии [17]. В данной работе изучена 10-летняя онкоспецифическая выживаемость у больных, перенесших хирургическое лечение по поводу DCIS (n=56 053) и динамическое наблюдение (n=1169). Авторами отмечено, что при медиане наблюдения 72 мес зарегистрированы 576 смертей от РМЖ (1% от всех больных в исследовании), а показатели 10-летней онкоспецифической выживаемости составили 98,5% для больных с операцией vs 93,4% – для пациенток с динамическим наблюдением; p<0,001. Причем у больных с DCIS со степенью злокачественности G1 выживаемость оказалась высока и не зависела от факта выполнения операции (98,8 vs 98,6%; p=0,95), в то время как у больных со степенью злокачественности G2 и G3 хирургическое лечение DCIS снижало риск смерти от рака на 77 и 85% соответственно; р<0,001 [17].

В настоящее время проводится несколько клинических исследований, цель которых – доказать, что динамическое наблюдение за DCIS низкого риска (low risk – LR) может иметь те же результаты, что и хирургическое удаление этих поражений ± лучевая терапия (ЛТ). Данные клинические исследования (LORIS, LORD и COMET) по сравнительной оценке двух лечебных тактик (локальное лечение vs активный мониторинг) имеют четко сформулированные критерии включения и исключения [18–21]. Так, в рандомизированное клиническое исследование III фазы LORIS c 2014 по 2020 г. включались пациентки старше 45 лет без семейного риска развития РМЖ с морфологически подтвержденными DCIS LR (карциномами со степенью злокачественности G1 и G2 без комедонекроза). Пациенты рандомизировались на 2 группы:

1) локального лечения ± эндокринотерапии;

2) активного мониторинга в виде ежегодной маммографии в течение 10 лет.

Набор в данное исследование закончен только в 2020 г., в будущем будут оценены не только онкологические результаты двух стратегий лечения, но и качество жизни больных [19].

В международное мультицентровое клиническое исследование III фазы LORD с 2015 по 2021 г. также включались только пациенты старше 45 лет с DCIS LR со степенью злокачественности G1/G2. Однако в отличие от исследования LORIS исследование LORD является нерандомизированным, и пациенты сами выбирали лечебную тактику (локальное лечение ± эндокринотерапия либо активный мониторинг в виде ежегодной маммографии в течение 10 лет). Набор в исследование закончен только в феврале 2021 г., среди запланированных первичных и вторичных конечных точек исследования – развитие неинвазивного и инвазивного рецидива, рака контрлатеральной молочной железы, а также общая выживаемость пациентов [20].

Третьим исследованием по поиску наиболее эффективной лечебной стратегии при DCIS LR является рандомизированное исследование III фазы COMET (Comparison of Operative versus Monitoring and Endocrine Therapy). В исследование включались только пациентки с DCIS с гормоноположительным HER2-негативным статусом опухоли; критериями исключения стали DCIS G3, а также наличие у больных кровянистых выделений из сосков. Согласно дизайну исследования пациенты в исследовании рандомизировались на группы локального лечения или активного мониторинга; в обеих группах предусматривалась эндокринотерапия. Среди оцениваемых параметров – онкологические результаты и качество жизни [21].

До получения убедительных данных о безопасности активного динамического наблюдения стандартной лечебной стратегией при DCIS должно быть локальное лечение (органосохраняющее ± адъювантная ЛТ или мастэктомия) ± эндокринотерапия. Выбор объема локального лечения (органосохраняющая операция ± ЛТ vs мастэктомия) определяется рядом факторов: площадью поражения, локализацией опухоли в молочной железе, краями резекции и биологическими характеристиками DCIS [7].

По данным исследования ECOG-ACRIN DCIS 4112 максимальной значимостью для принятия решения о выполнении мастэктомии при DCIS обладают следующие факторы [7]:

• внутриорганное распространение опухоли (по данным МРТ);
• крупный размер карциномы (по данным МРТ), не позволяющий выполнить органосохраняющую операцию;
• мультицентричность опухоли (по данным МРТ);
• носительство значимых герминальных мутаций;
• наличие противопоказаний к проведению ЛТ;
• позитивные края резекции;
• выбор пациентки.

Оценка краев резекции является обязательным этапом органосохраняющего лечения при DCIS; в отличие от инвазивного рака, при котором «чистым» краем является отсутствие опухолевых клеток по краю резекции, онкологические сообщества рекомендуют считать негативными краями при карциноме in situ отступ в >2 мм от края опухоли [22, 23]. Такое мнение отражает результаты метаанализа 20 исследований по DCIS с включением 7883 больных, в котором показано, что частота локальных рецидивов после органосохраняющего лечения составляет 11% и напрямую зависит от расстояния от края резекции от опухоли. Так, при краях резекции >2 мм отмечено снижение риска развития локального рецидива на 49% по сравнению с краями резекции <2,0 мм; p<0,001. При этом увеличение краев резекции >2,0 мм (3, 5 или 10 мм) не приводит к дополнительному сокращению частоты локальных рецидивов (отношение шансов 0,99; р=0,12) [24].

Поражение регионарных лимфоузлов при DCIS, по данным исследований NSABP B-17 и NSABP B-24, встречается менее чем в 1% случаев. Однако у 15% больных с DCIS, по данным биопсийного материала, при исследовании операционного материала выявляются очаги микроинвазии, что ставит вопрос о необходимости регионарного стадирования в данном случае. Факторами риска наличия микроинвазии при DCIS являются возраст моложе 55 лет, размер опухолевого поражения по данным маммографии более 4,0 см, степень злокачественности карциномы G3 и пальпируемость опухоли [16].

Проведение ЛТ после органосохраняющего лечения позволяет не только существенно снизить частоту возникновения локальных рецидивов неинвазивного рака, но и частоту возникновения инвазивных опухолей в ипсилатеральной молочной железе [25]. Так, по данным крупного рандомизированного исследования III фазы EORTC 10853 с включением 1010 больных с DCIS c размером опухолевого поражения <5 см, проведение послеоперационной ЛТ снижает риск локального рецидива на 48% и риск возникновения инвазивного рака на 39% по сравнению с пациентками, перенесшими только органосохраняющее лечение. При этом 15-летние показатели выживаемости без локальных рецидивов составляют всего 69% (в группе только операции) vs 82% (в группе операции + ЛТ). Выживаемость без развития инвазивного рака составляет 84% в группе без ЛТ vs 90% в группе операции + ЛТ (отношение рисков – ОР 0,61). Авторами отмечено, что пациентки с развившимся инвазивным РМЖ имеют худшие показатели онкоспецифической выживаемости (ОР 17,66) и общей выживаемости (ОР 5,17) [25].

Метаанализ EBCTCG с включением 4 рандомизированных исследований (3729 больных с DCIS) показал, что адъювантная ЛТ после органосохраняющих операций при DCIS снижает абсолютный риск развития любого неблагоприятного исхода в молочной железе (рецидива неинвазивного рака или возникновение инвазивной опухоли) на 15,2% (частота составляет 12,9% – в группе с ЛТ vs 28,1% – без ЛТ, p<0,00001); роль ЛТ не зависит от возраста, степени злокачественности опухоли, наличия комедонекроза или размера опухолевого поражения. Причем даже при отрицательных краях резекции и небольшом размере DCIS отмечено снижение 10-летней частоты локальных рецидивов на 18% в пользу ЛТ (12,1 vs 30,1%, р=0,002) [26]. Поэтому в настоящий момент проведение адъювантной ЛТ после органосохраняющего лечения по поводу DCIS рекомендовано мировыми и российскими онкологическими сообществами.

Алгоритм выбора лечебной стратегии с учетом биологических характеристик опухоли представлен в нескольких прогностических моделях. Одной из самых известных и признанных является Van Nuys Prognostic Index (VNPI), предложенный в Университете Южной Калифорнии еще в 1995 г. [27]. Изначально в качестве прогностических факторов учитывалось только 2 фактора (степень злокачественности опухоли и наличие комедонекроза), затем в предикторную модель включили еще размер опухоли, края резекции и возраст. В настоящий момент VNPI учитывает 5 факторов (размер опухоли, края резекции, степень злокачественности опухоли, наличие комедонекрозов и возраст больных); именно данные показатели переведены в балльную систему (от 1 до 3 баллов), сумма которых и влияет на частоту локальных рецидивов и, соответственно, должна определять и выбор объема операции (табл. 1).

 

Таблица 1. Расчет прогностического индекса при DCIS (VNPI; адаптировано [27]) Table 1. Calculation of the prognostic index for ductal carcinoma in situ – DCIS (VNPI; adapted [27])
Факторы	Баллы
	1	2	3
Размер DCIS, мм	≤15	16–40	>40
Края резекции, мм	≥10	1–9	<1
Степень злокачественности и наличие комедонекроза	G1/2 без комедонекроза	G1/2 с комедонекрозом	G3 вне зависимости от комедонекроза
Возраст, лет	>60	40–60	<40

 

Для оценки риска развития локального рецидива и выбора объема операции необходимо суммировать баллы из VNPI; как видно из табл. 2, только резекция молочной железы допустима при сумме баллов от 4 до 6; при сумме баллов, равной 7 и более, предпочтительным вариантом операции является выполнение мастэктомии, которая минимизирует частоту локальных рецидивов к 12-летнему периоду наблюдения (1–4%), в то время как выполнение резекции молочной железы с или без ЛТ приводит к высокой частоте локальных рецидивов (14–19%); табл. 2 [27].

 

Таблица 2. Влияние прогностического индекса VNPI на частоту локальных рецидивов и объем хирургического лечения при DCIS [27] Table 2. The impact of the prognostic index VNPI on the frequency of local relapses and the volume of surgery in DCIS [27]
Сумма баллов VNPI	Объем локального лечения	12-летняя частота локальных рецидивов, %
4–6	Только резекция	≤6
7, при краях резекции ≥3 мм	Только резекция	16
7, при краях резекции <3 мм	Резекция + ЛТ	14
8, при краях резекции ≥3 мм	Резекция + ЛТ	15
8, при краях резекции <3 мм	Мастэктомия	1
9, при краях резекции ≥5 мм	Резекция + ЛТ	19
9, при краях резекции <5 мм	Мастэктомия	1
10–12	Мастэктомия	4

 

Рецепторный статус DCIS: предикторная и прогностическая роль

Предикторная и прогностическая роль статуса рецепторов эстрогенов (ER), прогестеронов (PR) и HER2 при DCIS и инвазивном РМЖ различна. Отмечено, что неинвазивные опухоли низкого риска почти всегда являются ER+ опухолями, в то время как DCIS HG являются гормонопозитивными только в 69% случаев. Кроме того, HER2+ статус неинвазивной карциномы часто ассоциируется с высокой ядерной степенью злокачественности и другими факторами неблагоприятного прогноза при DCIS [28]. Однако единственным фактором для выбора адъювантной системной терапии в настоящий момент при DCIS является наличие гормоноположительного статуса опухоли. Адъювантная системная терапия при DCIS направлена на снижение риска развития инвазивного рака ипсилатеральной и контрлатеральной молочной железы и включает эндокринотерапию тамоксифеном или ингибиторами ароматазы при подтвержденном ER+ статусе [23, 29]. Основой для выработки рекомендаций по эндокринотерапии DCIS стало исследование NSABP B-24, в котором изучена роль эндокринотерапии тамоксифеном у больных с DCIS. В исследование включены 1804 больных с DCIS, которые после локального этапа лечения (лампэктомии с ЛТ) рандомизированы в 2 группы:

1) адъювантной терапии тамоксифеном 20 мг/сут в течение 5 лет;

2) группу динамического наблюдения.

Статус рецепторов ER/PR определен в центральной лаборатории у 732 пациенток; ER+ опухоли отмечены в 76% случаев. При медиане наблюдения 14,5 года отмечено, что адъювантная эндокринотерапия тамоксифеном снижает 10-летний риск развития инвазивного рецидива на 51% (ОР 0,49, p<0,001), риск развития рака контрлатеральной молочной железы на 50% (ОР 0,50, p=0,02) и риск смерти на 40% (ОР 0,60, p=0,003), но только для ER+ DCIS. Для пациенток с ER-негативным неинвазивным РМЖ (причем вне зависимости от статуса PR) прогностической роли эндокринотерапии в исследовании NSABP B-24 не отмечено [29].

Гиперэкспрессия HER2 встречается при DCIS существенно чаще (до 40% случаев), чем при инвазивном РМЖ. Отмечена корреляция HER2+ статуса DCIS с высокой ядерной степенью злокачественности, комедонекрозом, миксоидными стромальными изменениями и повышенным риском развития рецидива (как неинвазивного, так и инвазивного). По одной из гипотез, HER2+ клетки DCIS действуют как помощники в прорыве базальной мембраны и трансформации опухоли из неинвазивной в инвазивную; возникшие в дальнейшем инвазивные клоны клеток теряют HER2+ статус ввиду потери данных клеток на этапе преодоления переходного барьера [7, 28]. Однако в отличие от инвазивного рака обнаружение гиперэкспрессии HER2+ в неинвазивном РМЖ не является предиктором эффективности анти-HER2-терапии и основанием для ее назначения при HER2+ DCIS.

Таким образом, DCIS является весьма гетерогенным заболеванием по молекулярно-генетическим характеристикам и прогнозу. Опухоли низкого (DCIS LR) и высокого риска (DCIS HG) имеют не только различные морфологические характеристики, но и разные модели биологического поведения, что необходимо учитывать в выборе лечебной тактики. Для индивидуализации лечения больных с DCIS необходимы идентификация и поиск биомаркеров, которые помогут стратифицировать опухоли по различным группам риска на основе их биологических особенностей и потенциала трансформации в инвазивный РМЖ.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

Финансирование. Исследование проведено без спонсорской поддержки.

Financing. The study was conducted without sponsorship.

About the authors

Irina V. Kolyadina

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Author for correspondence.
Email: irinakolyadina@yandex.ru
ORCID iD: 0000-0002-1124-6802

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow; Moscow

Anastasia S. Butrimova

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: butrimov2013@yandex.ru

Resident

Russian Federation, Moscow; Moscow

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: ivprectorat@inbox.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Vlada V. Kоmetova

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: vladakometova@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9666-6875

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Valery V. Rodionov

Kulakov National Medical Research Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology

Email: dr.valery.rodionov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0096-7126

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files