Sarcopenia, sarcopenic obesity, myosteatosis as factors of poor prognosis in gastrointestinal tract tumors: review

Full Text

Введение

Опухоли органов желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) – желудка, поджелудочной железы, печени, толстой кишки – являются одними из наиболее неблагоприятных по прогнозу солидных новообразований. На них приходится немногим более 20% всех случаев заболеваемости, но более 30% всех летальных исходов от онкологических заболеваний в мире и Российской Федерации [1, 2]. Важной причиной неблагоприятных исходов лечения служит высокий показатель запущенности. Так, в 2017 г. в нашей стране местно-распространенные и метастатические формы опухолей ЖКТ (III–IV стадии) выявлялись в диапазоне от 48% для рака прямой кишки до 86% для опухолей печени и внутрипеченочных желчных протоков, что в абсолютных цифрах составляет около 100 тыс. вновь заболевших пациентов ежегодно. Кроме того, заболеваемость раком толстой кишки стремительно растет.

Показано, что более чем у 1/2 пациентов с распространенными опухолями ЖКТ на момент начала лечения выявляется саркопения, или истощение скелетной мускулатуры, что объясняется сочетанием алиментарного дефицита и перестройки метаболизма пациента на фоне выделения опухолевыми клетками провоспалительных цитокинов [3]. Также клиническое значение имеют объем жировой ткани (для липофильных лекарств) и наличие миостеатоза, т.е. избыточного накопления жировой ткани в скелетных мышцах. Например, при анализе результатов лечения 1395 пациенток, больных раком молочной железы, установлено, что большая масса мускулатуры (отсутствие саркопении) способствует снижению числа гематологических токсических реакций, в то время как висцеральное ожирение и миостеатоз ассоциированы с повышенной частотой низкой дозоинтенсивности и увеличением на 30% риска смерти [4].

Учитывая высокую распространенность опухолей органов ЖКТ и неблагоприятный прогноз для жизни многих страда-ющих ими пациентов, представляется актуальным поиск удобных для применения в клинической практике прогностических и предикторных факторов. Такие характерные для онкологических пациентов явления, как саркопения, саркопеническое ожирение (СО), миостеатоз, не требуют трудоемкого и дорогостоящего анализа и могут быть выявлены при компьютерной томографии (КТ). В этой связи нами проведен обзор отечественной и мировой литературы, посвященный анализу корреляционных связей между наличием вышеуказанных изменений у пациентов с опухолями органов ЖКТ и такими показателями, как общая выживаемость (ОВ), наличие послеоперационных осложнений и летальных исходов, частота развития клинически значимых токсических реакций при проведении химиотерапии.

Современное определение и диагностика раковой кахексии, саркопении, СО и миостеатоза

Кахексию традиционно рассматривают в качестве одного из ведущих механизмов развития осложнений и смерти у пациентов, страдающих тяжелыми хроническими заболеваниями, включая ВИЧ, хроническую обструктивную болезнь легких, застойную сердечную недостаточность, цирроз печени и, безусловно, злокачественные опухоли. По различным оценкам, на момент смерти кахексию выявляют у 40–80% онкологических пациентов [5, 6].

В 2011 г. предложено международное консенсусное определение, в соответствии с которым раковая кахексия представляет собой многофакторный синдром, характеризующийся прогрессирующим снижением массы мышечной ткани (без или с уменьшением массы жировой ткани), которое не удается полностью купировать при проведении стандартной нутриционной поддержки, что приводит к прогрессирующему развитию функциональных нарушений [7]. Существуют различные диагностические подходы к определению раковой кахексии, однако валидированными на крупной когорте пациентов с распространенными формами рака являются только критерии Европейской группы по исследованию паллиативной помощи (EPCRC), в соответствии с которыми наличие кахексии подтверждается при снижении массы тела на 5% и более от постоянной величины в течение последних 6 мес (при отсутствии голодания), либо прогрессирующем снижении массы тела на 2% и более от исходного показателя при индексе массы тела (ИМТ)≥20 кг/м², либо наличии саркопении и снижения массы тела на 2% и более от исходной величины [8]. Следует подчеркнуть, что как определение, так и диагностические критерии указывают на важную роль истощения скелетной мускулатуры, или саркопении, в патогенезе кахексии у онкологических пациентов.

В 2018 г. Европейская группа по изучению саркопении у пожилых (EWGSO2) определила саркопению как прогрессирующее генерализованное расстройство функции скелетной мускулатуры, которое повышает вероятность падений, переломов, нетрудоспособности и смерти [9]. При этом снижение мышечной силы служит первичным диагностическим критерием, позволяющим установить высокую вероятность наличия саркопении. Для того чтобы подтвердить наличие саркопении, используются 2 дополнительных критерия: уменьшение массы или функции скелетных мышц либо снижение толерантности к физической нагрузке.

СО – сочетание истощения скелетной мускулатуры и ожирения. По данным ВОЗ, в 2016 г. в мире лишний вес выявлен почти у 2 млрд людей старше 18 лет (ИМТ 25–29,9 кг/м²), при этом более чем у 650 млн диагностировано ожирение (ИМТ≥30 кг/м²) [10]. Диагностика саркопении у пациентов с ожирением может быть затруднена в связи с меньшей настороженностью врачей. В то же время существует ряд исследований, подтверждающих неблагоприятное прогностическое значение СО у онкологических пациентов [11, 12].

Для диагностики саркопении и других изменений состава тела пациентов используются различные методики [9]. В частности, оптимальным методом измерения мышечной силы считается применение портативного динамометра. При этом сила захвата <27 кг у мужчин и <16 кг у женщин свидетельствует о снижении мышечной силы [13]. Альтернативой при отсутствии или невозможности использования динамометра является тест на подъем со стула. Исследование требует измерения времени, необходимого пациенту для того, чтобы 5 раз подняться со стула без использования рук (показатель 15 с и более позволяет судить о снижении мышечной силы) [14]. Толерантность к физической нагрузке обычно измеряют по скорости ходьбы на расстояние 4 м либо по дистанции, проходимой пациентом за 6 мин (6-минутный тест ходьбы) [15].

Для оценки массы мышечной ткани возможно применение целого ряда методов: антропометрии, двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии, биоимпедансометрии, КТ или магнитно-резонансной томографии (МРТ). В то же время для первых трех методик характерны недостаточная точность или необходимость в специализированном оборудовании. У онкологических пациентов ведущую роль в диагностике нарушений состава тела играют КТ и МРТ, поскольку эти методики рутинно используются для стадирования и оценки динамики заболевания, а также позволяют с высокой точностью измерять площадь и плотность скелетной мускулатуры на различных уровнях.

М. Mourtzakis и соавт. (2008 г.) [16] при исследовании группы пациентов с распространенным колоректальным и немелкоклеточным раком легкого показали сильную корреляционную связь между результатами измерения площади скелетной мускулатуры и жировой ткани на уровне позвонка LIII и общим объемом скелетной мускулатуры тела. Авторами предложена наиболее распространенная на сегодняшний день методика оценки состава тела при помощи КТ. Вначале по аксиальному срезу, выполненному на уровне тела 3-го поясничного позвонка (LIII), вручную или с помощью специализированного программного обеспечения определяется площадь поперечно-полосатой мышечной ткани (см²). Диапазон единиц Хаунсфилда (HU) для скелетных мышц составляет от 150 до 29 HU. Отношение полученного показателя площади скелетной мускулатуры на уровне позвонка LIII к квадрату роста пациента является скелетно-мышечным индексом (СМИ). Пороговыми значениями СМИ, ниже которых состояние расценивается как саркопения, считают 52,4 см²/м² для мужчин и 38,5 см²/м² для женщин [17]. Ряд исследований также демонстрирует, что пороговые значения для саркопении в значительной мере различаются у европейской и азиатской популяций, и, следовательно, определение нарушений состава тела у онкологических пациентов должно обязательно проводиться с учетом данного факта [18–20].

Наконец, термином «миостеатоз» обозначают инфильтрацию мышечной ткани меж- и внутримышечным жиром, которая приводит к снижению мышечной массы и функции [21–23]. Наличие миостеатоза определяется по сниженной рентгенологической плотности скелетных мышц (skeletal muscle radiodensity – SMR). Для выявления миостеатоза преимущественно используется анализ поперечного среза КТ на уровне LIII с учетом показателя единиц Хаунсфилда от -190 до -30 HU для подкожной и внутримышечной жировой ткани. В большинстве исследований миостеатоз определяли как плотность поясничных мышц на уровне LIII <41 HU для пациентов с ИМТ<25 кг/м² и <33 HU для ИМТ≥25 кг/м² [24–26]. Существуют и другие пороговые значения: например, в исследовании М. Srpcic и соавт. [27] использовали значения <30,9 HU для мужчин и <24,8 HU для женщин, а С. Stretch и соавт. [28] определяли миостеатоз вне зависимости от пола как плотность мышц <30 HU. D. van Dijk и соавт. [29] изучали возможность определения миостеатоза с использованием МРТ по динамике интенсивности сигнала от мышц и показали, что точность данной методики сопоставима с результатами оценки по данным КТ.

Саркопения как предиктор развития послеоперационных осложнений и низкой выживаемости при опухолях ЖКТ

Систематический обзор, проведенный F. Pamoukdjian и соавт. [30], позволил обобщить результаты 35 обсервационных и интервенционных исследований с участием 6894 онкологических пациентов, посвященных диагностике саркопении с помощью КТ, МРТ, биоимпедансного анализа или абсорбциометрии. Саркопения выявлена у 38,6% пациентов, наиболее часто при раке пищевода и немелкоклеточном раке легкого. Установлена статистически значимая и независимая связь саркопении с развитием послеоперационных осложнений, токсичности химиотерапии и низкой выживаемостью.

Несмотря на наличие методологических трудностей, связанных с различными подходами к диагностике саркопении, в целом ряде исследований показано наличие устойчивой связи между истощением скелетных мышц и развитием послеоперационных осложнений, а также низкой ОВ пациентов с опухолями ЖКТ (табл. 1).

 

Таблица 1. Саркопения и результаты лечения пациентов с опухолями ЖКТ Table 1. Sarcopenia and treatment results in patients with gastrointestinal tumors
Автор, год	Страна	Дизайн	Локализация	Число пациентов	Число пациентов с саркопенией, абс. (%)	Метод определения саркопении	Результаты
Саркопения и послеоперационные осложнения
S. Ida и соавт. [31], 2015	Япония	Проспективное	Пищевод	138	61 (44)	Биоимпедансный анализ. Пороговое значение <90% от стандарта (90–110%)	Саркопения – независимый предиктор легочных осложнений (Clavien-Dindo ≥2). ОШ 5,55 [2, 15–15, 6], 95% ДИ, p=0,0003
T. Nishigori и соавт. [32], 2016	Япония	Ретроспективное	Пищевод	199	149 (75)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.)	Легочные осложнения чаще у пациентов с саркопенией: 32% против 12%, ОШ 2,63, 95% ДИ 1,20–5,77, p=0,007
S. Wang и соавт. [33], 2016	Китай	Проспективное	Желудок	255	32 (12)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 36 см2/м2 (муж.), 29 см2/м2 (жен.). Динамометрия. Пороговые значения: <26 кг (муж.), <18 кг (жен.)	Саркопения – независимый предиктор тяжелых послеоперационных осложнений (Clavien-Dindo ≥3): 43,8% против 14,3%, ОШ 5,02; 95% ДИ 2,22–11,3, p<0,001
D. Huang и соавт. [34], 2015	Китай	Проспективное	Толстая кишка	142	17 (12)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 36 см2/м2 (муж.), 29 см2/м2 (жен.). Динамометрия. Пороговые значения: <26 кг (муж.), <18 кг (жен.). 6-минутная ходьба. Пороговое значение <0,8 м/с	Саркопения – независимый предиктор инфекционных осложнений (Clavien-Dindo ≥2). ОШ 4,75, 95% ДИ [1, 62–13, 91], p=0,004
Van J. Vugt и соавт. [35], 2015	Нидерланды	Проспективное	Толстая кишка, карциноматоз	206	90 (44)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.)	Саркопения – независимый предиктор тяжелых осложнений (Clavien-Dindo ≥3). ОШ 0,93 [0, 87–0, 99], 95% ДИ, p=0,01
K. Reisinger и соавт. [36], 2015	Нидерланды	Проспективное	Толстая кишка	310	148 (47,7)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.)	Саркопения – независимый предиктор летальности: 8,8% против 0,7%, ОШ 15,5 [2, 00–120], 95% ДИ, p=0,001
Саркопения и ОВ
M. van Vledder и соавт. [37], 2012	Нидерланды	Проспективное	Метастазы рака толстой кишки в печень	196	38 (19)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 43,75 см2/м2 (муж.), 41,1 см2/м2 (жен.)	Саркопения – независимый предиктор низкой 5-летней выживаемости: 20% против 49,9% 5-летняя выживаемость, ОР 2,69 [1, 67–4, 32], 95% ДИ, p<0,001
N. Harimoto и соавт. [38], 2013	Япония	Проспективное	ГЦР	186	75 (40)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 43,75 см2/м2 (муж.), 41,1 см2/м2 (жен.)	Саркопения – независимый предиктор низкой 5-летней выживаемости: 71% против 83,7%, ОР 0,90 [0, 84–0, 96], 95% ДИ, p=0,002
T. Voron и соавт. [39], 2015	Франция	Проспективное	ГЦР	109	59 (54)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,9 см2/м2 (жен.)	Саркопения – независимый предиктор низкой 5-летней выживаемости после резекции: 52,3 мес против 70,3 мес; ОР 3,19 [1, 28–7, 96], 95% ДИ, p=0,013
S. Levolger и соавт. [40], 2015	Нидерланды	Ретроспективное	ГЦР	90	52 (58)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52 см2/м2 (муж.), 39,5 см2/м2 (жен.)	Саркопения – независимый предиктор низкой ОВ. Средняя выживаемость 33 мес против 105 мес, ОР 3,756 [1, 77–7, 93], 95% ДИ, p=0,001
P. Peng и соавт. [41], 2012	США	Ретроспективное	Поджелудочная железа	557	139 (25)	КТ на уровне LIII. Площадь, поясничной мышцы. Пороговые значения: 4-й квартиль площади отдельно для мужчин и женщин	Саркопения – независимый предиктор низкой 3-летней выживаемости: 23% против 40%, ОР 1,63 [1, 28–2, 07], 95% ДИ, p<0,001. Корреляции с развитием осложнений или смерти нет
S. Buettner и соавт. [42], 2015	США	Ретроспективное	Поджелудочная железа, желчные протоки, толстая кишка	1326	398 (30)	КТ на уровне LIII. Площадь, плотность, объем поясничной мышцы. Пороговые значения для плотности: <39,9 HU (муж.), <38,1 HU (жен.)	Саркопения – независимый предиктор низкой ОВ. ОР 1,98 [1, 36–2, 88], 95% ДИ, p<0,001
G. Malietzis и соавт. [43], 2016	Англия	Ретроспективное	Толстая кишка, I–III ст.	805	485 (60,2)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.). Ожирение при ИМТ≥30 кг/м2	Саркопения – независимый предиктор низкой ОВ: ОР 1,70; 95% ДИ 1,25–2,31; p<0,001
Примечание. ГЦР – гепатоцеллюлярный рак, ОШ – отношение шансов.

 

 

Всего среди 13 представленных в табл. 1 исследований 5 проведены в Азии (Япония – 3, Китай – 2), 6 – в Европе (Нидерланды – 4, Франция – 1, Англия – 1) и 2 – в США [31–43]. Биоимпедансный анализ использован для диагностики саркопении в единственном исследовании из Японии [31]. В остальных исследованиях саркопению определяли при анализе КТ на уровне LIII по площади скелетной мускулатуры либо поясничной мышцы. При этом пороговые значения для диагностики саркопении существенно отличались. Кроме того, в двух исследованиях из Китая авторы дополнительно оценивали мышечную силу и/или толерантность к физической нагрузке, что целесообразно с точки зрения современного представления о саркопении [33, 34].

Наряду с вышеприведенными работами имеются исследования с менее значимыми с точки зрения достоверности связи между наличием саркопении и исходами лечения результатами. Так, в работе В.К. Лядова и соавт. [44] анализ результатов хирургического лечения 113 пациентов с местно-распространенным раком толстой кишки позволил установить наличие саркопении по площади мышц на уровне LIII в 43% случаев. Корреляция между наличием у пациента саркопении и послеоперационными осложнениями обнаружена (отношение рисков – ОР 2,51), однако многофакторный анализ для подтверждения этой взаимосвязи не проводился.

В исследовании J. Tegels и соавт. [45], в котором участвовали 152 пациента с раком желудка, саркопения диагностирована у 86 (56,6%), однако ее наличие не являлось предиктором развития тяжелых осложнений, внутрибольничной летальности или смерти в течение 6 мес после операции.

СО и его влияние на результаты хирургического лечения и выживаемость

Ряд исследований посвящен проблеме влияния СО на выживаемость и результаты хирургического лечения больных с опухолями ЖКТ (табл. 2). Следует отметить, что в этой группе исследований также отмечается значительная гетерогенность в отношении методологии определения СО. Наряду с различными подходами к диагностике саркопении авторы использовали несколько вариантов оценки степени ожирения: по проценту жировой ткани в организме, ИМТ, площади висцерального жира – с различными пороговыми значениями. Это делает практически невозможным метаанализ результатов представленных работ и, с нашей точки зрения, является одной из причин противоречивых результатов исследований. В табл. 2 мы приводим наиболее значимые по числу включенных пациентов работы, проведенные в Азии (Китай – 1, Южная Корея – 1), Северной Америке (Канада – 1, США – 1), Европе (Германия, Испания, Австрия, Англия – по 1).

 

Таблица 2. СО и результаты лечения пациентов с опухолями ЖКТ Table 2. Sarcopenic obesity and the results of treatment of patients with gastrointestinal tumors
Автор, год	Страна	Дизайн	Локализация	Число пациентов	Число пациентов с СО, абс. (%)	Метод определения СО	Результаты
B. Tan и соавт. [46], 2009	Канада	Ретроспективное	Поджелудочная железа, IV ст.	111	18 (16)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.). Ожирение при ИМТ≥25 кг/м2	При наличии СО: выживаемость 55 сут против 148 сут, р=0,003
T. Lodewick и соавт. [47], 2015	Германия	Ретроспективное	Метастазы рака толстой кишки в печень	171	49 (28,7)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 41 см2/м2 (жен.), 43 см2/м2 (муж. с ИМТ<25 кг/м2), 53 см2/м2 (муж. с ИМТ>25 кг/м2). Ожирение: >44,4% жира (жен.), >35,7% (муж.)	Корреляции между СО и числом осложнений либо выживаемостью не выявлено
W. Zhang и соавт. [11], 2018	Китай	Проспективное	Желудок, I–III ст.	636	39 (6,1)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 40,8 см2/м2 (муж.), 34,9 см2/м2 (жен.). Динамометрия. Критерий: <26 кг (муж.), <18 кг (жен.). Тест 6-минутной ходьбы. Критерий: <0,8 м/с. Ожирение: площадь висцерального жира ≥132,6 см2 (муж.), ≥91,5 см2 (жен.), или ИМТ≥24,1 кг/м2 (муж.), ≥23,1 кг/м2 (жен.), или охват талии ≥89,8 см (муж.), ≥82,3 см (жен.)	СО – независимый предиктор развития послеоперационных осложнений (р=0,001)
V. Rodrigues и соавт. [48], 2020	Испания	Ретроспективное	Желудок, I–III ст.	198	55 (28)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.). Критерии ожирения: площадь висцерального жира >163,8 см2 (муж.) и >80,1 см2 (жен.)	Корреляции между СО и числом осложнений либо выживаемостью не выявлено
E. Gruber и соавт. [49], 2019	Австрия	Проспективное	Поджелудочная железа	133	34 (25,6)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.). Ожирение при ИМТ≥30 кг/м2	СО – независимый предиктор развития послеоперационных осложнений (р<0,001) и низкой ОВ (14 мес против 23 мес, p=0,001)
G. Malietzis и соавт. [43], 2016	Англия	Ретроспективное	Толстая кишка, I–III ст.	805	80 (9,9)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.). Ожирение при ИМТ≥30 кг/м2	СО – независимый предиктор развития тяжелых послеоперационных осложнений (13% против 22%, p=0,019) и летальности (0,4% против 9%, p<0,001)
B. Caan и соавт. [50], 2017	США	Ретроспективное	Толстая кишка, I–III ст.	3262		КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,3 см2/м2 (муж.) 38,5 см2/м2 (жен.) при ИМТ<30 кг/м2; <54,3 см2/м2 (муж.) и <46,6 см2/м2 (жен.) при ИМТ≥30 кг/м2. СО: наличие саркопении в сочетании с площадью жировой ткани >463 см2 (муж.) и >423 см2 (жен.)	Саркопения: риск смерти выше на 27% (ОР 1,27; 95% ДИ 1,09–1,48). СО у женщин: выше риск смерти на 64% (ОР 1,64; 95% ДИ 1,05–2,57). СО по сравнению с саркопенией: более высокие риски общей смертности (ОР 1,40; 95% ДИ 1,03–1,90) и смертности от рака (ОР 1,79; 95% ДИ 1,20–2,67), р<0,0001
J. Han и соавт. [51], 2020	Южная Корея	Ретроспективное	Прямая кишка, I–III ст.	1384	22,2%	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,5 см2/м2 (жен.). Критерии СО: площадь висцерального жира > площади скелетных мышц в 3,2 раза и более	СО – независимый предиктор низкой ОВ: ОР=1,395; 95% ДИ 1,067–1,822; р=0,015

 

 

Миостеатоз и его корреляция с результатами лечения

1. Aleixo и соавт. [52] провели систематический обзор и метаанализ 40 исследований, включающих 21 222 пациентов с различными онкологическими заболеваниями. Миостеатоз по результатам оценки плотности скелетных мышц выявлен у 48% больных (от 11 до 85%). У пациентов с миостеатозом риск смерти выше на 75% (ОР 1,75; 95% доверительный интервал – ДИ 1,60–1,92; р<0,00001). В частности, при наличии миостеатоза ОВ ниже при опухолях ЖКТ, почки, лимфомах, гинекологических локализациях.

Близкие результаты получены С. Lee и соавт. [53], которые провели метаанализ 10 исследований, включающих 8572 пациента с колоректальным раком. Многофакторный анализ показал, что риск смерти у пациентов с миостеатозом повышен на 55% (ОР 1,55; 95% ДИ 1,23–1,96; р<0,00001), причем вне зависимости от наличия или отсутствия саркопении.

Результаты некоторых крупных исследований, посвященных оценке влияния миостеатоза на число послеоперационных осложнений и выживаемость при опухолях ЖКТ, приводятся в табл. 3.

 

Таблица 3. Миостеатоз и результаты лечения пациентов с опухолями ЖКТ Table 3. Myosteatosis and treatment results in patients with gastrointestinal tumors
Автор, год	Страна	Дизайн	Локализация	Число пациентов	Число пациентов с миостеатозом, абс. (%)	Метод определения миостеатоза	Результаты
T. Sueda и соавт. [25], 2018	Япония	Ретроспективное	Толстая кишка, I–III ст.	211	110 (52)	Плотность мышц на уровне LIII: <41 HU (ИМТ<25 кг/м2), <33 HU (ИМТ≥25 кг/м2)	Миостеатоз – независимый предиктор низкой ОВ, ОР 2,94 (95% ДИ 1,32–7,17); p<0,01
R. Aro и соавт. [26], 2020	Финляндия	Ретроспективное	Толстая кишка, I–III ст.	348	108 (31,2)	Плотность мышц на уровне LIII: <41 HU (ИМТ<25 кг/м2), <33 HU (ИМТ≥25 кг/м2)	Миостеатоз – предиктор низкой 5-летней ОВ, ОР=1,6, р=0,034
J. Hopkins и соавт. [12], 2019	Канада	Ретроспективное	Толстая кишка, I–III ст.	968	537 (55,5)	Плотность мышц на уровне LIII: <41 HU (ИМТ<25 кг/м2), <33 HU (ИМТ≥25 кг/м2)	Миостеатоз – независимый предиктор низкой ОВ, ОР 1,53; 95% ДИ 1,19–1,97
M. Srpcic и соавт. [27], 2020	Словения	Проспективное	Пищевод	139	72 (51,8)	Плотность мышц на уровне LIII: <30,9 HU (муж.), <24,8 HU (жен.)	Миостеатоз – независимый предиктор низкой 5-летней ОВ (33,9% против 46,9%), медиана ОВ 19 мес против 57 мес, р=0,044
C. Zhuang и соавт. [54], 2019	Китай	Ретроспективное	Желудок, I–III ст.	973	422 (43,4)	Плотность мышц на уровне LIII: <38,5 HU (муж.), <28,6 HU (жен.)	5-летняя ОВ 45,7% против 63,0% при отсутствии миостеатоза (ОР 1,38; р=0,001). Число тяжелых осложнений 10,9% против 2,9%, p<0,001

 

Влияние состава тела на результаты химио- и таргетной терапии

Лекарственная терапия является важнейшим компонентом комбинированного лечения опухолей ЖКТ. Рекомендованные к применению в клинической практике комбинации обычно включают от 2 до 4 препаратов, что приводит к развитию побочных токсических реакций у большинства пациентов. Инновационным, однако недостаточно изученным на сегодняшний день способом подбора доз препаратов является пересчет дозировок на так называемую тощую (безжировую) массу мягких тканей тела, которая максимально приближена к объему распределения препаратов и, следовательно, позволяет точнее прогнозировать результат лечения. В то же время влиянию саркопении и СО на токсичность и выживаемость после проведения химиотерапии посвящено небольшое количество исследований, некоторые из которых мы приводим в табл. 4.

 

Таблица 4. Корреляция изменений состава тела и результатов лекарственной терапии Table 4. Correlation of changes in body composition and drug therapy results
Автор, год	Страна	Дизайн	Локализация и метод лечения	Число пациентов	Число пациентов с изменениями состава тела, абс. (%)	Метод определения саркопении и миостеатоза	Результаты
Саркопения
S. Antoun и соавт. [56], 2010	Канада	Проспективное	Почка, IV ст., таргетная терапия	55	30 (54,5)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: 52,4 см2/м2 (муж.), 38,9 см2/м2 (жен.)	Дозолимитирующая токсичность: 41% при наличии саркопении против 13% (р=0,03)
D. Martin и соавт. [57], 2020	Германия	Ретроспективное	Анальный канал, химиолучевая терапия	114	29 (25,4)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: <41,3 см2/м2 (муж.), <34,2 см2/м2 (жен.)	Cаркопения – независимый предиктор лейкопении ≥3-й степени (ОШ: 3,5; 95% ДИ 1,6–7,5, p=0,007) и тромбоцитопении ≥3-й степени (OШ: 5,1; 95% ДИ 1,3–21, p=0,018)
СО
C. Palmela и соавт. [58], 2017	Португалия	Ретроспективное	Желудок, неоадъювантная химиотерапия	48	5 (10)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: <43 см2/м2 (муж.) <41 см2/м2 (жен.) при ИМТ<25 кг/м2; <53 см2/м2 (муж.), <41 кг/м2 (жен.) с ИМТ >25 кг/м2. СО – сочетание саркопении и ИМТ≥25 кг/м2	Отмена лечения в связи с непереносимой токсичностью: 100% (СО) против 28% (без СО); р=0,004
W. Dijksterhuis и соавт. [59], 2019	Нидерланды	Ретроспективное	Пищевод, IV ст., химиотерапия	88	18 (20)	КТ на уровне LIII. Пороговые значения СМИ: <43 см2/м2 (муж.), <41 см2/м2 (жен.) при ИМТ<25 кг/м2; <53 см2/м2 (муж.), <41 кг/м2 (жен.) с ИМТ>25 кг/м2. СО – сочетание саркопении и ИМТ≥25 кг/м2	СО – независимый предиктор развития полинейропатии 2–4-й степени (ОШ=3,82; 95% ДИ 1,20–12,18)

 

Следует отметить, что немногочисленные исследования, посвященные влиянию миостеатоза на результаты лекарственной или химиолучевой терапии, не показывают наличия корреляции. Так, K. Rollins и соавт. [55] провели анализ результатов лечения 228 пациентов с нерезектабельными опухолями поджелудочной железы: клинически значимые токсические реакции отмечены у 28,6% пациентов с миостеатозом и у 19,4% без миостеатоза, p=0,322. С. Gabiatti и соавт. [24] также не смогли выявить взаимосвязь между наличием миостеатоза и токсичностью химиолучевой терапии при раке пищевода.

Заключение

В последние годы появление четкого определения и диагностических критериев феномена раковой кахексии и сопровождающих ее изменений состава тела пациентов – саркопении, СО, миостеатоза – привело к взрывному росту числа исследований в этой области. Опухоли органов ЖКТ часто сопровождаются развитием кахексии и связанных с ней состояний в связи с сочетанием нутриционных нарушений и воспалительных изменений. Большое число достаточно репрезентативных исследований подтверждает негативное влияние саркопении, СО, миостеатоза на отдаленную выживаемость пациентов. Кроме того, появляется все больше данных о наличии корреляции между данными изменениями и неблагоприятными результатами хирургического (осложнений и летальность) и лекарственного (токсичность) лечения. В то же время отсутствие общепринятых диагностических критериев приводит к гетерогенности исследований, особенно в отношении СО и миостеатоза. Требуются масштабные многоцентровые проспективные исследования, направленные, прежде всего, на унификацию методологии определения изменений состава тела у онкологических пациентов.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interests.

Работа проводилась при поддержке гранта Российского научного фонда №20-75-10158 «Фармакогенетические и фармакокинетические подходы к химиотерапии опухолей желудочно-кишечного тракта на основе анализа состава тела».

The study was partly supported by Russian Research Fund Grant №20-75-10158 “Body composition based pharmacokinetic and pharmacogenetic approach to the chemotherapy of gastrointestinal tumours”.

About the authors

Tatyana S. Dikova

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: dikovatatyanasergeevna@gmail.com
SPIN-code: 7597-3600

Student

Russian Federation, Moscow

Alina Y. Zatsepina

Sechenov First Moscow State Medical University (Sechenov University)

Email: zatsepina.alina@gmail.com
SPIN-code: 8495-8418

Student

Russian Federation, Moscow

Denis S. Fedorinov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: Deni_fe@mail.com
SPIN-code: 1079-8460

Senior Laboratory Assistant

Russian Federation, Moscow

Vladimir K. Lyadov

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Medical Education – branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education; City Clinical Oncological Hospital №1

Author for correspondence.
Email: vlyadov@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-7281-3591
SPIN-code: 5385-7889

D. Sci. (Med.), Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, Novokuznetsk State Institute for Postgraduate Medical Education – Branch of Russian Medical Academy of Continuous Professional Education, City Clinical Oncology Hospital №1

Russian Federation, Moscow; Novokuznetsk; Moscow

References

Supplementary files