Сравнение эффективности неоадъювантной химиотерапии в режиме FLOT и адъювантной химиотерапии в режиме XELOX/FOLFOX у больных местно-распространенным раком желудка. Ретроспективное исследование

Полный текст

Введение

Преимущества комбинированного лечения (КЛ) при местно-распространенном раке желудка (МРРЖ и РЖ) в настоящее время не вызывают сомнений. Наибольшее распространение получили 2 подхода: условные «европейский», базирующийся на 2 ключевых исследованиях MAGIC [1] и FLOT-4 [2], который предусматривает I этапом неоадъювантную химиотерапию (НАХТ и ХТ), и «азиатский», основанный на результатах исследований CLASSIC [3], ACTS-GC [4], JCLASSIC-PII [5], при котором на I этапе выполняется хирургическое вмешательство с адъювантной ХТ (АХТ).

Расширение объема лимфодиссекции до D2 привело к значительному улучшению общей выживаемости (ОВ) в Японии [6–8], но воспроизвести этот результат в Европе не удалось [9–11]. Это послужило поводом для изучения эффективности периоперационной ХТ (ПОХТ) в Великобритании (исследование MAGIC), результаты которого убедили в преимуществе ПОХТ по сравнению с только хирургическим лечением (ХЛ), так как 5-летняя ОВ увеличилась в 1,5 раза – с 23 до 36%. К преимуществам подхода с проведением на I этапе ХТ авторы отнесли перспективу уменьшения стадии заболевания, ранней эрадикации отдаленных микрометастазов, раннего уменьшения связанных с опухолью симптомов и оценки чувствительности опухоли к проводимому системному противоопухолевому лечению. В странах Азии добавление ХТ к ХЛ также оказалось эффективным, с той разницей, что приоритет в этапности отдан хирургии. Другой особенностью оказалось то, что использование монотерапии (S-1/тегафур) или двойных (XELOX) комбинаций в Азии демонстрировало не худшие результаты, чем использование тройных (ECF, FLOT) комбинаций в Европе (табл. 1).

 

Таблица 1. Результаты основных исследований эффективности ПОХТ при резектабельном РЖ

Table 1. The results of the main studies of the effectiveness of perioperative chemotherapy in resectable gastric cancer

Исследование	Начало включения	Число пациентов, абс.	Режим	Длительность	Модальность ХТ	ОВ, %	р
ACTS-GC [4]	Октябрь 2001 г.	529	S-1	12 мес	АХТ	80,1 (3-летняя)	0,01
		530	Наблюдение			70,1 (3-летняя)
CLASSIC [3]	Июнь 2006 г.	512	XELOX	8 курсов	АХТ	78,0 (5-летняя)	0,0001
		515	Наблюдение			69,0 (5-летняя)
FNCLCC/FFCD	Ноябрь 1995 г.	113	Цисплатин + 5-фторурацил	3 курса	НАХТ	38,0 (5-летняя)	0,02
		111	Наблюдение			24,0 (5-летняя)
MAGIC [1]	Июль 1994 г.	250	ECF	3+3 курса	ПОХТ	36,0 (5-летняя)	0,001
		253	Наблюдение			23,0 (5-летняя)
FLOT [2]	Август 2010 г.	360	ECF/ECX	3+3 курса	ПОХТ	36,0 (5-летняя)	0,012
		356	FLOT	4+4 курса		58,0 (5-летняя)

 

 

Тем не менее, несмотря на проведенные исследования, до настоящего времени нет единого мнения в вопросе предпочтительной последовательности начального и последующих этапов КЛ у больных МРРЖ. Остается также вопрос, какие именно категории больных демонстрируют лучшие результаты при начале лечения с ХТ. В связи с этим нами проведено исследование, цель которого – сравнить в рамках ретроспективного анализа безрецидивную (БРВ) и общую выживаемость (ОВ) у больных, получавших ПОХТ или АХТ по поводу МРРЖ.

Цель исследования

Первичная: сравнить в рамках ретроспективного анализа 3-летнюю БРВ и ОВ у больных, получавших ПОХТ или АХТ по поводу МРРЖ.

Вторичная:

• оценить влияние на отдаленные результаты (БРВ и ОВ) интенсивности проведенной ПОХТ и АХТ;
• оценить соответствие клинического и морфологического стадирования у больных с первичным хирургическим лечением.

Материалы и методы

Пери(пред-)операционную терапию по схеме FLOT получили 153 пациента. ПОХТ FLOT (доцетаксел 50 мг/м²; оксалиплатин 85 мг/м²; кальция фолинат 200 мг/м² и 5-фторурацил 2600 мг/м² инфузия 24 ч; интервал между курсами 2 нед) предусматривала проведение 4 курсов до операции и 4 курсов после нее или все 8 курсов до операции.

Первичное ХЛ (ПХЛ) и затем АХТ в режиме XELOX или FOLFOX получил 171 пациент. АХТ XELOX (оксалиплатин 130 мг/м² и вечером начало приема капецитабина в дозе 1000 мг/м² 2 раза в день, в 1–14-й дни; курс возобновлялся на 3-ю неделю) заключалась в проведении 6–8 курсов или 8–12 курсов ХТ в режиме FOLFOX (оксалиплатин 85 мг/м²; кальция фолинат 200 мг/м² и 5-фторурацил 2600 мг/м² в день, инфузия 24 ч; интервал между курсами – 2 нед).

ХЛ выполняли в объеме, определенном предоперационной оценкой распространенности первичной опухоли, в соответствии с клиническими рекомендациями Японской ассоциации по лечению РЖ. Выбор хирургического доступа основывался на доступных данных 3 крупных рандомизированных исследований, подтвердивших онкологическую безопасность выполнения радикальных вмешательств лапароскопическим способом, в том числе при МРРЖ, которые по данным исследований KLASS-02 (Южная Корея), CLASS-01 (Китай), JLSSG0901 (Япония) не увеличивали частоту локорегионарных и перитонеальных рецидивов, а также частоту послеоперационных осложнений [12–14]. Учитывая эти данные, а также наибольший в стране опыт ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» в выполнении радикальных минимально инвазивных операций по поводу РЖ, резекционные вмешательства выполнялись лапароскопическим способом. Лимфаденэктомия в объеме D2 выполнена у всех больных.

Сроки выполнения ХЛ составляли до 4 нед после завершения НАХТ. Начало АХТ – в течение 6 нед после ХЛ.

Статистический анализ

В оценку включены все пациенты из регистра ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», которым проведено КЛ по поводу МРРЖ в ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова» с 2016 по 2023 г. (324 больных).

В оценку не включали пациентов, получавших другие режимы ПОХТ (n=71), другие схемы, кроме XELOX/FOLFOX, в адъювантном режиме (n=53) и никакого адъювантного лечения по поводу II–III стадии РЖ (n=63).

Для статистической обработки использовалась программа IBM SPSS Statistics версии 26.

Непараметрические данные анализировали с использованием теста χ² или критерия Фишера в зависимости от количества наблюдений. Выживаемость рассчитывали методом Каплана–Мейера, различия оценивались log-rank-тестом; для медианы выживаемости указывали 95% доверительный интервал (ДИ). Различия считались статистически значимыми при p<0,05.

БРВ исчислялась как время от начала любого варианта противоопухолевого лечения (для группы пациентов, которым начата НАХТ, – дата ее старта, а для пациентов, которым на I этапе выполнено хирургическое вмешательство, – дата операции) до прогрессирования заболевания, а ОВ – до даты смерти или последнего наблюдения.

Медиана времени наблюдения составила 40 мес.

Характеристика пациентов

В табл. 2 представлены характеристики всех больных, включенных в исследование.

 

Таблица 2. Характеристика больных, включенных в оценку

Table 2. Characteristics of patients included in the assessment

Характеристика	FLOT периоперационно (n=153)	XELOX/FOLFOX адъювантно (n=171)	р
Клинические данные
Мужчины, абс. (%)	91 (59,5)	103 (60,2)	0,9
Возраст, лет	59,4 (25,1–78,0)	62,6 (32,8–81,2)	0,85
Статус ECOG, абс. (%) 0 1 2 не известно	76 (54,7) 57 (37,3) 6 (3,9) 14 (9,2)	118 (69) 21 (12,3) 15 (8,8) 17 (9,9)	0,004 0,001 0,11 0,85
Инструментальная диагностика
Стадия сТ, абс. (%) 1 2 3 4a 4b	0 (0) 16 (10,5) 73 (47,7) 53 (34,6) 7 (4,6)	20 (11,7) 37 (21,6) 82 (48) 18 (10,5) 1 (0,6)	<0,001 0,007 0,82 <0,001 0,03
Стадия сN, абс. (%) 0 1 2 3 N1-3	12 (7,8) 77 (50,3) 49 (32) 11 (7,2) 141 (89,1)	60 (35,1) 86 (50,3) 11 (6,4) 1 (0,6) 98 (57,3)	<0,001 1 <0,001 <0,001 <0,001
Клиническая стадия, абс. (%) I II III	1 (0,7) 24 (16,8) 118 (82,5)	41 (25,9) 35 (22,2) 82 (53,6)	<0,001 0,24 <0,001
Тип по Bormann, абс. (%) 1 2 3 4 не известно	4 (3,1) 14 (9,2) 83 (54,2) 16 (10,5) 36 (23,5)	8 (4,6) 39 (22,8) 82 (47,9) 6 (3,5) 36 (21)	0,39 <0,001 0,26 0,01 –
Диагностическая лапароскопия + перитонеальный смыв, абс. (%)	128 (83,7)	98 (57,3)	<0,001
Морфологическая диагностика
Гистологическая форма, абс. (%) аденокарцинома Gr 1-2 аденокарцинома Gr 3-4 перстневидноклеточный рак не известно	40 (26,1) 67 (43,8) 36 (23,5) 10 (6,5)	49 (28,7) 88 (51,5) 28 (16,4) 6 (3,5)	0,6 0,18 0,12 –
HER2/neu положительный, абс. (%)	7/82 (8,5)	2/53 (3,4)	0,3
MSI, абс. (%)	6/68 (8,8)	4/34 (11,8)	0,7
CPS>10, абс. (%)	11/72 (15,3)	3/37 (8,1)	0,37
Лабораторная диагностика
Анемия, степень, абс. (%) 0 1 2	85 (55,6) 26 (17,2) 23 (15,0)	97 (56,7) 40 (23,1) 15 (8,8)	0,91 0,17 0,08
Отношение нейтрофилы/лимфоциты (медиана)	2,3	2,8	0,07
Альбумин >34, абс. (%)	114 (74,5)	123 (71,9)	0,62
РЭА>5 нг/мл, абс. (%)	11/46 (23,9)	2/22 (9,1)	0,2
CА 19-9>30 МЕ/мл, абс. (%)	9/53 (17,0)	1/18 (5,5)	0,28
Примечание. CPS – Комбинированная положительная оценка (Combined Positive Score), РЭА – раково-эмбриональный антиген, CА 19-9 – углеводный антиген CA 19-9.

 

При оценке характеристик больных до начала лечения стало очевидно, что решение о начале НАХТ значимо чаще принималось у больных со статусом ECOG 1-2, клинической стадией cT4a-b, cN2-3 и, соответственно, III стадией и 4-м типом по Bormann. При принятии решения о начале НАХТ диагностическая лапароскопия с перитонеальным смывом выполнялась значимо чаще. Интересно, что морфологические характеристики опухоли: степень дифференцировки, наличие перстневидноклеточного рака, наличие гиперэкспрессии HER2/neu, микросателлитной нестабильности, чувствительность к иммунотерапии (по Combined Positive Score) – не учитывались при выборе подхода. Не учитывались также лабораторные показатели, такие как уровень альбумина, гемоглобина или уровень опухолевых маркеров.

В целом можно отметить, что решение в пользу НАХТ принималось у заведомо более прогностически неблагоприятной группы по данным предоперационного обследования.

Хирургическое лечение

Объем и тип хирургического вмешательства представлены в табл. 3.

 

Таблица 3. Объем и тип хирургического вмешательства

Table 3. Extent and type of surgery

Характеристика	FLOT периоперационно (n=153), абс. (%)	XELOX/FOLFOX адъювантно (n=171), абс. (%)	р
Оперированы	121 (79)	171 (100)	Не применимо
Тип операции гастрэктомия дистальная резекция проксимальная резекция	69 (57) 49 (40,5) 3 (2,5)	70 (40,9) 94 (55) 5 (2,9)	0,008 0,02 1
Хирургический способ открытый лапароскопический роботассистированный	31 (25,6) 89 (73,6) 1 (0,8)	52 (30,4) 112 (65,5) 5 (2,9)	0,43 0,16 0,4

 

Гастрэктомия достоверно чаще выполнялась у больных после НАХТ, что в ряде случаев соответствовало более распространенному по стенке желудка опухолевому процессу, более агрессивным морфологическим формам опухоли. В то же время мини-инвазивные вмешательства выполнялись с одинаковой частотой в обеих группах.

Из 153 пациентов, начинавших НАХТ, 32 (20,9%) больным не удалось провести ХЛ. Из них у 24 (66,7%) пациентов причиной послужило прогрессирование опухолевого процесса, у 8 (22%) на фоне лечения сохранились противопоказания к ХЛ ввиду исходной распространенности опухолевого процесса.

Морфологическая оценка

При проведении морфологической оценки удаленной опухоли получены следующие результаты (табл. 4).

 

Таблица 4. Морфологическое исследование удаленной опухоли

Table 4. Morphological examination of the removed tumor

Характеристика	FLOT периоперационно (n=153)	XELOX/FOLFOX адъювантно (n=171)	р
Стадия (y)pТ, абс. (%) 1 2 3 4a 4b	14 (11,6) 21 (17,4) 41 (33,9) 30 (24,8) 5 (4,1)	16 (9,3) 34 (19,9) 69 (40,4) 47 (27,5) 4 (2,3)	0,56 0,65 0,27 0,68 0,5
Стадия (y)pN, абс. (%) 0 1 2 3 N+	47 (38,8) 21 (17,3) 28 (23,1) 22 (18,2) 61 (50,4)	53 (31) 48 (28,1) 33 (19,3) 36 (21,1) 117 (68,4)	0,21 0,04 0,47 0,56 0,002
Морфологическая стадия, абс. (%) pCR I II III	6 (6,5) 26 (19,4) 31 (23,1) 56 (47,8)	Не применимо 25 (14,7) 76 (44,7) 69 (40,6)	– 0,2 <0,001 0,9
Другие критерии V0 L0 Pn0 R0	48 (44,4) 47 (43,9) 48 (44,4) 107 (97,3)	40 (30,3) 39 (27,5) 40 (30,3) 141 (97,0)	0,03 0,03 0,03 1
Лимфатические узлы (среднее) пораженные исследованные	4,7 35,4	3,85 30,5	0,46 0,44

 

Если при предоперационном стадировании группа ПОХТ была очевидно более неблагоприятной, то при исследовании удаленной опухоли стадии ypT встречались с равной частотой, а стадии N+ отмечались значительно чаще в группе с ПХЛ, что вновь поднимает вопрос о качестве предоперационного стадирования.

Лимфоваскулярная и периневральная инвазия также значительно чаще отмечалась при ПХЛ. Влияния на частоту R0 выбранная тактика не оказывала.

Лекарственный патоморфоз после проведенной НАХТ оценен у 92 (76%) больных (по Ryan). При оценке степени патоморфоза: 1-я степень (полный морфологический эффект) отмечена у 6 (6,5%) больных, 2-я степень (бóльшая часть опухоли представлена фиброзом) у 40 (43,5%) больных, 3-я степень (слабый или отсутствие патоморфоза) у 46 (50%) больных.

Результаты

Трехлетняя БРВ у всех включенных больных (intention-to-treat) составила 40% в группе НАХТ/АХТ, 55% в группе с ПХЛ (ОР 1,33, 95% ДИ 1,08–1,64; р=0,007). Трехлетняя ОВ составила 56% в группе НАХТ/АХТ и 68% – в группе с ПХЛ (ОР 1,36, 95% ДИ 1,02–1,8; р=0,04; рис. 1 и 2).

 

Рис. 1. Оценка БРВ по методу Каплана–Мейера у всех включенных в исследование больных.

Fig. 1. Kaplan–Meier assessment of disease-free survival in all study patients.

 

Рис. 2. Оценка ОВ по методу Каплана–Мейера у всех включенных в исследование больных.

Fig. 2. Kaplan–Meier assessment of overall survival (OS) in all study patients.

 

Таким образом, с учетом 20,1% больных без хирургического этапа, больные с периоперационным сценарием демонстрировали очевидно худшие результаты в сравнении с больными, которым I этапом выполнено ХЛ.

Оценивая группу больных, получивших КЛ (лекарственное – ЛЛ и ХЛ), получили следующие результаты.

В группе ПОХТ 3-летняя БРВ составила 50%, в группе с ПХЛ – 55% (ОР 0,9, 95% ДИ 0,71–1,16; р=0,97; рис. 3), а ОВ – 63%, в группе с ПХЛ – 68% (ОР 1,1, 95% ДИ 0,84–1,59; р=0,97; рис. 4).

 

Рис. 3. Оценка БРВ по методу Каплана–Мейера у больных после КЛ.

Fig. 3. Kaplan–Meier assessment of DFS in patients after combined modality treatment.

 

Рис. 4. Оценка ОВ по методу Каплана–Мейера у больных после КЛ.

Fig. 4. Kaplan–Meier assessment of OS in patients after combined modality treatment.

 

При оценке результатов наглядно показано, что, несмотря на менее благоприятные начальные характеристики, проведение ПОХТ (при условии выполнения хирургического удаления опухоли) эффективно в равной степени подходу с ПХЛ.

Влияние выполнения запланированного объема ПОХТ

При оценке объема проведенной ПОХТ у больных с выполненным ХЛ классический вариант (4 курса до и 4 после операции) проведен у 75 (62%) больных, все 8 курсов перед операцией проведены у 31 (25,6%), только 4 курса перед операцией проведено у 15 (12,4%) больных.

Из этих 15 больных послеоперационная ХТ не проводилась в связи с решением об отсутствии необходимости послеоперационного этапа у 7 больных, в связи с непереносимостью или тяжелыми послеоперационными осложнениями – у 4, у 1 больной диагностировано раннее прогрессирование и у 3 причину выяснить не удалось. Таким образом, все больные получили предоперационный этап лечения, и только 4 (5,3%) больным послеоперационный этап не проведен при наличии показаний.

АХТ в режиме XELOX проведена у 161 (94%) больного, у остальных 10 (6%) – в режиме FOLFOX. В достаточном объеме (для режима XELOX – 6–8 курсов, для FOLFOX – 8–12 курсов) АХТ проведена у 134 (78,4%) больных. У остальных 37 (21,6%) причины неполного объема АХТ заключались в следующем: у 20 больных отмечено развитие побочных эффектов (6 – после гастрэктомии, остальные – после резекции желудка), у 6 больных на фоне проведения лечения отмечено прогрессирование заболевания, 1 больной умер от COVID-19 и у 10 причины остались неизвестны.

В рамках анализа отмечена тенденция: таблетированные формы фторпиримидинов после операции на желудке переносились хуже, чем парентеральное введение препаратов.

Мы рассматривали достаточным объемом ПОХТ проведение 6–8 курсов (т.е. 75–100% запланированного объема).

Таким образом, достаточный объем ПОХТ проведен у 106 (86,7%) больных, а АХТ – у 134 (78,4%) больных (ОР 0,57, 95% ДИ 0,33–0,99; р=0,044).

Мы оценили влияние неполного объема ПОХТ на отдаленные результаты (из оценки удалены больные с ранним прогрессированием заболевания; табл. 5).

 

Таблица 5. ОВ и БРВ в зависимости от объема ПОХТ

Table 5. Overall and disease-free survival depending on the perioperative chemotherapy

Группа	Число пациентов, абс.	3-летняя БРВ, %	р	3-летняя ОВ, %	р
Общая группа 75–100% дозы <75% дозы	242 52	55,0 48,0	0,44	66,0 62,0	0,74
АХТ 75–100% дозы <75% дозы	134 37	58,0 38,0	0,04	71,0 43,0	0,002
ПОХТ 75–100% дозы <75% дозы	106 15	47,0 70,0	0,18	57,0 94,0	0,008

 

При оценке стало понятно, что в общей группе результаты интенсивности ХТ искажаются за счет больных, получавших ПОХТ. На это могло повлиять и малое число наблюдений в этой группе (большинство получали достаточный объем), и качество предоперационного стадирования.

В то же время в группе больных с ПХЛ и АХТ отчетливо продемонстрировано, что невозможность получить достаточный объем послеоперационной ХТ ведет к значительному ухудшению отдаленных результатов.

Соответствие клинической и морфологической стадии у первично оперированных больных РЖ

Нами сопоставлены данные предоперационного и морфологического стадирования (табл. 6).

 

Таблица 6. Соответствие клинической и морфологической стадии у первично оперированных больных РЖ

Table 6. Concordance of the clinical and morphological stage in primary operated patients with gastric cancer

Клиническая стадия	Число пациентов, абс.	Морфологическая стадия, абс.			Совпадение, %	Завышена, %	Занижена, %
		pIa-b	pIIa-b	pIIIa-c
сI	41	15	18	8	35,6	–	64,4
сIIa-b	35	6	17	12	48,6	17	34,4
сIII	81	4	39	38	46,9	53,1	–
сIVa	1	–	–	–	–	–	–

 

При оценке установлено, что у 64,4% пациентов с предполагаемой I стадией заболевания по результатам предоперационной оценки морфологическое исследование выявило местно-распространенный характер опухоли, что могло быть поводом для проведения предоперационной ХТ. В то же время в 8,6% случаев с клинической II–III стадией при морфологической оценке зарегистрирована I стадия, и поэтому проведение НАХТ могло быть избыточным.

Обсуждение

Мультимодальное лечение больных МРРЖ является общепринятым стандартом в мировой практике. При этом оптимальным хирургическим объемом считается выполнение одного из видов анатомической резекции желудка, позволяющей достичь чистоты краев резекции в сочетании с D2-лимфаденэктомией. Необходимость проведения предоперационной ХТ остается предметом дискуссий и показанием к новым клиническим исследованиям. Принципиально различия заключаются в применении адъювантной («азиатский» подход) или периоперационной («европейский» подход) схем ХТ.

С целью выяснить, возможна ли деэскалация режима ПОХТ (например, 3-компонентного режима FLOT до 2-компонентного XELOX/FOLFOX), нами ранее проведена ретроспективная оценка 333 больных, получавших 2- и 3-компонентные режимы ПОХТ [15]. Продемонстрировано, что использование 2-компонентных режимов ПОХТ значительно ухудшает отдаленные результаты (медиана ОВ не была достигнута для 3-компонентных режимов и составила 25,1 мес для группы 2-компонентного режима; р=0,003). Именно поэтому привлекательная идея об использовании менее агрессивных режимов в ПОХТ, вероятно, не может быть применена.

Клинические рекомендации Минздрава России не ограничивают врачей в выборе I этапа лечения: «у пациентов с диагнозом РЖ проведение КЛ доступно по одному из вариантов:

1) при сT≥2N любое M0 – ПОХТ;

2) в случае начала лечения с R0 оперативного вмешательства и pT любое N1–3M0, pT4N0M0 или pT3N0M0 при наличии одного или нескольких негативных факторов прогноза (низкодифференцированная опухоль, лимфоваскулярная, периневральная инвазия, возраст старше 50 лет, лимфодиссекция <D2, исследовано менее 15 лимфоузлов) – рекомендовано проведение АХТ» [16].

В связи с этим мы предприняли попытку оценить результаты обоих подходов у российской популяции больных МРРЖ.

Как и в любом ретроспективном исследовании, трудно ожидать равномерного распределения больных по прогностическим признакам. Так и в нашей оценке, отражающей подходы врачей к тактике лечения, прогностически неблагоприятным больным на I этапе преимущественно проводили химиотерапию.

Не удалось выполнить радикального удаления опухоли желудка после проведения НАХТ у 20,9% больных. Для сравнения: в исследовании MAGIC [1] эта цифра составила 30,7%; в исследовании FLOT-4 [2] в группе, получавшей ECX, – 13%, а в группе, получавшей FLOT, – 7%; в исследовании FNCLCC/FFCD [10] – 7,1%.

Высокая частота невыполнения ХЛ после НАХТ, на наш взгляд, связана с тем, что большинству больных с неблагоприятным прогнозом на I этапе предпочитали проводить ЛЛ. В то же время нельзя не отметить, что результаты предоперационного обследования не в полной мере отражали истинную распространенность заболевания. Так, по нашим данным, у первично оперированных больных клиническая и морфологические II–III стадии совпадали только в 30–40% случаев, а у 8,6% пациентов отмечалась миграция стадии до I, что могло быть причиной избыточного проведения ХТ в группе НАХТ.

Однако, несмотря на условность и субъективность предоперационного обследования и оценки состояния больного, в случае удаления опухоли после предоперационного ЛЛ отдаленные результаты в этой группе пациентов не различались в сравнении с больными, получившими ПХЛ.

Вероятно, недостаточное число наблюдений и отсутствие рандомизации не позволили продемонстрировать преимущество проведения предоперационной ХТ, результаты которой были не хуже вопреки плохому прогнозу с учетом предоперационной оценки. Отмечено также более редкое наличие факторов негативного прогноза (N+ и наличие лимфоваскулярной и периневральной инвазий) при морфологическом исследовании у больных с проведенной НАХТ. Тем не менее с учетом «выравнивания» групп (по патоморфологической стадии) по результатам послеоперационного патоморфологического исследования данная гипотеза требует дальнейшего уточнения.

С учетом полученных данных о равноценности ПОХТ и АХТ имеет смысл рассмотреть потенциальные преимущества и недостатки обоих подходов.

Показано, что при проведении предоперационной ХТ суммарная доза и число курсов достигают 100% от запланированного.

В то же время деэскалация до XELOX/FOLFOX режима FLOT приводит к значительному ухудшению отдаленных результатов [12]. Проведение ПОХТ в режиме FLOT очевидно требует гораздо больших расходов, чем АХТ [необходимость установки внутривенного порта и использования сопутствующих расходных материалов (игл, помп или перфузоров), а также 2 койко-дня в круглосуточном стационаре], в ряде случаев необходимость использования Г-КСФ для профилактики нейтропении, использование доцетаксела). В то же время при первичной операции у нас есть адекватное стадирование по TNM, обоснованные показания для назначения АХТ, возможность использования амбулаторного режима и управляемая токсичность.

Вместе с тем недостаточно определенными остаются адекватное число курсов АХТ (согласно рекомендациям – 8 курсов), необходимость добавления оксалиплатина, влияние на отдаленные результаты вынужденного снижения доз цитостатиков.

Таким образом, при проведении ретроспективной оценки отдаленных результатов предоперационной ХТ или ПХЛ нам не удалось установить преимущества какого-либо подхода, при всех условностях, свойственных ретроспективным исследованиям. Качество дооперационного стадирования очевидно выступает краеугольным камнем как на этапе определения лечебной тактики в каждом конкретном случае, так и в планировании будущих проспективных рандомизированных исследований. Проведенный ретроспективный анализ четко указывает на высокую частоту миграции стадии, что, безусловно, компрометирует результаты лечения и не позволяет делать достоверных выводов о влиянии тех или иных элементов лечения на исход и прогноз заболевания. Необходимо дальнейшее улучшение и стандартизация протоколов дооперационного инструментального обследования больных РЖ, с четкой детализированной фиксацией характеристик опухоли, лимфатических узлов, отдаленных метастазов, с перспективой применения алгоритмов искусственного интеллекта, что позволит проводить многофакторный анализ данных, качественные исследования и в результате также выявить подгруппы пациентов, которые могут получить наибольшую пользу от применения периоперационного подхода с разработкой персонализированных клинических рекомендаций.

Заключение

Исходя из полученных результатов, можно сделать следующие выводы:

• данные ретроспективного анализа не позволили выявить преимуществ какого-либо из подходов при условии выполнения хирургического этапа у больных, получавших ПОХТ;
• для получения более объективных результатов необходимо провести рандомизированные многоцентровые исследования в условиях референсных центров, обеспечивающие необходимую мощность выборки, качество диагностики и лечения;
• необходимо улучшать качество предоперационной оценки распространенности заболевания за счет создания и применения детализированных информационных систем для сбора, фиксации и многофакторного анализа данных в едином стандартизированном формате с применением алгоритмов искусственного интеллекта;
• дизайн будущих исследований должен основываться на гипотезе отсутствия преимущества (non-inferiority), что неминуемо влечет за собой значительное увеличение необходимого числа наблюдений для получения достоверной мощности выборки.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Николай Николаевич Семенов

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: nn.semenov@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0003-4691-7490

д-р мед. наук, вед. науч. сотр. отд-ния химиотерапии 

Россия, Москва

Роман Евгеньевич Израилов

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: r.izrailov@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0002-1935-869X

д-р мед. наук, рук. отд. высокотехнологичной хирургии и эндоскопии 

Россия, Москва

Николай Евгеньевич Семенов

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: n.semenov@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0001-5543-199X

канд. мед. наук, врач-хирург отд-ния высокотехнологичной хирургии и хирургической эндоскопии 

Россия, Москва

Людмила Григорьевна Жукова

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-4848-6938

чл.-кор. РАН, д-р мед. наук, зам. дир. по онкологии

Россия, Москва

Полина Сергеевна Феоктистова

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: krisman03@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-0340-7119
SPIN-код: 9638-4788

канд. мед. наук, зав. химиотерапевтическим отд-нием №1

Россия, Москва

Данила Алексеевич Матвейчук

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: d.matvechuk@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0002-8801-4903

хирург-онколог 

Россия, Москва

Игорь Евгеньевич Хатьков

ГБУЗ «Московский клинический научно-практический центр им. А.С. Логинова» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ВО «Российский университет медицины» Минздрава России

Email: m.kirukova@mknc.ru
ORCID iD: 0000-0002-4088-8118

акад. РАН, д-р мед. наук, проф., дир. ГБУЗ «МКНЦ им. А.С. Логинова», зав. каф. факультетской хирургии №2 ФГБОУ ВО «Российский университет медицины»

Россия, Москва; Москва

Список литературы

Дополнительные файлы