Сравнительный анализ эффективности и безопасности комбинированной иммунотерапии и иммунотаргетной терапии в 1-й линии лечения распространенного почечно-клеточного рака: исследование реальной клинической практики

Полный текст

Введение

Несмотря на постепенную миграцию стадии рака почки в сторону увеличения доли локализованных форм заболевания, диссеминированный почечно-клеточный рак (ПКР) на момент первичного обращения диагностируется приблизительно в 1/3 случаев, а у каждого четвертого пациента, подвергнутого радикальному лечению неметастатического ПКР, при дальнейшем наблюдении развиваются метастазы [1]. От 75 до 85% больных диссеминированным ПКР имеют факторы риска, выделенные International Metastatic Renal Cancer Database Consortium (IMDC), что позволяет классифицировать подобных пациентов в группы промежуточного (1–2 фактора риска) или неблагоприятного (3 и более факторов риска) прогноза [2]. Последние исследования показали, что у больных метастатическим ПКР (мПКР) групп промежуточного и неблагоприятного прогноза значимое преимущество общей выживаемости (ОВ) и выживаемости без прогрессирования (ВБП) обеспечивают комбинированные терапевтические режимы, основанные на ингибиторах контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа [3–7], что отражено в текущих международных [8] и национальных [9, 10] рекомендациях по лечению рака почки. При этом среди режимов предпочтения с равным уровнем доказательности фигурируют комбинированная иммунотерапия (dual immune-oncology – IO combination therapies, IO-IO; ИО-ИО) ниволумабом с ипилимумабом и иммунотаргетная терапия – ИТТ (пембролизумаб с ленватинибом или акситинибом, ниволумаб с кабозантинибом). В качестве альтернативного режима выделен авелумаб с акситинибом [8–10]. Как ИО-ИО, так и все режимы ИТТ в регистрационных исследованиях сравнивались с предшествующим стандартом 1-й линии терапии мПКР [3–7]. Однако прямое сравнение ИО-ИО и ИТТ не проводилось.

Исследование предпринято с целью сравнения эффективности и безопасности ИО-ИО и ИТТ в 1-й линии лечения больных распространенным ПКР в широкой клинической практике.

Материалы и методы

В амбиспективное исследование включены медицинские данные 126 ранее не получавших противоопухолевой терапии больных верифицированным распространенным ПКР в возрасте ≥18 лет с измеряемыми опухолевыми очагами, которым проводилась ИО-ИО или ИТТ с 3 марта 2020 по 6 декабря 2023 г. Всем пациентам назначали 1-ю линию противоопухолевой терапии: 46 (36,5%) больных групп промежуточного и неблагоприятного прогноза получали ниволумаб с ипилимумабом, 80 (63,5%) пациентов всех групп риска – ИТТ, пембролизумаб с акситинибом (73; 57,9%) или ленватинибом (7; 5,6%).

Терапию 1-й линии проводили согласно инструкции по применению препаратов, лечение прекращали при непереносимой токсичности или прогрессировании заболевания. Всем пациентам не более чем за 1 мес до старта терапии выполняли радиологическое обследование, основанное на компьютерной томографии органов грудной, брюшной полостей, забрюшинного пространства и органов таза с контрастным усилением. При противопоказаниях к введению йодсодержащего контрастного препарата компьютерная томография заменялась магнитно-резонансной томографией; при подозрении на метастазы в костях выполнялось сканирование скелета; при предполагаемом поражении головного мозга – магнитно-резонансная томография головы. Всем пациентам в процессе терапии производили регулярную оценку эффекта каждые 3 мес или по клиническим показаниям с большей частотой. Достигнутый эффект трактовали по критериям RECIST 1.1.

У всех пациентов регистрировали нежелательные явления (НЯ), оценивали их возможную взаимосвязь с терапией, определяли степень тяжести по критериям CTCAE v. 5.0 [11], а также отмечали случаи редукции доз, перерывов в лечении и отмены терапии 1-й линии.

Первичной конечной точкой исследования являлась выживаемость без прогрессирования (ВБП), ко вторичным точкам относились общая выживаемость (ОВ), частота (ЧОО) и длительность (ДО) объективного ответа, частота (ЧКО) и длительность контроля над опухолью, а также безопасность.

Данные пациентов консолидировали в виде электронных таблиц Excel с помощью специально разработанного кодификатора. Анализ результатов осуществляли с применением блока статистических программ IBM SPSS Statistics. Достоверность различий между количественными показателями вычисляли по t-критерию Стьюдента для нормально распределенных величин или по непараметрическому критерию Манна–Уитни. Для сравнения качественных параметров применяли точный критерий Фишера и ÷² с учетом непараметрических данных и нормального распределения Пуассона. Различия признавали значимыми при p<0,05. Продолжительность жизни рассчитывали от даты начала противоопухолевой терапии до последнего дня наблюдения или неблагоприятного исхода. Выживаемость оценивали по методу Каплана–Мейера, различия выживаемости определяли с помощью log-rank теста. Для исключения влияния на результаты дисбаланса потенциально значимых для прогноза факторов между лечебными группами использовали методику обратного взвешенного распределения (IPTW).

Результаты

Медиана возраста всех 126 пациентов составила 65,1 года, соотношение мужчин и женщин – 3:1. Клинически значимое снижение соматического статуса на момент старта терапии 1-й линии, соответствующее по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2–3 баллам, отмечено в 25 (37,1%) случаях. Преобладали больные светлоклеточным ПКР – 120 (96,0%), однако у 5 (4,0%) пациентов верифицирован несветлоклеточный вариант опухоли: папиллярный – 3 (2,4%), хромофобный – 1 (0,8%), неклассифицируемый – 1 (0,8%). Саркоматоидная дифференцировка ПКР верифицирована в 25 (17,9%) препаратах. Доминировали больные с местно-распространенными первичными опухолями почки T3-4 (86; 68,3%), не имевшие регионарных метастазов на момент постановки диагноза (N0 – 91; 31,7%), с синхронными метастазами (67; 53,2%) одной локализации (68; 64,0%). Чаще всего диагностировали метастатическое поражение легких – 77 (61,1%), нерегионарных лимфоузлов – 42 (33,6%) и костей скелета – 39 (31,0%). Первичная опухоль до старта противоопухолевого лечения удалена в 79 (62,7%) случаях. На момент инициации терапии 1-й линии в группу благоприятного прогноза IMDC классифицированы 17 (13,5%), промежуточного прогноза – 74 (58,7%), неблагоприятного прогноза – 34 (27,0%) пациента. У 1 (0,8%) больного группа риска не определена (табл. 1).

 

Таблица 1. Характеристика пациентов всей популяции исследования

Table 1. Characteristics of patients of the overall study population

Характеристика	ИО-ИО (n=46)		ИТТ (n=80)		р	Вся популяция
	абс.	%	абс.	%		абс.	%
Возраст, медиана (min–max), лет	64,1 (38–86)		65,6 (44–86)		0,241	65,1 (38–86)
Мужской пол	34	73,9	60	75,0	0,527	94	74,6
ECOG>1	11	23,9	14	17,5	0,260	25	19,8
Светлоклеточный рак	44	95,7	76	96,2	0,609	120	96,0
Саркоматоидный компонент в опухоли	10	27,8	10	13,2	0,055	20	17,9
Категория T3-4	32	69,6	54	67,5	0,486	86	68,3
Категория N1	13	28,3	22	28,2	0,576	35	28,2
Категория M1	30	65,2	37	46,3	0,030	67	53,2
Метастазы ≥1 локализации	19	41,3	39	48,8	0,267	58	46,0
Локализация метастазов
лимфоузлы	15	32,6	27	34,2	0,509	42	33,6
легкие	30	65,2	47	58,8	0,300	77	61,1
кости	15	32,6	24	30,0	0,456	39	31,0
печень	4	8,7	15	18,8	0,102	19	15,1
головной мозг	2	4,3	3	3,8	0,604	5	4,0
Удалена первичная опухоль	27	58,7	52	65,0	0,303	79	62,7
Группа прогноза IMDC
благоприятный	0	0,0	17	21,3	0,001	17	13,5
промежуточный	28	60,9	46	57,5		74	58,7
неблагоприятный	18	39,1	16	20,0	<0,0001	34	27,0
не оценен	0	0,0	1	1,3		1	0,8

 

Медиана наблюдения за всеми больными составила 16,1 (0,1–44,9) мес. Терапию 1-й линии завершили 74 (58,7%) пациента: из-за прогрессирования – 60 (47,6%), непереносимой токсичности – 8 (6,3%), тяжелых коморбидных состояний, не связанных с ПКР и противоопухолевой терапией, – 6 (4,8%). Последующую терапию, основанную на тирозинкиназных ингибиторах I и II поколения, ингибиторах mTOR и PD-1, получили 48 (38,0%) больных. На момент завершения сбора данных 92 (73,0%) пациента живы с метастазами, 31 (24,6%) больной умер от прогрессирования рака почки, 3 (2,4%) пациента умерли с метастазами, без признаков прогрессирования ПКР при последнем радиологическом обследовании, от иных причин.

Во всей популяции исследования медиана ВБП равнялась 16,1 (10,9–21,3) мес, медиана ОВ не достигнута. Однолетняя ОВ составила 83,0%, ЧОО на 1-ю линию терапии – 44,4% при частоте полных ответов (ПО) 3,2%. Медиана ДО – 17,0 (6,9–26,8) мес. ЧКО (отсутствие прогрессирования ПКР) достигла 88,1%, медиана длительности контроля над опухолью – 14,6 (5,7–24,5) мес (табл. 2).

 

Таблица 2. Эффективность терапии 1-й линии у пациентов всей популяции исследования, групп промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC, больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли

Table 2. Efficacy of first-line therapy in patients of the overall study population, IMDC intermediate and poor prognosis groups, patients with sarcomatoid tumor differentiation

Эффективность терапии 1-й линии	ИО-ИО	ИТТ	р	Вся популяция
Вся популяция	n=46	n=80		n=126
Лучший ответ на лечение, абс. (%)
ПО	1 (2,2)	3 (3,8)		4 (3,2)
частичный	14 (30,4)	38 (47,5)		52 (41,3)
стабилизация	20 (43,5)	35 (43,8)		55 (43,7)
прогрессирование	6 (13,0)	2 (2,5)	0,026	8 (6,3)
не оценен	5 (10,9)	2 (2,5)		7 (5,6)
Объективный ответ, абс. (%)	15 (32,6)	41 (51,2)	0,032	56 (44,4)
Медиана длительности, мес (95% ДИ)	12,3 (6,1–18,4)	18,9 (9,6–28,1)	0,165	17,0 (6,9–26,8)
Контроль над опухолью, абс. (%)	35 (76,1)	76 (95,0)	0,002	111 (88,1)
Медиана длительности, мес (95% ДИ)	10,7 (2,2–19,1)	16,4 (7,1–25,7)	0,387	14,6 (5,7–24,5)

 

Таблица 2 (Окончание). Эффективность терапии 1-й линии у пациентов всей популяции исследования, групп промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC, больных с саркоматоидной дифференцировкой опухоли

Table 2 (End). Efficacy of first-line therapy in patients of the overall study population, IMDC intermediate and poor prognosis groups, patients with sarcomatoid tumor differentiation

Эффективность терапии 1-й линии	ИО-ИО	ИТТ	р	Вся популяция
Медиана ВБП, мес (95% ДИ)	8,0 (4,4–11,6)	22,9 (16,3–29,4)	<0,0001	16,1 (10,9–21,3)
Медиана ОВ, мес (95% ДИ)	26,9 (18,1–НД)	НД	0,009	НД
Однолетняя ОВ, %	69,0	89,2		83,0
Промежуточный прогноз IMDC	n=28	n=46
Лучший ответ на лечение, абс. (%)
ПО	1 (3,6)	3 (6,5)	0,054	4 (5,4)
Объективный ответ, абс. (%)	10 (35,7)	24 (52,2)	0,075	34 (45,9)
Контроль над опухолью, абс. (%)	23 (82,1)	46 (100,0)	0,006	69 (93,2)
Медиана ВБП, мес (95% ДИ)	10,3 (7,5–13,1)	22,9 (16,1–29,7)	0,108	19,6 (10,7–28,6)
Медиана ОВ, мес (95% ДИ)	НД	НД	0,184	НД
Однолетняя ОВ, %	84,0	90,3		89,7
Неблагоприятный прогноз IMDC	n=18	n=16
Лучший ответ на лечение, абс. (%)
ПО	0 (0,0)	0 (0,0)	1,000	0 (0,0)
Объективный ответ, абс. (%)	5 (27,8)	7 (43,8)	0,179	12 (35,5)
Контроль над опухолью, абс. (%)	12 (66,7)	12 (75,5)	0,258	24 (70,6)
ВБП, мес (95% ДИ)	5,1 (0,9–9,2)	19,1 (10,8–27,6)	0,038	8,0 (0,1–17,2)
ОВ, мес (95% ДИ)	6,5 (3,6–10,1)	19,2 (5,7–32,6)	0,237	17,4 (8,9–25,9)
Саркоматоидная дифференцировка	n=10	n=10
Лучший ответ на лечение, абс. (%)
ПО	0 (0,0)	1 (10,0)	0,198	1 (5,0)
Объективный ответ, абс. (%)	3 (30,0)	7 (70,0)	0,089	10 (50,0)
Контроль над опухолью, абс. (%)	5 (50,0)	9 (90,0)	0,070	14 (70,0)
ВБП, мес (95% ДИ)	4,4 (0,7–8,3)	НД	0,006	10,3 (4,2–16,4)
Однолетняя ОВ, %	46,7	80,0	0,037	77,9
Примечание. НД – не достигнута.

 

Во всей популяции исследования в группе ИТТ по сравнению с группой ИО-ИО отмечено значимое увеличение ВБП (медиана ВБП 22,9 мес vs 8,0 мес; р<0,001) и ОВ (медиана ОВ не достигнута vs 26,9 мес; р=0,009); см. табл. 2; рис. 1, a, b. ИТТ по сравнению с ИО-ИО обеспечивала значимое преимущество ЧОО (51,2% vs 32,6%; р=0,032) и ЧКО (95,0% vs 76,1%; р=0,002) при сопоставимых медианах ДО и длительности контроля над опухолью (р>0,05 для всех).

 

Рис. 1. Выживаемость пациентов с распространенным ПКР в зависимости от режима 1-й линии терапии: a – ВБП во всей популяции; b – ОВ во всей популяции; c – ВБП в IPTW-популяции; d – ОВ в IPTW-популяции.

Fig. 1. Survival of patients with advanced RCC by first-line regimen: a – PFS in the overall population; b – OS in the overall population; c – PFS in the IPTW population; d – OS in the IPTW population.

 

ИТТ продемонстрировала большую эффективность, чем ИО-ИО, как у пациентов, классифицированных в группу промежуточного, так и у больных, относившихся к группе неблагоприятного прогноза IMDC (см. табл. 2). Среди пациентов с саркоматоидной дифференцировкой в опухоли (n=20) при использовании в 1-й линии терапии ИТТ по сравнению с ИО-ИО отмечена тенденция к увеличению ЧОО с 30,0 до 70,0% (р=0,089), ЧКО с 50,0 до 90,0% (р=0,070) и значимое увеличение медианы ВБП с 4,4 мес до недостигнутой при медиане наблюдения 15,1 (1,1–33,6) мес; р=0,006 (см. табл. 2).

Группы ИО-ИО и ИТТ оказались сбалансированными по основным демографическим характеристикам, морфологическим признакам и распространенности опухолевого процесса (р>0,05 для всех). Среди пациентов, получавших ИО-ИО, была значимо выше частота синхронных метастазов (р=0,030), а также доля больных группы неблагоприятного прогноза IMDC (р<0,0001) по сравнению с группой ИТТ (см. табл. 1). Для устранения влияния дисбаланса групп ИО-ИО и ИТТ по прогностически значимым характеристикам на различия результатов эффективности лечения из анализа исключены пациенты группы хорошего прогноза. В когорте пациентов групп промежуточного и плохого прогноза IMDC факторами риска ВБП в однофакторном анализе являлись соматический статус ECOG>1 (р=0,042) и метастазы в костях (р<0,0001). В регрессионном анализе доказана независимая прогностическая значимость костных метастазов (отношение рисков – ОР 2,3, 95% доверительный интервал – ДИ 1,3–4,0; p=0,004). Произведено обратное взвешенное распределение пациентов в лечебные группы (табл. 3).

 

Таблица 3. Характеристика пациентов популяции IPTW в лечебных группах

Table 3. Characteristics of patients in the IPTW population in treatment groups

Параметры	ИО-ИО (n=46)		ИТТ (n=62)		р
	абс.	%	абс.	%
Возраст, медиана (min–max), лет	64,1 (38–86)		64,9 (44–82)		0,158
Мужской пол	34	73,9	51	82,3	0,157
ECOG>1	11	23,9	14	22,6	0,525
Категория T3-4	32	69,6	44	71,0	0,520
Категория N1	13	28,3	22	35,8	0,280
Категория M1	30	65,2	36	58,1	0,280
Метастазы ≥1 локализации	19	41,3	22	35,5	0,459
Локализация метастазов
лимфоузлы	15	32,6	24	39,3	0,305
легкие	30	65,2	40	64,5	0,552
кости	15	32,6	22	35,5	0,459
печень	4	8,7	12	19,4	0,101
головной мозг	2	4,3	2	3,2	0,571
Светлоклеточный рак	44	95,7	59	96,7	0,578
Саркоматоидный компонент в опухоли	10	27,8	9	15,5	0,121
Удалена первичная опухоль	27	58,7	34	54,8	0,420
Группа прогноза IMDC
промежуточный	28	60,9	46	74,2	0,525
неблагоприятный	18	39,1	16	25,8

 

В популяции IPTW (n=108) ИТТ по сравнению с ИО-ИО сохраняла преимущества в отношении увеличения медианы ВБП (21,0 мес vs 8,0 мес; р=0,004) и однолетней ОВ (87,5% vs 65,2%; р=0,042), а также ЧОО (50,0% vs 32,6%; р=0,053) и ЧКО (93,5% vs 76,1%; p=0,010); табл. 4; рис. 1, c, d.

 

Таблица 4. Эффективность терапии 1-й линии у больных популяции IPTW

Table 4. Efficacy of first-line therapy in patients of IPTW population

Эффективность терапии 1-й линии	ИО-ИО (n=46)	ИТТ (n=62)	р
Лучший ответ на лечение, абс. (%)
полный	1 (2,2)	3 (4,8)
частичный	14 (30,4)	28 (45,2)
стабилизация	20 (43,5)	27 (43,5)
прогрессирование	6 (13,0)	2 (3,2)	0,099
не оценен	5 (10,9)	2 (3,2)
Объективный ответ, абс. (%)	15 (32,6)	31 (50,0)	0,053
Медиана длительности, мес (95% ДИ)	12,3 (6,1–18,4)	16,1 (8,1–24,0)	0,440
Контроль над опухолью, абс. (%)	35 (76,1)	58 (93,5)	0,010
Медиана длительности, мес (95% ДИ)	10,7 (2,2–19,1)	15,1 (6,4–23,8)	0,642
ВБП, мес (95% ДИ)	8,0 (4,4–11,6)	21,0 (12,9–29,1)	0,004
Однолетняя ОВ, %	65,2	87,5	0,042

 

Помимо режима 1-й линии терапии в популяции IPTW факторами неблагоприятного прогноза ВБП, по данным однофакторного анализа, являлись низкий соматический статус (ECOG>1; p=0,042) и метастазы в костях (р<0,0001). В многофакторном анализе подтверждена независимая негативная прогностическая значимость группы неблагоприятного прогноза IMDC по сравнению с группой промежуточного прогноза (ОР 2,6, 95% ДИ 1,1–5,9; р=0,028) и ИО-ИО в 1-й линии лечения по сравнению с ИТТ (ОР 2,3, 95% ДИ 1,1–4,8; р=0,037).

Кроме режима 1-й линии терапии в популяции IPTW факторами неблагоприятного прогноза ОВ, по данным однофакторного анализа, являлись низкий соматический статус (ECOG>1; p=0,001), группа прогноза IMDC (p<0,0001), синхронные метастазы (р=0,050), метастазы в печени (р=0,044) и костях (р=0,008). В многофакторном анализе подтверждена независимая негативная прогностическая значимость группы неблагоприятного прогноза IMDC (ОР 2,6, 95% ДИ 1,1–5,9; р=0,028) и ИО-ИО в 1-й линии лечения по сравнению с ИТТ (ОР 2,3, 95% ДИ 1,1–4,8; р=0,037).

Во всей популяции исследования частота НЯ 3–5-й степени тяжести сопоставима между группами ИО-ИО (14; 30,5%) и ИТТ (29; 36,3%). Смерть из-за НЯ зарегистрирована в одном случае в каждой лечебной группе (2,2 и 1,3% соответственно; р>0,05 для всех). Отмечена тенденция к большей частоте изменения режима терапии в связи с развитием проявлений токсичности в группе ИТТ – 20 (25,0%) из 80 – по сравнению с ИО-ИО – 7 (15,2%) из 46; р=0,088. Однако частота отмены обоих препаратов комбинации в группах была одинакова – 6 (7,5%) и 3 (6,5%) соответственно; р=0,543.

Обсуждение

Режимами предпочтения для 1-й линии терапии распространенного ПКР независимо от группы риска IMDC являются различные режимы ИТТ, а также ИО-ИО у пациентов групп промежуточного и неблагоприятного прогноза [8–10]. Основанием для подобных рекомендаций стали результаты завершенных рандомизированных клинических исследований (РКИ) III фазы, в которых комбинированная терапия продемонстрировала значимое преимущество ВБП, ОВ и ЧОО по сравнению с предыдущим стандартом 1-й линии лечения сунитинибом в целевых популяциях больных [3–7]. Прямого сравнения ИО-ИО и ИТТ в РКИ не проводилось, что затрудняет выбор оптимальной лечебной тактики у пациентов групп промежуточного и плохого прогноза.

Мы провели амбиспективное исследование, включившее 126 пациентов с распространенным ПКР, получавших противоопухолевую терапию в реальной клинической практике и ожидаемо отклонявшихся по характеристикам от традиционных критериев включения в РКИ. Так, в нашей популяции 37,1% пациентов имели соматический статус ECOG 2–3, 4% больных имели несветлоклеточный вариант ПКР, частота саркоматоидной дифференцировки в опухоли оказалась высокой и достигла 17,9%. Демографические показатели, доля выявленных de novo метастазов, а также распределение больных по локализациям метастатического поражения оказались типичными, как и распределение пациентов в группы благоприятного, промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC (1:6:3) [3–7]. Выбор терапии 1-й линии осуществлялся на основании группы риска с индивидуальным учетом коморбидного фона: 36,5% пациентов получали ИО-ИО, 63,5% – ИТТ, преимущественно пембролизумаб с акситинибом (57,9%).

Эффективность комбинированной терапии, основанной на ингибиторах контрольных точек противоопухолевого иммунного ответа, в реальной практике оказалась удовлетворительной. ЧОО у наших пациентов составила 44,4%, что сопоставимо с 43% в группе ИО-ИО из РКИ CheckMate 214 [12] и несколько ниже 60,6% в регистрационном РКИ пемброли-зумаба с акситинибом KEYNOTE-426 [13]. Тем не менее частота ПО (3,2%) существенно уступает результатам РКИ (12% на фоне ИО-ИО в РКИ CheckMate 214 [12] и 11% в группе ИТТ в РКИ KEYNOTE-426 [13]). Расхождение наших результатов с данными РКИ могут быть обусловлены как прогностически неблагоприятными характеристиками пациентов, так и более низким качеством оценки ответа на лечение в реальной клинической практике. ЧКО, достигшая в нашем исследовании 88,1%, сопоставима с данными РКИ (73% в группе ИО-ИО из РКИ CheckMate 214 [12] и 88,4% в группе ИТТ в РКИ KEYNOTE-426 [13]). Медиана длительности достигнутых ответов (17,0 мес) и контроля над опухолью (14,6 мес) оказалась высокой и соответствовала ранее опубликованным данным РКИ [12, 13].

Во всей популяции нами отмечено достоверное преимущество ИТТ по сравнению с ИО-ИО в отношении ЧОО (р=0,032), ЧКО (р=0,002), ВБП (р<0,001) и ОВ (р=0,009). При этом наибольшую клиническую и статистическую значимость выигрыш от ИТТ обеспечивал в когортах пациентов с высоким риском прогрессирования и смерти от ПКР – в группе неблагоприятного прогноза IMDC и при саркоматоидной дифференцировке опухоли. Обратное взвешенное распределение пациентов в группы лечения позволило подтвердить преимущество ИТТ по сравнению с ИО-ИО в сбалансированных когортах больных, реализовавшееся в отношении всех ключевых критериев оценки эффективности, включая ЧОО, ЧКО, ВБП и ОВ. Более того, регрессионный анализ, включавший общепризнанные факторы риска, влиявшие на выживаемость и в нашей серии наблюдений (низкий соматический статус, группа неблагоприятного прогноза IMDC, синхронные метастазы, метастазы в печени и костях), подтвердил независимое влияние режима терапии 1-й линии на прогноз как ВБП, так и ОВ.

Ранние метаанализы данных РКИ 1-й линии терапии при распространенном ПКР групп промежуточного и плохого прогноза IMDC не выявляли значимых различий эффективности ИО-ИО и ИТТ [14]. По мере появления результатов РКИ ИТТ с новыми тирозинкиназными ингибиторами II поколения и увеличения сроков наблюдения за больными из первых РКИ соотношения рисков стали увеличиваться в пользу ИТТ. Последний метаанализ РКИ III фазы (2024 г.) свидетельствует о сопоставимом снижении риска смерти и увеличении вероятности ПО при использовании ИО-ИО и ИТТ по сравнению с сунитинибом. Однако ИТТ обеспечивает более выраженное снижение риска прогрессирования и смерти, а также большую вероятность достижения объективного ответа, чем ИО-ИО по сравнению с сунитинибом [15].

В ретроспективном когортном исследовании (2024 г.) с участием 582 больных мПКР, получавших ИО-ИО (n=286) или ИТТ (n=296), включая пембролизумаб с акситинибом или ленватинибом, авелумаб с акситинибом, кабозантиниб с ниволумабом или атезолизумабом, проводили сравнительный анализ ОВ во всей популяции исследования, в когортах с базовой корректировкой лечебных групп по полу и возрасту, а также в группах, сопоставленных методом IPTW. Авторы продемонстрировали значимое снижение риска смерти при использовании ИТТ по сравнению с ИО-ИО во всей популяции исследования (ОР 0,65, 95% ДИ 0,45–0,93), после равномерного распределения больных в лечебных группах по демографическим характеристикам (ОР 0,55, 95% ДИ 0,37–0,83), а также при обратном взвешенном распределении пациентов в лечебные группы (ОР 0,61, 95% ДИ 0,39–0,97) [16]. Эти результаты сопоставимы с данными, полученными нами.

Мы не выявили значимых различий профиля безопасности ИО-ИО и ИТТ, что противоречит данным метаанализа РКИ, свидетельствующего о преимуществах ниволумаба с ипилимумабом по сравнению с иммунотаргетными комбинациями в отношении частоты тяжелых НЯ [17].

Несомненно, наше исследование имеет существенные ограничения, не позволяющие полностью полагаться на приведенные результаты. Ретроспективный набор большинства пациентов, малая выборка, отсутствие рандомизации и возможные риски, связанные с неучтенными факторами, потенциально способными повлиять на прогноз, обусловливают низкий уровень доказательности полученных данных. Тем не менее результаты позволяют сформировать гипотезу о более высокой эффективности ИТТ по сравнению с ИО-ИО в 1-й линии лечения распространенного ПКР групп промежуточного и плохого прогноза, требующую подтверждения в дальнейших исследованиях.

Заключение

В проведенном нами амбиспективном наблюдательном исследовании выявлено значимое увеличение ЧОО, ВБП и ОВ пациентов с мПКР, получавших в 1-й линии терапии ИТТ, по сравнению с ИО-ИО. После обратного взвешенного распределения пациентов в лечебные группы преимущество эффективности ИТТ у больных групп промежуточного и неблагоприятного прогноза IMDC сохраняется. Различий профиля безопасности ИО-ИО и ИТТ не выявлено. Полученные результаты позволяют сформировать гипотезу о более высокой эффективности ИТТ по сравнению с ИО-ИО в 1-й линии лечения распространенного ПКР групп промежуточного и плохого прогноза IMDC, требующую подтверждения в рандомизированных исследованиях.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. Все авторы в равной степени участвовали в подготовке публикации: разработка концепции статьи, получение и анализ фактических данных, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. All authors made a substantial contribution to the conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published and agree to be accountable for all aspects of the work.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Информированное согласие на публикацию. Пациенты подписали форму добровольного информированного согласия на публикацию медицинской информации.

Consent for publication. Written consent was obtained from the patients for publication of relevant medical information and all of accompanying images within the manuscript.

Об авторах

Илья Анатольевич Покатаев

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Автор, ответственный за переписку.
Email: pokia@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-9864-3837
SPIN-код: 7338-9428

д-р мед. наук, рук. службы химиотерапевтического лечения Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Олеся Алексеевна Стативко

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: olesya_stativko@mail.ru
ORCID iD: 0009-0002-1084-1551
SPIN-код: 3627-0262

врач-химиотерапевт, зав. химиотерапевтическим отд-нием №4 Центра амбулаторной онкологической помощи Северо-Восточного административного округа Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Мария Игоревна Волкова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России

Email: mivolkova@rambler.ru
ORCID iD: 0000-0001-7754-6624
SPIN-код: 8942-0678

д-р мед. наук, врач-онколог онкологического отд-ния №8 Онкологического центра №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина», проф. каф. онкологии и паллиативной медицины им. акад. А.С. Савицкого ФГБОУ ДПО РМАНПО

Россия, Москва; Москва

Алина Николаевна Федорова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: fedorova_an89@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-2569-7632

врач-химиотерапевт химиотерапевтического отд-ния №4 Центра амбулаторной онкологической помощи Северо-Восточного административного округа Онкологического центра №1

Россия, Москва

Елена Владимировна Зуева

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: elena.zyeva@yahoo.com
ORCID iD: 0009-0004-7926-2798

канд. мед. наук, врач-химиотерапевт химиотерапевтического отд-ния №4 Центра амбулаторной онкологической помощи Северо-Восточного административного округа Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Мулаим Руфатовна Ибрагимова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: imulaim@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-1615-2055

врач-химиотерапевт химиотерапевтического отд-ния №4 Центра амбулаторной онкологической помощи Северо-Восточного административного округа Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Елена Владимировна Царева

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: md.tsareva@gmail.ru
ORCID iD: 0009-0006-0637-9826

врач-химиотерапевт химиотерапевтического отд-ния №4 Центра амбулаторной онкологической помощи Северо-Восточного административного округа Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Татьяна Галяутдиновна Антонова

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: tattg@mail.ru
ORCID iD: 0009-0007-6646-7454

зав. дневным стационаром противоопухолевой и лекарственной терапии Онкологического центра №1

Россия, Москва

Огульшат Ремезановна Синицына

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: ogulshat@bk.ru
ORCID iD: 0009-0003-7184-0410

врач-онколог, зав. онкоурологическим отд-нием №1 Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Виталий Александрович Черняев

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: chercrc@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-1258-0922

канд. мед. наук, зав. онкоурологическим отд-нием №3 Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Яна Владимировна Гриднева

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы; ФГАОУ ВО «Первый Московский государственный медицинский университет им. И.М. Сеченова» Минздрава России (Сеченовский Университет)

Email: gridnevyana@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-9015-2002
SPIN-код: 4189-6387

канд. мед. наук, зав. онкологическим отд-нием №8 Онкологического центра №1 ГБУЗ «ГКБ им. С.С. Юдина», доц. каф. онкологии, радиотерапии и реконструктивной хирургии ФГАОУ ВО «Первый МГМУ им. И.М. Сеченова» (Сеченовский Университет)

Россия, Москва; Москва

Альберт Валерьевич Оскарев

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: oskarev.albert@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-0847-4449

врач-онкоуролог, зав. онкоурологическим отд-нием №2 Центра амбулаторной онкологической помощи Северо-Восточного административного округа Онкологического центра №1 

Россия, Москва

Всеволод Николаевич Галкин

ГБУЗ «Городская клиническая больница им. С.С. Юдина» Департамента здравоохранения г. Москвы

Email: vsgalkin@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-6619-6179

д-р мед. наук, проф., глав. врач 

Россия, Москва

Список литературы

Дополнительные файлы