Кардиоваскулярная токсичность полихимиотерапии и тиреоидный статус больных раком желудка и толстой кишки: современное состояние проблемы

Полный текст

Введение

Сердечно-сосудистые и онкологические заболевания являются основными причинами инвалидизации и смертности в России, при этом обладают общими факторами риска, связанными с образом жизни, загрязнением окружающей среды, старением популяции и, согласно последним данным, общими предрасполагающими полиморфизмами генов, ответственных за развитие воспалительной реакции, устойчивость клеток к окислительному стрессу, ремоделирование соединительной ткани, чувствительность к инсулину и другие факторы риска, что обусловливает их нередкое взаимоотягчающее сочетание и существенно усложняет выбор лечебной тактики [1, 2]. Значительный перечень общих способствующих факторов в конечном счете приводит к развитию коморбидной патологии, что нашло подтверждение в исследовании A. Chan и соавт. (2007 г.), продемонстрировавшим достоверную связь между сердечно-сосудистыми и онкологическими заболеваниями желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Так, отмечена более высокая распространенность колоректального рака среди пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС), верифицированной результатами коронарографии, а также ассоциированность сочетания прогрессирующих злокачественных поражений толстой кишки и ИБС с наличием метаболического синдрома и курением в анамнезе [3].

Параллельно с этим нарастающей актуальностью обладает управление токсическими эффектами применяемых химиопрепаратов (ХП) с учетом немодифицируемых и модифицируемых факторов риска нежелательных реакций для обеспечения прохождения всех курсов назначенной схемы лечения и профилактики необратимого поражения различных систем органов [4]. Токсическое повреждение основных систем жизнеобеспечения и поддержания гомеостаза оказывает значительное негативное влияние на качество жизни, общую выживаемость больных и непредвиденные медицинские затраты, которые ложатся дополнительным грузом на систему здравоохранения. Доступные для научного анализа данные по регионам России, отражающие характер и частоту различных степеней токсичности лекарственной терапии больных онкологического профиля, вплоть до V (смерть больного), нами не обнаружены. Исследование фармакогенетических основ токсичности также не носит системный характер в отечественном научном онкологическом сообществе, несмотря на уже принятые в ряде стран рекомендации по обязательному уточнению гомоили гетерозиготного носительства неблагоприятных полиморфных вариантов генов метаболизма фторпиримидинов перед их назначением [5]. Встречаются фрагментарные исследования по отдельным стационарам и определенным вариантам нежелательных реакций за относительно короткий период. Анализ токсичности, развивающейся на амбулаторном этапе после проведения очередного курса полихимиотерапии (ПХТ), в том числе потребовавшей госпитализации в профильные неонкологические отделения, отсутствует как таковой в оценке качества и безопасности медицинской деятельности. Таким образом, отсутствие принятой на государственном уровне системы учета характера, степени тяжести и сроков развития токсичности противоопухолевых лекарственных препаратов является отдельной организационной проблемой, которая существенно затрудняет медико-экономический анализ и принятие управленческих решений в масштабах лечебно-профилактического учреждения, региона и страны.

В России ежегодно регистрируется примерно 36 тыс. новых случаев злокачественных эпителиальных поражений желудка, более 45 тыс. – толстой кишки и приблизительно 30 тыс. – прямой кишки, что делает данные локализации лидерами по заболеваемости среди всех видов злокачественных новообразований [6]. Мужчины болеют карциномами ЖКТ в 1,3 раза чаще женщин, пик заболеваемости приходится на возраст старше 65 лет [7–9]. При этом опухоли данных локализаций более чем в 1/2 наблюдений выявляются на поздних стадиях, когда клинические проявления болезни обусловлены тяжелыми осложнениями, такими как кишечная непроходимость, перфорация, перитонит, сепсис, кровотечение, нутриционная недостаточность, анемия, тромбозы [10]. Совершенствование методов диагностики и выполнение программ скрининга позволяет выявлять опухоли ЖКТ на доклинических стадиях, что положительно сказывается на увеличении общей и безрецидивной выживаемости больных, возможностях применения органосохраняющих технологий лечения [1]. Несмотря на очевидную медицинскую эффективность эндоскопического скрининга неоплазий ЖКТ, инвазивность, сопряженная с серьезными осложнениями, стоимость массового охвата, а также низкая осведомленность и приверженность населения данным методам до сих пор не позволяют обеспечить значительные успехи в диагностике ранних стадий опухолевого роста и предраковых заболеваний в нашей стране. В данных условиях особое значение приобретают мультидисциплинарное обследование и сопроводительная терапия онкологического больного, обеспечивающие необходимую переносимость всех этапов лечения и реабилитации. Подобный подход возможно рассматривать эссенциальным элементом пререабилитации.

Патогенетическая основа и профиль кардиоваскулярной токсичности ПХТ больных раком желудка и толстой кишки

Фармакологические группы основных ХП, используемых для лечения злокачественных эпителиальных опухолей ЖКТ, включают фторпиримидины, платиносодержащие лекарственные средства и таксаны [7–9]. Накопленный опыт позволил в 2022 г. Европейскому обществу кардиологов впервые выпустить клинические рекомендации по кардиоонкологии [11]. Согласно данному документу наиболее частыми проявлениями кардиоваскулярной токсичности (КВТ) фторпиримидинов являются ИБС (острый коронарный синдром, стенокардия напряжения), артериальная гипертензия, синдром такоцубо, реже – миокардит, аритмии, феномен Рейно, ишемический инсульт (ИИ).

Патофизиология токсического эффекта фторпиримидинов на сердечно-сосудистую систему остается неуточненной. В настоящее время предполагается участие следующих механизмов токсичности: эндотелиальная дисфункция, провоцирующая вазоконстрикцию и тромбоз, а также прямое повреждение кардиомиоцитов (КМ), в том числе дигидропиримидиндегидрогеназа(DPYD)-зависимое. Наибольшей клинической значимостью обладает эндотелий-опосредованный механизм: введение 5-фторурацила в экспериментальном исследовании продемонстрировало значительное повреждение эндотелия, нередко – с разрушением интимы и обнажением глубоколежащих структур, сопровождающееся агрегацией тромбоцитов и дальнейшим формированием тромба [12]. Применение данного препарата ассоциировано с повышением уровня маркеров эндотелиальной дисфункции: в частности, протеинкиназы С и эндотелина 1, ответственных за вазоконстрикцию [13]. Кроме того, описанные изменения индуцируют оксидативный стресс гипоксического генеза [14]. Прямое повреждение КМ может быть вызвано метаболитами фторпиримидинов и опосредовано DPYD в случае носительства ее определенных полиморфных вариантов [15]. Однако последующие исследования недостаточности данного фермента выявили только редкие случаи подобного механизма. Таким образом, DPYD-независимый механизм повреждения является основным и может быть обусловлен продуктами катаболизма 5-фторурацила, в частности фторацетатом и α-фтор-β-аланином, которые ингибируют цикл трикарбоновых кислот в митохондриях КМ [16]. Наиболее частыми проявлениями КВТ препаратов платины являются ИБС (острый коронарный синдром, стабильная стенокардия), венозные и артериальные тромбозы, сердечная недостаточность (СН), в том числе усугубление исходной из-за гипергидратации за счет инфузии физиологического раствора для профилактики нефротоксичности, артериальная гипертензия и ортостатическая гипотензия [11]. Последняя не только приводит к снижению качества жизни, но также является независимым предиктором смерти от всех причин [17]. Основными патогенетическими механизмами принято рассматривать прямое повреждение КМ, провоцирующее оксидативный стресс, митохондриальную дисфункцию, повышение агрегации тромбоцитов. Экспериментальные модели показывают, что цисплатин-индуцированное повышение уровня тропонина I ассоциировано с повышением уровня малондиальдегида и снижением уровня глутатиона, а также уменьшением активности супероксиддисмутазы, что демонстрирует оксидативный стресс, который приводит к прямому повреждению митохондриальной и ядерной ДНК и запускает программу апоптоза [18]. Другое исследование с использованием электронной микроскопии выявило структурные изменения митохондрий и эндоплазматического ретикулума, что приводило к нарушению сократительной способности КМ [19]. Кроме того, назначение цисплатина ассоциировано с развитием гипомагниемии, приводящей к артериальной гипертензии через повышение уровня ренина и альдостерона. Использование препаратов платины также приводит к увеличению концентрации фактора фон Виллебранда и повышению агрегации тромбоцитов, что, в свою очередь, значительно повышает риск тромбоза. Механизмы описанных процессов не до конца ясны. Предполагают, что гипомагниемия развивается вследствие повреждения почечных канальцев. Кроме того, наблюдается увеличение тока ионов кальция внутрь гладкомышечных клеток сосудистой стенки, что нередко наблюдается в коронарных артериях [20]. Публикации, посвященные КВТ антимикотубулярных препаратов, носят фрагментарный характер. Несмотря на то, что данный вид токсичности развивается при их применении не более чем в 5% наблюдений, однако носит весьма специфичный характер в виде нарушений ритма и проводимости: синусовой брадикардии, атриовентрикулярной блокады, желудочковой тахиаритмии, блокады ножек пучка Гиса. Предполагается прямое повреждающее действие таксанов на проводящую систему сердца, в особенности ножек Гиса и системы волокон Пуркинье [21]. Весьма вероятно, что комбинированное использование ХП потенцирует токсическое повреждение сердечно-сосудистой системы и не является простой суммой отдельных вариантов [22]. Частотный профиль КВТ определяется не только назначенной схемой ПХТ, но и полом и возрастом пациента, исходным соматическим, в том числе кардиологическим и тиреоидным статусом, а также другими факторами риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистой патологии (ССП).

Патогенетическая связь тиреоидного статуса и ССП

Среди факторов, оказывающих значительное влияние на риск ССП, важное место занимает дисфункция щитовидной железы, как в форме гипо-, так и гипертиреоза (ГТ), диагностика которых базируется на гормональном обследовании – определении уровня тиреотропного гормона (ТТГ). Именно в соответствии с уровнем ТТГ, а также, в случае необходимости уточнения, свободного тетрайодтиронина (Т₄), устанавливается диагноз гипо-, эутиреоза или ГТ. В контексте общей токсичности и КВТ ПХТ, по нашему мнению, высоко вероятна корреляция дистиреозов со скоростью метаболизма ХП, что влияет как на эффективность терапии, так и на частоту нежелательных проявлений лекарственной терапии. Повышенный основной обмен при ГТ может приводить к ускоренному метаболизму ХП, что потенциально влечет снижение эффективности вводимой стандартной дозы.

Несмотря на значительное количество публикаций, посвященных тканевым особенностям рецепции и метаболизма тиреоидных гормонов в сердце, именно отсутствие указания на тип изученных клеток не всегда позволяет правильно интерпретировать представленные результаты.

Трийодтиронин (Т₃) играет важнейшую роль в антенатальном развитии, деятельности и адаптации в условиях патологии сердечно-сосудистой системы. Его геномные эффекты в КМ связаны с регуляцией экспрессии тяжелых цепей миозина (стимуляция α и подавление β), положительной регуляцией экспрессии Са²⁺-зависимой аденозинтрифосфатазы-2а эндоплазматического ретикулума (SERCA2a), потенциалзависимых калиевых каналов, натрий-калиевой АТФазы, аденин-нуклеотид транслоказы β1-адренергических рецепторов, предсердного натрийуретического фактора, негативной регуляцией фосфоламбана, натрий-кальциевого антипортера 1 (NCX1), аденилатциклазы V и VI типа, рецептора тиреоидных гормонов α1 и др. АТФазная активность тяжелой цепи миозина α превышает активность тяжелой цепи миозина β, что объясняет снижение сократимости миокарда при его патологическом ремоделировании. SERCA2a представляет собой кальциевый насос SER, тогда как фосфоламбан выполняет антагонистическую роль. Накопление кальция в SER приводит к расслаблению миофибрилл. Повышение экспрессии SERCA2a увеличивает скорость диастолического расслабления миокарда [23]. Негеномные эффекты Т₃ связаны с мембранными (интегрин αvβ3) и цитоплазматическими (TRα) рецепторами. Т₃ оказывает положительное ионои хронотропное действие на миокард, стимулирующее действие на NO-синтетазу сосудистой стенки, продукцию ренина, альдостерона, реабсорбцию натрия, синтез эритропоэтина в почках. Активация того или иного сигнального пути под действием Т₃ определяется типом клетки, фазой клеточного цикла и др. Важнейшими Т₃-регулируемыми путями передачи сигнала служат MAPK (mitogen-activated protein kinase), р30 MAPK, протеинкиназа С, фосфоинозитол-3-киназа [24, 25]. Таким образом, тиреоидные гормоны увеличивают сократимость миокарда и снижают системное сосудистое сопротивление за счет дилатации артериол на периферии, что проявляется ростом минутного объема сердца.

Низкая концентрация Т₃ в КМ может приводить к развитию так называемого синдрома низкого Т₃, ассоциированного с высоким риском развития ИБС, а также неишемической дилатационной кардиомиопатии вследствие падения системной концентрации Т₃, недостаточного уровня экспрессии монокарбоксилатных переносчиков 8 и 10-го типа и внутриклеточной инактивации Т₃ в rT₃ (реверсивный) и дийодтиронин под действием дейодиназы (DIO) 3-го типа. Ишемия посредством активации экспрессии гипоксия-индуцируемого фактора 1 (HIF-1) приводит к значительной стимуляции экспрессии DIO3. Данная DIO является важным ферментом эмбриональных клеток, защищая их от избыточной активации окислительного фосфорилирования в митохондриях, и рассматривается одним из маркеров стволовости, в том числе в опухолевых клетках. В условиях патологии ее экспрессия в КМ коррелирует со снижением экспрессии главного комплекса гистосовместимости α и SERCA2a и повышением экспрессии главного комплекса гистосовместимости β. Таким образом, экспрессию DIO3 в миокарде можно считать признаком развивающейся СН, а реципрокная регуляция экспрессии DIO2 и DIO3 является важным этапом развития гипертрофической кардиомиопатии и патологического ремоделирования мышцы сердца [24].

Исследования на мышах и у человека показали, что экспрессия DIO1 и DIO2 в КМ носит следовый характер и обеспечивает не более 7% внутриклеточного Т₃. Гиперэкспрессия DIO2 не приводит к значимому увеличению внутриклеточного уровня Т₃, что указывает на существенное ограничение поступления Т₄ внутрь КМ посредством специфических переносчиков. Концентарция Т₃ в цитоплазме КМ находится в зависимости от плазменной концентрации Т₃. Однако в эксперименте на крысах в условиях глубокого дефицита йода показано поддержание нормального внутриклеточного уровня Т₃ даже при снижении его плазменной концентрации на 50%. Данный адаптивный механизм объясняется повышенной активностью DIO2 в условиях системного недостатка йода, интенсификацией его захвата и снижением клиренса [26]. Значительное увеличение экспрессии DIO3 в левом желудочке описано в условиях аортального стеноза [27], а также в 1-ю неделю инфаркта миокарда на фоне снижения Т₃ плазмы, которое продолжается примерно 3 нед после дебюта заболевания [28]. DIO3 определяется иммунногистохимически в течение 4–8 нед в зонах миокарда, подвергающихся компенсаторной гипертрофии. Участие DIO3 в ремоделировании миокарда в условиях патологии отражено на рис. 1.

 

Рис. 1. Регуляция экспрессии DIO3 и ремоделирование КМ [29].

Fig. 1. Regulation of DIO3 expression and cardiomyocyte remodeling [29].

 

В нормальном КМ Т₃ поглощается специфическими транспортерами, и гены, которые транскрипционно регулируются Т₃, характеризуются присутствием в их промоторах элементов ответа на гормоны щитовидной железы (TRE), с которыми связывается рецептор Т₃. HIF-1α разрушается в условиях нормальной концентрации кислорода, тогда как HIF-1β стабилен. В гипертрофированном КМ несколько сигнальных путей сходятся на пути MAPK, из которых ERK (extracellular signal-regulated kinase) и киназа p38 активируют транскрипцию гена DIO3. Ишемия и/или гипертрофия КМ приводит к повышению уровня HIF-1α, который в комплексе с HIF-1β и составляет HIF-1. Трансформирующий фактор роста β (TGFβ) стимулирует сигнальный путь Smad путем фосфорилирования R-Smad2 и 3, которые образуют комплекс со Smad4. Вместе с HIF-1 фосфорилированным ERK и p38 это приводит к стимуляции транскрипции гена DIO3. Экспрессия фермента D₃ дополнительно стимулируется Sonic hedgehog (Shh), который подает сигналы через семейство транскрипционных факторов Gli. D₃ превращает Т₃ в rТ₃, что приводит к снижению экспрессии Т₃-зависимых генов и сопутствующему снижению сократительной активности и метаболизма клеток [29].

С клинических позиций низкая концентрация Т₃ приводит к задержке диастолического расслабления миокарда, которая рассматривается ключевым звеном патогенеза хронической СН с сохранной фракцией выброса [30]. Наряду с диастолической дисфункцией может наблюдаться и систолическая, обусловленная снижением восстановительной способности миокарда и сосудов, что, в свою очередь, является основным звеном патогенеза СН со сниженной фракцией выброса. Первичный гипотиреоз может не только способствовать развитию СН, но и значительно усугублять течение имеющейся: повышенный уровень ТТГ ассоциирован с плохим прогнозом у пациентов с хронической СН со сниженной фракцией выброса, а низкий Т₃ без изменения Т₄ коррелирует с тяжестью течения патологии вне зависимости от сократительной способности левого желудочка, в том числе и у пациентов, перенесших инфаркт миокарда. На основании результатов исследования G. Iervasi и соавт. (2003 г.) выдвинута гипотеза, что концентрация свободного T₃ имеет такое же прогностическое значение, как N-концевой предшественник натрийуретического гормона при хронической и острой СН [31].

Клинические проявления ГТ со стороны сердца связаны с положительным инои хронотропным эффектами, что в конечном счете выражается в виде повышения фракции выброса левого желудочка, ударного и минутного объемов. Снижение тонуса гладкой мускулатуры периферических сосудов (обусловливающее снижение постнагрузки) приводит к повышению реабсорбции натрия и воды за счет рефлекторной активации ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Кроме того, тиреоидные гормоны влияют на экспрессию адренорецепторов, усиливая ее при ГТ, тем самым повышая чувствительность к катехоламинам, что, в сумме с вышесказанным, приводит к гиперкинетическому синдрому, повышению преднагрузки [32] и одному из самых часто встречающихся проявлений тиреотоксикоза – нарушению ритма сердца. Значимость фибрилляции предсердий определяется не только частотой встречаемости, но и осложнениями, к которым она приводит: ИИ (кардиоэмболический тип составляет 20–30% от всех ИИ), СН, также встречающаяся у 20–30% пациентов, когнитивная дисфункция (вне зависимости от наличия ИИ в анамнезе), депрессия, снижение качества жизни и увеличение количества госпитализацией (за счет клинических проявлений аритмии), увеличение риска смерти [33].

Заключение

Дистиреоз вне зависимости от выраженности клинических проявлений может оказывать значимое влияние на развитие и течение ССП, значительно ухудшая условия преодоления токсических эффектов ПХТ как миокардом, так и сосудистым руслом, что значимо повышает риск неблагоприятного исхода лечения пациента.

Учитывая данные о распространенности изменений тиреоидного статуса у онкологических пациентов, крайне актуальным представляется вопрос об особенностях потенцирования КВТ дистиреодными состояниями, а также их ассоциированности с прогрессированием, клиническими и молекулярно-генетическими характеристиками злокачественных опухолей ЖКТ, что требует дальнейшего изучения.

Раскрытие интересов. Авторы декларируют отсутствие явных и потенциальных конфликтов интересов, связанных с публикацией настоящей статьи.

Disclosure of interest. The authors declare that they have no competing interests.

Вклад авторов. Авторы декларируют соответствие своего авторства международным критериям ICMJE. И.В. Станоевич – разработка концепции статьи, поиск литературных источников, анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи; В.А. Иоутси – поиск литературных источников, анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи; Н.Л. Лысоволенко – поиск литературных источников, анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи; И.Э. Алексеев – поиск литературных источников, анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи; А.Д. Кондрашкина – поиск литературных источников, анализ данных литературы, редактирование текста статьи, представление графических данных; М.Б. Полянский – поиск литературных источников, анализ данных литературы, проверка текста статьи; Е.В. Письменная – анализ данных литературы, написание и редактирование текста статьи, проверка и утверждение текста статьи.

Authors’ contribution. The authors declare the compliance of their authorship according to the international ICMJE criteria. I.V. Stanoevich – conception of the work, acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published; V.A. Ioutsi – acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work; N.L. Lysovolenko – acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work; I.E. Alekseev – acquisition, analysis, interpretation of data for the work, drafting and revising the work; A.D. Kondrashkina – acquisition, analysis, interpretation of data for the work, revising the work, data visualization; M.B. Polianskii – acquisition, analysis, interpretation of data for the work, revising the work; Е.V. Pis’mennaia – interpretation of data for the work, drafting and revising the work, final approval of the version to be published.

Источник финансирования. Авторы декларируют отсутствие внешнего финансирования для проведения исследования и публикации статьи.

Funding source. The authors declare that there is no external funding for the exploration and analysis work.

Об авторах

Ирина Васильевна Станоевич

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России; ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Email: alina.vetrova1999@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-9681-672X

д-р мед. наук, доц., проф. каф. онкологии, врач – акушер-гинеколог хирургического отд.

Россия, Курск; Москва

Виталий Алексеевич Иоутси

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр эндокринологии» Минздрава России

Email: alina.vetrova1999@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-9002-1662

канд. хим. наук, зав. лаб. метаболомных исследований

Россия, Москва

Наталья Леонидовна Лысоволенко

ОБУЗ «Курский онкологический научно-клинический центр им. Г.Е. Островерхова» Минздрава Курской области

Email: alina.vetrova1999@gmail.com
ORCID iD: 0000-0001-7747-2784

зав. отд-нием функциональной диагностики, врач-кардиолог, врач функциональной диагностики

Россия, Курск

Илья Эмзарович Алексеев

ОБУЗ «Курский онкологический научно-клинический центр им. Г.Е. Островерхова» Минздрава Курской области

Email: alina.vetrova1999@gmail.com
ORCID iD: 0000-0003-3745-0307

врач-кардиолог, врач функциональной диагностики

Россия, Курск

Алина Дмитриевна Кондрашкина

ФГБОУ ВО «Курский государственный медицинский университет» Минздрава России

Автор, ответственный за переписку.
Email: alina.vetrova1999@gmail.com
ORCID iD: 0009-0009-9271-7810

врач-ординатор каф. онкологии

Россия, Курск

Максим Борисович Полянский

ОБУЗ «Курский онкологический научно-клинический центр им. Г.Е. Островерхова» Минздрава Курской области

Email: alina.vetrova1999@gmail.com
ORCID iD: 0000-0002-5996-6024

канд. мед. наук, врач-онколог онкологического абдоминального отд-ния

Россия, Курск

Екатерина Васильевна Письменная

Министерство здравоохранения Курской области

Email: alina.vetrova1999@gmail.com
ORCID iD: 0009-0004-6417-1949

канд. мед. наук, министр здравоохранения

Россия, Курск

Список литературы

Дополнительные файлы