Modern approaches to the diagnosis of malignant trophoblastic tumors

Full Text

Введение

Понятие «трофобластическая болезнь» (ТБ) обобщает несколько связанных между собой патологических состояний трофобласта и включает в себя доброкачественные и злокачественные формы.

В соответствии с гистологической классификацией опухолей тела матки Всемирной организации здравоохранения от 2003 г. [1] к гестационной ТБ относятся следующие новообразования:

• хориокарцинома – ХК (9100/3);
• трофобластическая опухоль (ТО) плацентарного ложа – ТОПЛ (9104/1);
• эпителиоидная ТО – ЭТО (9105/3);
• пузырный занос – ПЗ (9100/0):
  
  • полный – ППЗ (9100/0);
  • частичный – ЧПЗ (9103/0);
  • инвазивный – ИПЗ (9100/1);
  • метастатический (9100/1).

К злокачественным ТО (ЗТО) относят ИПЗ и метастатический ПЗ, ХК, ТОПЛ и ЭТО.

Гистогенетически все эти заболевания схожи и возникают из патологически измененного трофобласта, сопровождаются патологическими изменениями ткани хориона, плаценты и плацентарного ложа [2].

Термин ТО (трофобластическая неоплазия – ТН) объединяет 2 различных биологических процесса: персистенция в организме матери элементов плацентарного трофобласта после завершения беременности (феномен, наиболее часто встречающийся после ЧПЗ или ППЗ) и трофобластическая малигнизация (ХК, опухоль плацентарного ложа и ЭТО), которые ассоциируются с любым исходом беременности.

ТО занимают особое место среди онкологических заболеваний. Встречаются редко (всего около 1–1,5% среди всей онкогинекологической патологии), преимущественно у женщин репродуктивного возраста, а главное – всегда ассоциированы с беременностью.

В различных регионах мира заболеваемость ТБ значительно отличается. Некоторые расхождения в данных о заболеваемости ТБ связаны с различием между популяционными и госпитальными исследованиями. В странах Азии ТБ развивается чаще, чем в Северной Америке или Европе, из-за разницы в распространенности заболевания, из-за недоступности обзора основной патологии. Так, в Индонезии частота ТБ составляет 11,5 на 1 тыс. родов, в то время как в Америке – 1 на 1 тыс. родов [3–5]. За последние 30 лет составляет в странах Европы в среднем 0,6–1,1:1 тыс. беременностей. Другие развитые страны также сообщают о подобных данных [6].

ППЗ является наиболее часто встречаемой доброкачественной формой ТБ, ЧПЗ развивается в 10 раз реже [7].

По данным регистра префектуры Канагава, в Японии заболеваемость ТБ составляет 3,22 случая на 1 тыс. родов, ППЗ – 1,67, ЧПЗ – 1,20, ИПЗ – 0,07, ХК – 0,06 и персистирующей ТО – 0,02 случая на 1 тыс. родов [4].

В исследовании S. Ngan и соавт. показано, что ТОПЛ является самым редким подтипом ТБ с частотой примерно 1–5 на 100 тыс. беременностей, что составляет примерно 0,2% всех случаев и представлено в популяционных исследованиях [8–10]. По данным T. Ajithkumar и соавт. (2003 г.), опухоли плацентарного ложа составляют 0,4–2,0% от всех ТО [11], поэтому редкость этой группы онкологических заболеваний затрудняет изучение и статистическую обработку данных.

Аналогичные трудности существуют при изучении ЭТО, являющейся чрезвычайно редким подтипом ТН, на которую приходится только 1,0–2,0% всех случаев ЗТО [12, 13]. По данным Французского справочного центра по ТБ, в период с 2000 по 2011 г. зарегистрированы 2989 пациенток, из них 22 пациентки с редкими формами: ТОПЛ (15 пациенток) и ЭТО (7 пациенток), что составляет 0,7% ТБ [14].

Одной из важных особенностей ЗТО считается тот факт, что эти новообразования в настоящее время являются одними из самых излечимых среди всех солидных опухолей, при этом уровень излечения составляет более 90% даже при наличии диссеминированного процесса [15–17].

Современные возможности ранней диагностики, разработанные высокоэффективные режимы химиотерапии, четкий алгоритм лечения позволяют свести риск смерти от ЗТО практически к нулю: общая выживаемость больных с ЗТО достигает 98% [18].

Лечение больных с ЗТО рекомендовано проводить в специализированной клинике, располагающей всеми современными возможностями диагностики, а главное – опытом успешного лечения таких больных [19–27]. Лечение всегда начинается стандартной химиотерапией 1-й линии, режим которой определяется группой риска возникновения резистентности опухоли по шкале FIGO (2000 г.). При развитии лекарственной резистентности опухоли у большинства больных удается достичь полной ремиссии только с помощью химиотерапии 2-й линии [7].

Лечение больных при возникновении резистентности опухоли является сложной и до конца не решенной проблемой, особенно для пациенток с высоким риском [28–30].

Резистентность первичной опухоли или солитарных метастазов к стандартной химиотерапии является основным показанием к хирургическому лечению.

Показатели выживаемости, прогноз заболевания зависимы от различных факторов, но в первую очередь – от адекватности планирования лечения, чему способствует своевременная и качественная диагностика.

Методы диагностики ТБ

Изучение жалоб больной, гинекологического и акушерского анамнеза необходимо для правильной постановки диагноза. Первичное обследование больных с ТО включает: определение сывороточного уровня хорионического гонадотропина (ХГ), гинекологический осмотр, ультразвуковую (УЗ) томографию органов малого таза, рентгенологическое исследование легких. В случае выявления высокого уровня ХГ при отсутствии визуализируемой опухоли пациентке следует выполнить КТ легких [31].

ЗТО – единственная злокачественная опухоль, не требующая обязательной морфологической верификации для планирования лечения. Но следует заметить, что роль морфологического исследования возрастает при изучении удаленных метастазов опухоли [32]. Вместе с тем гистологическая форма ТО в ряде случаев может иметь важное прогностическое значение и определяет тактику лечения пациентки, поскольку для одних морфологических вариантов основным методом лечения является химиотерапия, а для других, например, редких форм ТН – операция.

Ведущим диагностическим тестом при всех формах ТБ является определение сывороточного уровня β-субъединицы ХГ [33].

Наличие у больной репродуктивного возраста нарушений менструального цикла, ациклических кровотечений и беременности в анамнезе всегда требует исключения ТБ путем определения уровня ХГ в сыворотке крови.

В норме ХГ образуется в синцитиотрофобластических клетках плаценты, что обусловливает высокий уровень гормона у беременных. Любое повышение уровня ХГ, не связанное с развивающейся беременностью, подозрительно в отношении ТО.

Диагностическая чувствительность ХГ при ТБ близка к 100% [7].

Повышенный уровень ХГ через 8 нед после эвакуации ПЗ может свидетельствовать о развитии ЗТО, что требует обязательного повторного обследования больной (гинекологический осмотр, УЗ-исследование – УЗИ органов малого таза и рентгенограмма легких).

Критерием диагноза трофобластических новообразований после ПЗ (FIGO, 2000) [34] является увеличение уровня β-ХГ человека (β-ХГЧ) в сыворотке в 3 последовательных исследованиях в течение 2 нед (1, 7, 14-й дни) и через 6 мес и более после удаления ПЗ. В норме уровень β-ХГЧ нормализуется через 4–8 нед после операции. Если повышенный уровень β-ХГЧ сохраняется в течение 8 нед, это может свидетельствовать о развитии ЗТО, что требует обязательного повторного обследования больной и принятия решения о терапии.

Уровень β-ХГЧ более 100 тыс. мМЕ/мл чаще встречается при ИПЗ и ХК [35]. Концентрация ХГ в сыворотке крови коррелирует с массой опухоли. В соответствии с прогностической шкалой WHO-FIGO сывороточный уровень β-ХГЧ при ЗТО, преимущественно ХК и ИПЗ, менее 1 тыс. мМЕ/мл соответствует хорошему прогнозу, а 100 тыс. мМЕ/мл и более – неблагоприятному.

ТОПЛ характеризуется умеренной секрецией β-ХГЧ даже при распространенном процессе, но при этом значительной экспрессией плацентарного лактогена – полипептидного гормона, вырабатываемого плацентой [36]. Это соотношение лежит в основе дифференциальной диагностики. Однако самым информативным в данном случае является иммуногистохимическое исследование по определению плацентарного лактогена в ткани опухоли [37, 38].

Уровень β-ХГЧ в сыворотке крови обычно повышен в нижнем диапазоне (<2500 мМЕ/мл) при ЭТО в отличие от ХК [39].

Обязательным этапом обследования является УЗ-диагностика органов малого таза [40]. УЗИ и допплерография отличаются информативностью, надежностью, простотой использования, отсутствием инвазивности и широкими возможностями неоднократного применения для динамического наблюдения за течением заболевания в процессе противоопухолевой терапии и при дальнейшем наблюдении за больной [41].

Основная роль УЗ-метода заключается в выявлении инвазивных форм ТБ на доклиническом этапе. При этом эхография дает возможность не только уточнить клинический диагноз, обнаружив ТН, но и определить особенности сосудистого русла матки, локализацию, размеры, структуру опухолевого узла, глубину поражения стенки матки, риск перфорации органа, уточнить особенности кровотока, оценить состояние придатков, органов брюшной полости и забрюшинного пространства.

Кроме того, выполнение УЗИ в период лечения наряду с мониторингом уровня ХГ позволяет оценить эффективность лечения, диагностировать резистентность опухоли и констатировать наступление ремиссии. При эффективности проводимого лечения размеры узлов прогрессивно уменьшаются после каждого курса лечения, их структура становится более плотной и гиперэхогенной. Далее на месте бывшей опухоли либо формируется рубец, либо остаются варикозно расширенные сосуды, либо перестают определяться какие-либо изменения ткани миометрия.

Первостепенной задачей для онкогинекологов является раннее выявление ЗТО.

Не менее важным остается проведение дифференциальной диагностики ЗТО с другими патологическими состояниями внутренних гениталий, ассоциированными с беременностью. Особенно это важно у женщин в послеродовом периоде, характеризующемся высокой частотой диагностических ошибок. Кроме того, высокая частота диагностических, а затем и тактических ошибок характерна при нарушениях менструального цикла у женщин после аборта, эктопической беременности [42].

В настоящее время описаны 2 семиотических варианта УЗ-изображения ЗТО: с солидной и смешанной кистозно-солидной (лакунарной) структурой [2].

ИПЗ – опухоль или опухолеподобный процесс, характеризующийся гиперплазией трофобласта с инвазией в миометрий [43].

По данным T. Ng и соавт. (2003 г.), у большинства пациенток ИПЗ обычно развивается менее чем через 6 мес после эвакуации ПЗ, но это не исключает развития болезни в более поздние сроки [44].

Характерными признаками ИПЗ являются локальное расположение опухоли, инвазивный рост и реже – метастазирование (20–40%) [7].

По данным Ю.С. Мартусовой и соавт. на основе 10 наблюдений, УЗ-картина ИПЗ обусловлена скоплением патологически расширенных, измененных сосудов и интерстициальным очагом в миометрии со смешанной кистозно-солидной структурой, без отчетливых границ [45].

ИПЗ обладает высокой чувствительностью к химиотерапии и при правильном лечении характеризуется благоприятным исходом.

Трофобластическая ХК – злокачественная опухоль, возникающая из эпителия трофобласта, с элементами как синцитио-, так и цитотрофобласта [7]. Характеризуется высокой злокачественностью, быстрым ростом и гематогенным метастазированием, а также высокой чувствительностью к химиотерапии.

ХК чаще располагается в теле матки (в зоне, предшествующей имплантации эмбриона), где может иметь субмукозную (83%), интрамуральную (5,6%) или субсерозную (7%) локализацию. При внематочной форме очаги ХК могут выявляться в яичниках и маточных трубах (1–4%), головном мозге, легких, влагалище (17%). Первичная опухоль быстро увеличивается в размерах, способна к глубокой инвазии в стенки матки с последующим ее разрушением и высокой частотой метастазов [45–47]. В результате быстрого гематогенного метастазирования наиболее часто поражаются легкие – в 70–80%, влагалище – 30–34%, головной мозг – 10–13%, ЖКТ – 4–5%, почки – 4–5%, печень – 10–11%, параметрий – в 6% случаев [48–50].

Как показывает исследование М.А. Чекаловой (1998 г.) с участием 8 пациенток, для наблюдений с гистологическим диагнозом трофобластической ХК наиболее характерно наличие в стенке матки узла солидного строения, преимущественно гиперизоэхогенной структуры. Структура узла, как правило, аваскулярна, а по периферии его определяются расширенные патологические опухолевые сосуды в виде гипоэхогенного ободка [2].

По данным C. Benson и соавт. (2000 г.), включающим 5 пациенток, ХК чаще незначительно деформирует контур стенки матки, реже может быть полиповидной и пролабировать в полость матки [51].

ХК высокочувствительна к химиотерапии, что позволяет достичь излечения в более чем 90% наблюдений. Однако отдаленные результаты лечения у больных с диссеминированными формами ХК и поздней диагностикой не всегда остаются удовлетворительными [46, 50].

ТОПЛ – редкая опухоль, возникающая на плацентарной части трофобласта и состоящая главным образом из клеток синцитиотрофобласта [32].

ТОПЛ чаще диагностируется у женщин, находящихся в репродуктивном периоде и наиболее социально активном возрасте – от 31 до 33 лет, что делает проблему диагностики и лечения этой патологии особенно актуальной [52].

Ю.С. Мартусова и соавт. (2014 г.) в своем исследовании (7 пациенток) показали, что УЗ-картина при ТОПЛ по многим параметрам идентична ТХК, но гораздо чаще опухоль локализуется непосредственно в полости матки, деформируя и пролабируя ее [32].

От других видов ТО, в частности ХК, опухоль плацентарного ложа отличают менее выраженные некротические и геморрагические изменения [53].

Y. Zhou и соавт. (2013 г.) в своих исследованиях, включающих 11 пациенток, описывают 3 различных варианта эхографического изображения опухоли плацентарного ложа: неоднородный солидный узел в полости матки; неоднородный солидный узел в стенке матки, а также образование преимущественно кистозной структуры в миометрии (лакунарный тип) [54]. Кровоток в опухоли, по данным зарубежных авторов, может варьировать от слабо выраженного до весьма интенсивного [37, 54, 55].

S. Allen и соавт. (2006 г.) в своем обзоре приводят данные о 2 формах ТОПЛ: гипо- и гиперваскулярной. Как следует из названия, 1-й тип не связан с выраженной васкуляризацией на допплерографии [40].

В исследовании D. Hyman и соавт. (2013 г.), включающем 17 пациенток, в случаях морфологически верифицированной ТОПЛ оптимальным методом лечения является хирургический [56], при метастатическом поражении показана химиотерапия для высокого риска резистентности опухоли.

Л.А. Мещерякова (2014 г.), описала 8 наблюдений с подтвержденным диагнозом ТОПЛ. При этом отметила, что для данной опухоли характерно непредсказуемое клиническое течение: в 90% либо регрессирует, либо поддается лечению, в 10% наблюдений метастазирует и слабо чувствительна к стандартной химиотерапии [7].

В 1995 г. докторами I. Shih и R. Kurman ЭТО впервые признана как характерный и редкий подтип ТБ, а затем включена в классификацию Всемирной организации здравоохранения в 2003 г. Большинство случаев наблюдается у женщин репродуктивного возраста, но может встречаться также у женщин в постменопаузе. Средний латентный период между предшествующей беременностью и первоначальной диагностикой ЭТО составляет 6,2 года (от 1 до 18 лет) [57].

По данным I. Shih и соавт., как иммуногистохимические, так и морфологические исследования показали, что ЭТО в основном состоит из промежуточных трофобластических клеток хорионического типа [57].

В работах Y. Zhu и соавт. (2017 г.), включающих 22 пациенток, отмечается развитие ЭТО из шейки матки или нижнего сегмента матки примерно в 50% после предыдущей беременности, сопровождающееся вагинальным кровотечением [58].

ЭТО по УЗ-данным визуально имеет сходство с ТОПЛ, с гиперэхогенной неоднородной, «пятнистой» структурой, четкими контурами, патологический кровоток регистрируется при цветовом допплеровском картировании преимущественно в периферических отделах опухоли, аваскулярные гипоэхогенные участки при этом соответствуют обширным зонам некроза, характерным для морфологической картины этих неоплазий [59].

УЗ-картина при ЭТО характеризуется, как показывают J. Qin и соавт. (2014 г.) в своем исследовании с участием 12 пациенток, преимущественно наличием солитарного узла округлой формы с четкими контурами, который локализуется чаще в области дна матки, перешейке или слизистой цервикального канала и может ошибочно приниматься за рак шейки матки [60].

Y. Zhu и соавт. (2017 г.) также в своем обзоре описывают наличие допплеровского сигнала вокруг опухоли, а не в структуре ЭТО, что, по их мнению, не встречается при ХК и ИПЗ [58].

S. Allen и соавт. (2006 г.) описывают УЗ-картину при ЭТО как хорошо ограниченную опухоль, окруженную гипоэхогенным ободком, расширяющуюся экспансивным образом и глубоко проникающую в шейку матки или миометрий [40].

Сравнивая результаты УЗИ у пациенток с ЭТО и пациенток с ТОПЛ, ИПЗ и ХК, J. Qin и соавт. (2014 г.) не нашли разницу в максимальном диаметре или гемодинамике поражений матки. Однако они идентифицировали хорошо визуализируемую границу с гипоэхогенным ободком во всех случаях ЭТО (n=12) по сравнению только с 1-м из 21 случая ТОПЛ и в 1-м из 16 случаев ИПЗ и ХК. Кроме того, они идентифицировали периферическую васкуляризацию при цветовом допплеровском картировании у пациенток с ЭТО. Эти УЗ-данные согласованы с экспансивной картиной роста и сосудистой морфологией, обычно наблюдаемой при ЭТО [60].

К особенностям ЭТО можно отнести обнаружение экстрагенитальных опухолевых очагов при отсутствии какой-либо патологии в матке (возможны метастазы в головном мозге, легких, клетчатке малого таза).

Заключение

Таким образом, имеющийся в настоящее время в отечественной и зарубежной специальной литературе опыт свидетельствует об успехах в диагностике и лечении ЗТО. Вместе с тем редкость данных новообразований, непредсказуемость клинического течения в отдельных случаях, сложности дифференциальной диагностики и лечения редких морфологических вариантов являются основанием для дальнейшего изучения этой патологии.

К настоящему времени в ФГБУ «НМИЦ онкологии им. Н.Н. Блохина» накоплен большой уникальный опыт современной диагностики и лечения больных с различными формами ЗТО. Разработка УЗ-семиотики ТО в зависимости от морфологического варианта может быть полезна для адекватного планирования лечения этих больных.

 

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare no conflict of interest.

About the authors

Siusan N. Mamedli

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Author for correspondence.
Email: msyusan@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-5661-2589

Graduate Student

Russian Federation, Moscow

Marina A. Chekalova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: ch2me@yandex.ru

D. Sci. (Med.), Prof.

Russian Federation, Moscow

Liudmila A. Meshcheriakova

Blokhin National Medical Research Center of Oncology

Email: 2010am@mail.ru

D. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files