Accompanying therapy in oncohematological patients with secondary immunodeficiency

Full Text

Наиболее частыми причинами вторичных иммунодефицитов (ВИД) являются хронический лимфолейкоз (ХЛЛ), множественная миелома (ММ), неходжкинские лимфомы (НХЛ), а также трансплантация костного мозга и другие виды иммуносупрессивной терапии (рис. 1) [1].

 

Рис. 1. Причины вторичных иммунодефицитов (ВИД) в онкогематологии [1].

Fig. 1. The causes of secondary immunodeficiency (SID) in oncohematology [1].

 

ХЛЛ является одним из наиболее распространенных вариантов лейкоза с заболеваемостью 4,7 на 100 тыс. населения в год [2]. Гипогаммаглобулинемия присутствует у 85% пациентов с ХЛЛ уже в дебюте заболевания, коррелирует с инфекционными осложнениями, обусловливая высокую летальность, связанную с инфекцией, которая составляет от 25 до 50% случаев [3]. Наиболее распространенными видами возбудителей инфекций при ХЛЛ являются Streptococcus pneumoniae, Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes и Escherichia coli.

Второй причиной развития ВИД является ММ, при которой ВИД диагностируется у 45–83% пациентов [4]. Инфекционные осложнения у таких пациентов обусловлены преимущественно инкапсулированными бактериями (например, Haemophilus influenzae), однако общая восприимчивость широка и включает в себя и Clostridium difficile, и E. coli, и S. аureus, а также грибковые и вирусные инфекции [5]. Наглядно ситуацию с инфекционными осложнениями при ММ демонстрируют данные онкологического регистра Швеции, в который были включены 9253 пациента с ММ, диагностированной в период с 1988 по 2004 г. и наблюдавшихся до 2007 г. При сравнении частоты инфекционных осложнений в разные исторические периоды было выявлено статистически значимое увеличение выявляемости в поздние сроки, связанное с внедрением в терапию ММ новых таргетных препаратов и активное использование трансплантации костного мозга (рис. 2), при этом без явного увеличения летальности от инфекций при ММ (рис. 3) [6]. Такие результаты были обусловлены активной политикой в отношении профилактики инфекций в течение исследуемого периода в Швеции, которая предусматривала вакцинацию от гриппа лиц пожилого возраста; для пациентов, перенесших трансплантацию костного мозга, была рекомендована профилактика пневмоцистной и герпес-вирусной инфекции в период индукции и в течение года после лечения; заместительная терапия иммуноглобулинами (Ig) назначалась пациентам с тремя или более эпизодами тяжелых инфекций и с сопутствующей гипогаммаглобулинемией [6].

 

Рис. 2. Частота инфекционных осложнений при ММ [6].

Fig. 2. The frequency of infectious complications in multiple myeloma (MM) [6].

 

Рис. 3. Летальность, связанная с инфекцией, у пациентов с ММ [6].

Fig. 3. Mortality associated with infection in patients with MM [6].

 

Состояние специализированной помощи при ВИД у онкогематологических пациентов в мире наглядно отразил онлайн-опрос, который проводился в январе – феврале 2018 г. и был открыт для 230 врачей из США, Канады, Великобритании, Франции, Италии, Испании и Германии. У пациентов с ХЛЛ и MM чаще развивалась гипогаммаглобулинемия (33 и 30% соответственно), определяемая как уровень IgG<4 г/л, в сравнении с НХЛ или другими лимфопролиферативными заболеваниями (23 и 25% соответственно). Профилактическая терапия Ig в 85% случаев назначалась после двух и более тяжелых инфекций у пациентов с гипогамма-глобулинемией (рис. 4) [7].

 

Рис. 4. Практика назначения заместительной терапии Ig (%) [7].

Fig. 4. The practice of prescribing immunoglobulin replacement therapy (%) [7].

 

Механизмы развития ВИД, ассоциированных c применением новых препаратов

Достигнутые в последние годы успехи в лечении ХЛЛ, ММ и НХЛ позволили значительно увеличить продолжительность жизни пациентов, одновременно повлияв на частоту развития вторичного ятрогенного иммунодефицита. Особое место среди этих терапевтических достижений занимают новые таргетные препараты с мишенями на поверхности В-клеток иммунной системы (рис. 5) [1].

 

Рис. 5. Механизмы действия таргетных препаратов [1].

Fig. 5. Mechanisms of action of targeted drugs [1].

 

Целенаправленные противоопухолевые агенты либо истощают В-клетки (анти-CD20, анти-CD52, анти-CD74, анти-CD19, анти-CD22 антитела) и плазматические клетки (анти-CD38 антитела), либо воздействуют на продолжительность жизненного цикла В-клеток (активирующий фактор BAFF). Другим направлением воздействия на В-клеточное звено обладают ингибиторы протеасом, ингибиторы тирозинкиназы, нарушая активацию В-клеток, анти-CD80/86-агенты блокируют взаимодействие с T-клетками. Ингибитор тирозинкиназы Брутона (ибрутиниб) подавляет пролиферацию и выживание B-клеток и все чаще используется при ХЛЛ, при этом тяжелые инфекции развиваются у 35% пациентов [8].

Новый этап, обусловивший значительные успехи в лечении ММ, связан с внедрением ингибиторов протеасом. В частности, бортезомиб (и, вероятно, карфилзомиб) нарушает пролиферацию CD8+ Т-лимфоцитов и NK-клеток, что приводит к реактивации цитомегаловирусной инфекции, особенно у пациентов, перенесших аутологичную трансплантацию стволовых клеток после индукции на основе бортезомиба, в то время как при использовании других препаратов такая закономерность не определена. В недавнем ретроспективном исследовании частота инфекций, обусловленных цитомегаловирусом, во время лечения ММ, главным образом с применением бортезомиба, достигла 11% [9]. Описаны случаи развития цитомегаловирусного энтероколита при лечении анти-CD38-моноклональным антителом даратумумабом, однако зачастую даратумумаб назначался в составе комбинированной терапии, включающей ингибиторы протеасом (карфилзомиб, бортезомиб), поэтому не исключено, что осложнения могут быть связаны с одним из других препаратов комбинации [10].

Исследование причин развития ВИД при использовании анти-CD20-моноклональных антител – ритуксимаба у пациентов с В-клеточными лимфопролиферативными заболеваниями позволило выделить ряд факторов риска: исходная гипогаммаглобулинемия, более 8 введений ритуксимаба, предлеченность пуриновыми аналогами, снижение уровня IgM после лечения ритуксимабом, использование гранулоцитарных колониестимулирующих факторов и женский пол [11].

Вероятность ятрогенного иммунодефицита при использовании новейшего направления лечения – CAR-T – настолько высока, что его развитие можно считать «ожидаемым результатом», а использование заместительной иммуноглобулинотерапии, скорее всего, станет обязательной терапевтической опцией для этих пациентов [12].

Диагностика ВИД

Своевременная диагностика ВИД должна быть отправной точкой ведения онкогематологических больных для снижения частоты инфекционных осложнений и, как следствие, летальности от них. Основой мониторинга являются оценка факторов риска и идентификация категории пациентов, требующих активных профилактических мероприятий до того, как у них разовьется тяжелая инфекция. Примером таких групп высокого риска могут служить случаи длительного лечения ритуксимабом; или предлеченные пациенты с применением таких препаратов, как циклофосфамид, глюкокортикоиды и аналоги пурина, гранулоцитарные колониестимулирующие факторы; больные с наличием значимой сопутствующей патологии, такой как хронические заболевания легких или ревматоидный артрит [13]. Пациентам из группы высокого риска необходимо ежегодно определять уровень Ig, а в ряде случаев определять количество и субпопуляции В-лимфоцитов. Развернутый анализ периферической крови с подсчетом лейкоцитарной формулы может выявить дополнительные факторы риска, такие как нейтропения, лимфопения или лимфоцитоз.

Принципы профилактики инфекций при ВИД у онкогематологических пациентов

Профилактика инфекционных осложнений при ВИД должна включать несколько аспектов:

• Ограничение контакта с возможными источниками инфекций.
• Антибактериальная, противовирусная профилактика.
• Активная иммунизация (своевременное использование пневмококковой вакцины).
• Своевременная элиминация или уменьшение воздействия фактора, приведшего к развитию иммунодефицита.
• Заместительная терапия (введение Ig).
• Комплексная реабилитация пациента с использованием медикаментозных и немедикаментозных средств с учетом фактора, вызвавшего иммунодефицит, и характера повреждений органов и систем.

Элиминация основной причины развития ВИД является предпочтительным вариантом профилактики инфекционных осложнений, который при онкогематологических заболеваниях зачастую невыполним. Именно поэтому данная категория пациентов нуждается в длительной активной сопроводительной терапии.

Польза внутривенных (в/в) Ig для пациентов с ХЛЛ в отношении снижения частоты инфекционных осложнений доказана целым рядом рандомизированных и наблюдательных исследований (табл. 1) [1].

 

Таблица 1. Результаты клинических исследований по применению в/в Ig при ХЛЛ [1] Table 1. The results of clinical trials on the use of intravenous immunoglobulins (IVIg) in chronic lymphatic leukemia (CLL) [1]
Источник	Число пациентов	Число пациентов с поздними стадиями	Тип исследования	Доза в/в Ig/схема применения	Длительность терапии, мес	Частота инфекций на фоне в/в Ig
Кооперативная группа	81	32 (39,5%)	Двойное слепое контролируемое рандомизированное	400 мг/кг/21 день	12	Снижение
Jurlander и соавт.	15	8 (53,3%)	Неконтролируемое пилотное	10 г/28 дней	12 (среднее время)	Снижение
Chapel и соавт.	34	15 (44,1%)	Двойное слепое контролируемое рандомизированное	250 мг/кг в сравнении с 500 мг/кг/ 28 дней	12	Снижение
Sklenar и соавт.	31	2 (6,4%)	Подбор дозы	100–800 мг/кг/ 21 день	4,5	Снижение
Griffiths и соавт.	10	3 (30%)	Двойное слепое контролируемое рандомизированное	400 мг/кг/21 день	12	Снижение
Broughton и соавт.	42	15 (35,7%)	Рандомизированное	18 г/21 день	12	Снижение
Molica и соавт.	30	25 (83,3%)	Рандомизированное перекрестное	300 мг/кг/28 дней	6 или 12	Снижение

Примечание. ВИД, обусловленный таргетными агентами, направленными на В-клетки. Анти-CD20-антитела, конъюгированные с другими лекарственными средствами, также находятся в стадии разработки. APRIL – лиганд, индуцирующий пролиферацию; BAFF-R – фактор, активирующий рецептор B-клетки; Bcl2 – внутриклеточный В-клеточный регулятор апоптоза; BCMA – антиген созревания B-клеток; (s)BCR – поверхностные В-клеточные рецепторы; TACI – трансмембранный активатор и кальциевый модулятор.

 

Аналогичные результаты получены в недавнем рандомизированном исследовании по использованию заместительной терапии Ig у пациентов с ММ, которая позволила статистически значимо снизить частоту инфекционных осложнений и количество дней госпитализации (рис. 6) [14].

 

Рис. 6. Снижение частоты инфекционных осложнений и дней госпитализации у больных ММ при проведении заместительной терапии подкожными Ig: а – общее число инфекций, б – инфекции респираторного тракта, в – дни госпитализации/год, г – дни проведения антибиотикотерапии/год [14].

Fig. 6. The reduce of the infectious complications frequency and day of hospitalization in MM patients during subcutaneous immunoglobulins replacement therapy: a – total number of infections, b – respiratory system infections, c – days of hospitalization/year, d – days under antibiotic treatment/year.

 

Многообещающие результаты были подтверждены результатами анализа данных регистра Германии по использованию у 1166 пациентов с самыми разными онкогематологическими заболеваниями в/в Ig (Привиджен). Средняя доза в/в Ig составила 14,0 г (0,2 г/кг), а медиана наблюдения – 9,4 мес. Исследователи рапортовали, что более 90% пациентов продемонстрировали хороший ответ на терапию в/в Ig. Число бактериальных инфекций значимо снизилось на 70% по сравнению с исходным (с 1,8 до 0,5 случая в год; р=0,00004). У 92% пациентов переносимость была «хорошей» и «очень хорошей» [15].

Современные рекомендации по заместительной терапии Ig

Определенным категориям больных ХЛЛ и ММ, восприимчивым к тяжелым инфекциям, большинством руководств рекомендуется профилактическая антибактериальная терапия (АБТ). Кроме этого, предполагается длительная заместительная терапия Ig для тех пациентов, у которых антибактериальные препараты не в состоянии значимо снизить частоту инфекционных осложнений. В ряде случаев, при уже развившихся инфекциях, антибактериальные препараты становятся неэффективными, и в этих ситуациях аналогичным образом на помощь приходят в/в Ig.

Согласно рекомендациям Европейского агентства лекарственных средств 2018 г. (действуют с января 2019 г.) в/в Ig можно использовать у пациентов с ВИД при выявлении тяжелых и/или рецидивирующих инфекций, после неэффективного лечения антибактериальными препаратами и/или у пациентов с доказанной недостаточностью специфического антительного ответа и/или с уровнем IgG в сыворотке крови менее 4 г/л (400 мг/дл). Недостаточность специфического антительного ответа определяется как неспособность хотя бы 2-кратного повышения титра антител IgG в ответ на вакцинацию против пневмококка [16]. Средняя терапевтическая доза в/в Ig составляет 0,2–0,4 г/кг каждые 3–4 нед в течение 12 мес.

В материалах Европейского общества медицинской онкологии в 2016 г. был опубликован алгоритм принятия решения о применении заместительной терапии Ig, состоящий из нескольких этапов: сбор/анализ анамнеза и лабораторная диагностика, оценка инфекционного риска, определение уровня специфического антительного ответа на вакцинацию [17]. Этот алгоритм был переработан и представлен в учебно-методическом пособии Российского общества онкогематологов (рис. 7) [18].

 

Рис. 7. Алгоритм диагностики вторичной гипогаммаглобулинемии [18].

Fig. 7. The algorithm for the diagnosis of secondary hypogammaglobinemia [18].

 

В одном из наиболее крупных руководств по вторичной гипогаммаглобулинемии у пациентов, получающих иммуномодулирующую терапию и трансплантацию солидных органов, в 2018 г. была представлена схема ведения онкогематологического пациента начиная от диагностики основного заболевания, скрининга, определения группы риска и проведения вакцинации до активной сопроводительной терапии на фоне специфического противоопухолевого лечения. Особое внимание уделено необходимости мультидисциплинарного подхода в мониторинге пациента с привлечением специалистов-иммунологов, а также инфекционистов и пульмонологов при необходимости. Важной характеристикой, требующей повторного решения вопроса о необходимости назначения Ig, является неэффективность АБТ (рис. 8) [11].

 

Рис. 8. Алгоритм ведения онкогематологического пациента [11].

Fig. 8. The algorithm of the management of the oncohematological patient [11].

 

Таким образом, длительная заместительная терапия в/в Ig рекомендуется:

• пациентам c ХЛЛ/лимфомой из малых лимфоцитов на любом этапе лечения при уровне IgG менее 5 г/л и рецидивирующих бактериальных инфекциях;
• пациентам с ММ, НХЛ, ЛХ на любом этапе лечения и пациентам после трансплантации костного мозга при уровне IgG менее 4 г/л и рецидивирующих бактериальных инфекциях;
• пациентам с рецидивирующими бактериальными инфекциями при неэффективности АБТ;
• рассмотреть необходимость назначения пациентам с рецидивирующими бактериальными инфекциями при нормальном уровне IgG.

Терапия в/в Ig:

• в/в Ig назначается в дозе 200–400 мг/кг раз в месяц в течение года;
• цель терапии – поддержание уровня IgG на уровне выше 4–5 г/л.

Мониторинг:

• При подборе дозы и кратности введений ориентируются на пиковую и минимальную концентрации IgG:

– контроль пиковой концентрации IgG осуществляют не ранее чем через сутки после первого введения в/в Ig;

– контроль минимальной концентрации определяют непосредственно перед следующим введением Ig;

– минимальная концентрация IgG должна быть выше 4–5 г/л;

– повторные определения минимальной концентрации проводят 1 раз в 6 мес.

• Заместительную терапию Ig завершают при отсутствии тяжелых бактериальных инфекций в течение года.

Ключевые вопросы при выборе внутривенных иммуноглобулинов

Одним из наиболее важных показателей безопасности в/в Ig, особенно для пациентов с сахарным диабетом, являются стабилизаторы, которые делятся на две большие группы: сахара (ди-, моносахара), такие как сорбитол, мальтоза и т.д., и стабилизированные аминокислотами в/в Ig, такими как глицин и L-пролин [19]. Другой не менее значимой характеристикой функциональной активности и безопасности в/в Ig можно считать минимальное количество димеров, которое в наибольшей степени обеспечивается использованием L-пролина в качестве стабилизатора, способного снизить содержание димеров на 1,4% в сравнении с 1,2% при использовании глюкозы и 0,5% в случае стабилизации глицином [20]. Технология производства Ig совершенствовалась, и на смену лиофилизированным препаратам, содержащим IgG в 5% концентрации, пришли жидкие 5% и, наконец, 10% препараты IgG, которые способны сохранять свою стабильность при комнатной температуре в течение 3 лет. Для пациентов, получающих заместительную терапию Ig, в особенности с наличием сопутствующей патологии со стороны сердечно-сосудистой системы и почек, применение 10% в/в Ig в 2 раза снижает нагрузку объемом по сравнению с 5% в/в Ig и позволяет значительно сэкономить время проведения инфузии (табл. 2).

 

Таблица 2. Скорости введения различных препаратов и время их введения Table 2. The rate of administration of various drugs and the time of their administration
	Привиджен		Интратект	Гамунекс-С	И. Г. Вена		Октагам 10%	Октагам 5%
Начальная скорость (мл/кг в час)	0,5		1,16	1,0	0,46		1,0	0,5
Максимальная скорость (мл/кг в час)	7,2		1,9	4,8	1,9		7,2	5,0
Время введения, мин*	33		250	50	260		33	120
*Расчетное время введения при максимальной скорости для пациента 70 кг, доза 0,4 г/кг.
Таблица 3. Основные в/в Ig, доступные на территории Российской Федерации Table 3. Main IVIG available in the Russian Federation
в/в Ig	ММ	ХЛЛ	Трансплантация костного мозга			Симптоматическая гипогаммаглобулинемия
Привиджен 10% (Швейцария)	+	+	+			+
Киовиг 10% (Бельгия)	+	+	+			–
Гамунекс-С 10% (США)	+	+	+			–
Октагам 10% (Австрия)	+	+	+			–
И. Г. Вена 5% (Италия)	+	+	+			–
Интраглобин 5% (Германия)	+	+	+			–
Пентаглобин 5% (Германия)	–	–	–			–
Интратект 5% (Германия)	+	+	+			–
Габриоглобин 5% (Россия)	+	+	+			–
Иммуновенин 5% (Россия)	+	+	+			–
Ig человека 5% (Россия)	+	+	+			–
Иммуноглобулин Сигардис 5% (Китай)	+	+	+			–

 

Одним из серьезных осложнений, связанных с инфузией в/в Ig, является гемолиз, который ухудшает состояние пациента и требует проведения дополнительной сопроводительной терапии. С целью предотвращения данного побочного эффекта при производстве Привиджена используется программа IgIsoLo™, в рамках которой исключены все доноры с высокими титрами анти-А изоагглютинина, а также внедрен этап иммуноаффинной хроматографии [21].

Основные в/в Ig, доступные на территории Российской Федерации, представлены в табл. 3. Следует отметить, что единственным в/в Ig с зарегистрированным показанием «симптоматическая гипогаммаглобулинемия» является препарат Привиджен.

Заключение

Ранний скрининг, сокращение сроков диагностики и оптимизация схем лечения – все это способы профилактики жизненно опасных осложнений при ВИД. Определение уровня фракций Ig в сыворотке крови является полезным инструментом для выявления популяции с бессимптомной гипогаммаглобулинемией. Для пациентов с клинической гипогаммаглобулинемией важно учитывать такие факторы, как частота, продолжительность, тяжесть и локализация инфекционного очага, а также эффективность АБТ, длительность и частота госпитализаций. Наряду с антительным ответом на вакцинацию целесообразно рассмотреть другие факторы, такие как нейтропения, почечная недостаточность, наличие множественных линий химиотерапии в анамнезе, а также необходимость продолжения иммуносупрессивной терапии. Кроме того, определение потенциальных биомаркеров на базовом этапе позволит объективно оценить результат последующих вмешательств. Высокая эффективность заместительной терапии в/в Ig при ВИД обеспечивает значительное улучшение качества жизни пациентов онкогематологического профиля и снижение смертности от инфекций. Альянс гематолога с иммунологом поможет своевременно подобрать адекватную терапию.

Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

Conflict of interests. The authors declare that there is not conflict of interests.

About the authors

Lali G. Babicheva

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Author for correspondence.
Email: lalibabicheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0001-8290-5564

Cand. Sci. (Med.)

Russian Federation, Moscow

Irina V. Poddubnaya

Russian Medical Academy of Continuous Professional Education

Email: lalibabicheva@mail.ru
ORCID iD: 0000-0002-0995-1801

D. Sci. (Med.), Prof., Acad. RAS

Russian Federation, Moscow

References

Supplementary files